Partea 1: Cum Cistanche ajută diabetul de tip 2?
Mar 14, 2022
Asocieri între nivelurile serice de PFOA și PFOS și riscul incident de boală renală cronică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com
Cuvinte cheie: Diabetmellitus, Cronicrinichiboala
ABSTRACT
Boala cronică de rinichieste o comorbiditate comună la pacienții cu tip 2Diabet. Expunerea la acid perfluorooctanoic (PFOA) și perfluorooctan sulfonat (PFOS) a fost legată de o funcționare mai slabă a rinichilor în populația generală, dar studiile aferente la indivizi cuDiabetau fost foarte limitate. Ne-am propus să examinăm asocierile longitudinale ale expunerii la PFOA și PFOS șicronicrinichiboalaincidenta printreDiabetpacientii. Nivelurile inițiale ale PFOA și PFOS au fost măsurate în ser la 967 de pacienți cu diabet din cohorta Dongfeng-Tongji. Au fost utilizate modele de regresie logistică multivariabilă pentru a caracteriza relația dintre nivelurile serice de PFOA și PFOS și incidentulcronicrinichiboalarisc (definit ca rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" în="" timpul="" unei="" urmăriri="" de="" 10-ani,="" 267="" de="">cronicrinichiboalaau fost identificate cazuri. Doar nivelul PFOS a fost asociat semnificativ cu un risc mai mic decronicrinichiincidența bolii (OR ajustată: {{0}},67; IC 95 la sută: 0,51, 0,88). O astfel de asociere inversă a fost observată numai în rândul participanților cu niveluri mai scăzute ale eGFR (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">cronicrinichiboalaincidenta la pacientii cuDiabet, în special la cei cu niveluri inițiale eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" acest="" lucru="" poate="" fi="" explicat="" prin="" implicarea="" liniei="" de="">rinichifuncţionează asupra concentraţiilor serice de PFAS care, la rândul lor, afectează relaţia dintre expunerea la PFOS şi incidentcronicrinichiboalarisc printreDiabet.
1. Introducere
PrevalențaDiabet mellitusa crescut semnificativ în întreaga lume și cel mai nou raport estimează că 463 de milioane de oameni au crescutDiabetîn 2019 la nivel mondial și aproape 90% dintre aceștia sunt de tip 2Diabet(Saeedi și colab., 2019). Ca o comorbiditate comună în rândul persoanelor cu tip 2Diabet, cronicrinichi boalaafectează aproape jumătate dintre pacienții diabetici. Chiar și în ultimii ani, datorită controlului activ al diferiților factori de risc pentru bolile cardiovasculare (BCV) în rândul pacienților diabetici, numărul deceselor cauzate de BCV a scăzut, dar acest lucru a crescut prevalențacronicrinichiboala(Thomas et al., 2016). Și apariția și coexistențacronicrinichiboalapoate crește și mai mult consumul economic și medical al pacienților diabetici în timpul tratamentului (Thomas et al., 2016). În China, o analiză de date mari a arătat că numărul de diabetici legatecronicrinichiboalaa fost constant mai mare decât cea a glomerulonefritei asociatecronicrinichiboalaprintre pacienții urbani internați din 2011 (Zhang et al., 2016). Identificarea cuprinzătoare a factorilor de risc este, prin urmare, un pas important pentru a oferi indicii pentru prevenirea primară acronicrinichiboalaînDiabetpacientii. Cercetări recente au arătat treptat că pacienții diabetici ar putea fi mai vulnerabili la expunerea la factori de mediu negativi, cum ar fi temperatura ridicată (Lam și colab., 2018) și poluarea aerului (Liu și colab., 2021; Yang și colab., 2020). Astfel, este fezabil să se exploreze factorii de risc pentrucronicrinichiboalaîn rândul pacienţilor diabetici din perspectiva poluanţilor mediului. Substanțele per- și polifluoroalchil (PFAS), un grup de substanțe chimice sintetice care conțin fluor, au fost utilizate pe scară largă în multe produse industriale și de consum, datorită legăturilor lor extrem de polare și puternice carbon-fluor (Sunderland et al., 2019) începând cu 1950. s.
Acidul perfluorooctanoic (PFOA) și acidul perfluorooctan sulfonic (PFOS) au fost cele două PFAS cel mai frecvent studiate și au fost raportate că sunt legate de o varietate de efecte adverse asupra sănătății (Sunderland et al., 2019). Deși PFOS și PFOA au fost adăugate pe lista Convenției de la Stockholm pentru poluanții organici persistenți în 2009 și 2019 (Zhang și colab., 2020), ambele sunt încă detectabile la nivel global în bio-specimenele umane (Jain, 2021a) pentru că sunt foarte persistente în mediu și chiar pot fi derivate din degradarea altor PFAS (Sunderland et al., 2019). Un ultim studiu a analizat 847 de probe de sânge integral (410 de femei și 437 de bărbați adulți sănătoși) din populația generală din 13 orașe din China și a raportat că PFOA și PFOS pot fi detectate în aproape toate probele de sânge (846/847). Între timp, au găsit pentru prima dată o corelație semnificativă între concentrațiile de PFOA din apa potabilă și sângele populației generale (Zhang et al., 2019).
