Cum să scapi de imunitatea înnăscută a ficatului? O poveste cu viruși

Abstract

În căutarea lor nesfârșită către persistența în gazda lor, virusurile hepatitei au dezvoltat numeroase moduri de a contracara imunitatea înnăscută a ficatului. Această revizuire evidențiază mecanismele diferite și comune folosite de aceste viruși pentru (i) stabilirea în ficat (intrare pasivă sau evaziune activă de la recunoașterea imună) și (ii) inhibarea activă a răspunsului imun înnăscut (adică modularea expresiei receptorului de recunoaștere a modelului și/ sau căi de semnalizare, modularea răspunsului la interferon și modularea numărului de celule imune sau a fenotipului).

Interferonul este un regulator imun important, care poate spori imunitatea organismului prin activarea diferitelor celule și molecule ale sistemului imunitar. Cu toate acestea, interferonul poate provoca, de asemenea, reacții la interferon, inclusiv creșterea temperaturii corpului, oboseală, anorexie și alte reacții adverse.

Prin urmare, atunci când se utilizează interferon pentru tratament, este necesar să se acorde atenție ajustării adecvate a dozei și a momentului de utilizare, pentru a maximiza efectul său imunomodulator și a reduce apariția reacțiilor adverse. În plus, prin creșterea imunității organismului, apariția reacțiilor cu interferon poate fi redusă, astfel încât efectul terapeutic să fie mai bine atins. Prin urmare, pentru pacienții care trebuie tratați pentru interferon, stilul de viață sănătos, cum ar fi menținerea unei nutriții adecvate, creșterea rezistenței organismului și aranjarea rațională a vieții și a muncii joacă un rol important în îmbunătățirea imunității și reducerea reacțiilor adverse. Din acest punct