Therinichia fost recunoscut ca o țintă a PFAS, deoarece aceste substanțe chimice sunt excretate de cătrerinichifără a suferi biotransformare (Lau et al., 2007). Între timp, modificările histologice și celulare tubulare cauzate de expunerea la PFAS au fost observate la mai multe modele animale (Stanifer și colab., 2018). Studiile in vitro au indicat, de asemenea, potențialul citotoxic al PFAS prin modificarea căilor legate de stresul oxidativ și inflamație (Stanifer et al., 2018). In populatia generala faraDiabet, asocierile expunerii la PFAS cu funcția renală au fost demonstrate cu rezultate inconsistente. Mai multe studii transversale au sugerat că expunerea la PFAS este asociată cu rata de filtrare glomerulară estimată mai mică (eGFR) revizuită de Stanifer și colab. (2018), în timp ce Dhingra și colab. (2016) nu au găsit nicio legătură între concentrațiile anuale retrospective estimate de PFOA seric șicronicrinichiboalape baza analizei longitudinale. Dar cel mai recent studiu prospectiv bazat pe 14 ani de urmărire a raportat că (Lin et al., 2021) nivelurile inițiale de PFAS au fost asociate negativ cu eGFR în rândul adulților cu pre-Diabet.
În mod neașteptat, un studiu transversal pe 5210 indivizi cuDiabetselectate din C8 Health Project din SUA (Conway et al., 2018) au raportat că PFAS a fost asociat pozitiv cu eGFR, în special în rândul pacienților diabetici. Între timp, două studii transversale anterioare care examinează asocierea dintre PFOA șicronicrinichiboala(definit ca eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">rinichifuncția sunt cauzele mai degrabă decât rezultatele creșterii PFOA seric. Mai mult, un studiu recent a relevat o relație în formă de U inversată între nivelul eGFR și substanțele perfluoroalchilice (Jain și Ducatman, 2019b). Mai presus de toate, dovezi prospective care explică asocierile expunerii la PFAS cucronicrinichiboalaincidența în rândul pacienților diabetici este critică.
În consecință, obiectivul acestui studiu a fost de a evalua asocierile longitudinale dintre expunerea la PFOA și PFOS și riscul de incident.cronicrinichiboalala pacientii cuDiabet.
2. Metode
2.1. Populația de studiu
Toți participanții la studiu proveneau din cohorta Dongfeng-Tongji (DFTJ), iar metodele de înscriere și colectare a datelor pentru cohorta DFTJ au fost descrise în detaliu anterior (Wang și colab., 2013). Pe scurt, DFTJ a fost lansat în 2008, din septembrie 2008 până în iunie 2010, prin înscrierea a 27.009 pensionari ai Dongfeng Motor Corporation. Participanții au fost invitați să participe la o examinare de urmărire la fiecare 5 ani pentru a repeta interviul cu chestionar și examinarea fizică. Până în prezent, două vizite de urmărire au fost finalizate în 2013, din iunie 2013 până în octombrie 2013 și, respectiv, în 2018, din iunie 2018 până în decembrie 2018. Participanții au completat informațiile din chestionar, au fost supuși măsurătorilor fizice și examinărilor clinice și au furnizat probe de sânge în regim de post. Eșantionul de studiu de față a constat din 2027Diabetpacienți pentru care măsurătorile concentrației serice de PFOA și PFOS au fost disponibile la momentul inițial. Am exclus în continuare participanții cu cancer la momentul inițial, cu date lipsă pentru covariabile (timpul diagnosticului deDiabetși indicele de masă corporală (IMC)) și subiecții care au murit în timpul urmăririi. În plus, am exclus participanții cu date lipsă referitoare la creatinina serică pentru determinarea eGFR la momentul inițial și în timpul perioadei de studiu. În cele din urmă, un total de 1825 și 967 de indivizi au fost incluși în analizele transversale și, respectiv, longitudinale (Fig. S1). Caracteristicile inițiale au fost similare în rândul indivizilor incluși în analizele prospective și la cei cu date lipsă s-au referit la creatinina serică pentru determinarea eGFR la momentul inițial (n=323) (Tabelul S1).
Prezentul studiu a fost aprobat de Comitetul de etică medicală al Școlii de Sănătate Publică, Colegiul Medical Tongji, HUST și Spitalul General Dongfeng,Diabetmellitus. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris.
2.2. Măsurarea concentrației serice de PFOA și PFOS
Nivelurile serice de PFOA și PFOS au fost determinate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (Agilent 1290, Technology, SUA) tandem API6500 spectrometrul de masă triplu cvadrupol (ABSCIEX, SUA) în modul de reacție multiplă cu ioni negativi ESI (MRM) și metodele de analiză au fost similare cu procesul descris în detaliu în literatura anterioară (Nie et al., 2021). Pe scurt, după ce au fost adăugate cu amestec intern (13C4-PFOA și 13C4-PFOS), probele de ser au fost introduse în sticle de injectare pentru a fi detectate după o serie de procese de extracție. În ceea ce privește controlul calității, un martor și un eșantion mixt de control al calității au fost pregătiți în același timp în timpul fiecărui experiment pe lot. Limita de cuantificare (LOQ) a PFOA și PFOS a fost de 0,05 ng/mL și, respectiv, 0,02 ng/mL, iar limita de detecție (LOD) a PFOA și PFOS a fost ambele de 0,01 ng/mL. Pentru cei cu concentrații de PFOA sau PFOS sub LOD li sa atribuit o valoare LOD/√2 (Richard și Hornung 1990).
2.3. Evaluarea covariatelor
Pe baza literaturii de specialitate care explorează factorii de risc independenți aicronicrinichiboala(Ku și colab., 2019; Muntner și colab., 2000; Obermayr și colab., 2008; Shankar și colab., 2011), covariabile precum vârsta, sexul, hiperlipidemia, hipertensiunea arterială, glicemia a jeun (FBG) și uric acid au fost incluse în studiul de față. Mai exact, informațiile despre covariate, cum ar fi factorii socio-demografici (vârsta și sexul), stilul de viață (statutul de fumat, starea de consum de alcool și activitatea fizică) și istoricul familial al bolii, au fost colectate de intervievatori instruiți în timpul contactului față în față. interviuri. Iar clasificarea și definirea covariatelor sunt descrise în detaliu în literatura anterioară (Wang et al., 2013). De exemplu, starea de fumat sau de băut a fost clasificată în grupuri actuale, anterioare și niciodată de fumat sau băutură. Hipertensiunea arterială a fost definită ca persoane cu hipertensiune arterială auto-raportată diagnosticată de medic sau tensiune arterială 140/90 mmHg sau utilizarea curentă a medicamentelor antihipertensive. Hiperlipidemia a fost definită ca colesterol total > 5,72 mmol/L sau trigliceride > 1,70 mmol/L la examenul medical, sau un diagnostic anterior de hiperlipidemie de către medic sau administrarea de medicamente hipolipemiante. IMC a fost calculat ca greutatea în kilograme împărțită la înălțimea în metri pătrat. În plus, nivelurile eGFR au fost calculate conformCronicRinichiBoalaColaborare în epidemiologie (cronicrinichiboala-EPI) ecuația (Levey și colab., 2009).
2.4. Determinarea diabetului de tip 2
Definiția tipului 2Diabets-a bazat pe americanDiabetCriterii de asociere (ADA) (americanDiabetAsociația, 2011) dacă a fost îndeplinit cel puțin unul dintre următoarele criterii: (1) auto-raportarea diagnosticului de către medic deDiabet, (2) Nivel FBG Mai mare sau egal cu 7.0 mmol/L, (3) Nivelul hemoglobinei A1C (HbA1c) Mai mare sau egal cu 6,5 la sută , (4) 2-h {{ Valoarea testului de toleranță la glucoză orală (OGTT) de 10}}g este Mai mare sau egală cu 11,1 mmol/L și (5) utilizareaDiabetmedicamente (insulina sau agent hipoglicemiant oral). Deoarece testul OGTT nu a fost efectuat și nivelurile de HbA1c nu au fost determinate la momentul inițial, pacienții diabetici au fost astfel verificați conform datelor auto-raportate, a nivelurilor de glucoză din sânge a jeun și a utilizăriiDiabetmedicament.
2.5. Determinarea incidențelor noilor boli renale cronice
Dezvoltareacronicrinichiboalaa fost definită ca eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" în="" timpul="" perioadei="" de="" urmărire="" de="" 10="" ani.="" mai="" exact,="" două="" vizite="" de="" urmărire="" au="" fost="" finalizate="" în="" 2013,="" respectiv="" 2018.="" rfge="" a="" fost="" estimat="" pe="" baza="" valorii="" creatininei="" din="" sânge="" măsurată="" la="" examenul="" de="" laborator="" la="" cele="" două="" vizite="" de="">
2.6. analize statistice
Variabilele de referință au fost comparate folosind teste t sau teste U Mann-Whitney pentru variabile continue și teste chi-pătrat pentru variabile categorice. Concentrațiile de PFOA și PFOS au fost transformate în logaritm natural (ln) pentru a reduce asimetria.
Relațiile dintre nivelurile PFAS și incidentcronicrinichiboalariscul până în 2018 au fost evaluate prin modelele de regresie logistică multivariabilă, în care PFOA și PFOS au fost incluse individual sau simultan în modele. Analizele de regresie au fost efectuate cu incidentcronicrinichiboalarisc în ceea ce privește variabila dependentă, față de variabilele independente (concentrațiile de PFOA și PFOS transformate) ajustând pentru covariabile (vârsta, sexul, IMC, educație, starea de fumat, starea de consum, starea de activitate fizică, hiperlipidemie, hipertensiune arterială, durataDiabet, nivelul FBG, nivelul acidului uric și eGFR la momentul inițial). Între timp, având în vedere corelațiile dintre concentrațiile serice ale celor două substanțe chimice (testate prin analiza de corelare a rangului lui Spearman), analiza de regresie penalizată cu cel mai mic operator de contracție și selecție absolută (LASSO) a fost utilizată pentru a selecta substanța chimică cea mai semnificativă asociată cu incidentul.cronicrinichiboalarisc cu ajustare pentru aceleași covariabile incluse în regresia logistică. În plus, regresia cu spline cubică restricționată (RCS) legată de modele de regresie logistică a fost efectuată pentru a detecta potențiala neliniaritate între expunerea la PFAS și incident.cronicrinichiboalaînDiabetpacienți, cu ajustare pentru aceleași covariabile ca și în analizele longitudinale.
Analizele stratificate au fost efectuate prin includerea PFAS în modelele multivariabile și variabilele dihotomice corespunzătoare pentru caracteristicile inițiale, inclusiv vârsta (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">Diabetdurată (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">
Au fost efectuate o serie de analize de sensibilitate. În primul rând, am exclus persoanele cu date lipsă referitoare la proteinurie la momentul inițial și am ajustat în continuare pentru proteinurie (5 categorii). În al doilea rând, am exclus subiecții care aveau 80 de ani sau mai mult la momentul inițial pentru creșterea remarcabilă a prevalențeicronicrinichiboalaîn rândul adulților în vârstă din cauza scăderii eGFR (Hommos și colab., 2017). În al treilea rând, am exclus subiecții ale căror concentrații de PFOA sau PFOS au fost mai mici decât LOD. În al patrulea rând, am inclus persoane cu date lipsă de IMC, ale căror valori IMC au fost completate cu nivelul mediu. În al cincilea rând, deoarece numărul de participanți care au renunțat la analiza longitudinală a fost destul de substanțial, am folosit metoda ponderării probabilității inverse (IPW) pentru a ține cont de potențiala părtinire a abandonului participanților. În al șaselea rând, deoarece funcția renală afectată ar putea perturba, de asemenea, echilibrul secreției renale și reabsorbției PFAS, care, la rândul său, modifică concentrațiile PFAS din sânge (Olsen și colab., 2007), am exclus subiecții ale căror niveluri eGFR au fost mai mici de 70 mL/min/1,73. m2 la linia de bază.
am exclus participanții cu antecedente familiale de nefrită. În cele din urmă, pentru a evalua influența potențială a utilizăriiDiabetmedicație (insulina sau agent hipoglicemiant oral) asupra rezultatelor, am ajustat în continuare pentru antidiabetic. Literatura recentă a arătat că PFAS variază în magnitudine în diferite stadii ale funcției glomerulare (Jain și Ducatman, 2019b). Astfel, am comparat nivelurile medii de PFOS și PFOA în funcție de etapele nivelurilor eGFR (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">
În plus, relațiile dintre nivelurile PFAS și prevalențacronicrinichiboalala momentul inițial au fost evaluate prin modele de regresie logistică multivariabilă, în care PFOA și PFOS au fost incluse individual sau simultan în modele. Analizele de regresie au fost efectuate cu prevalența decronicrinichiboalaca variabilă dependentă, față de variabilele independente (concentrațiile de PFOA și PFOS transformate) ajustând pentru covariabile care sunt aceleași cu cele din analizele longitudinale. Toate datele au fost analizate folosind software-ul SPSS (versiunea 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) și software-ul R (versiunea 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). O valoare P cu două fețe < 0.05="" a="" fost="" considerată="" semnificativă="">
ClicAicipentru partea 2
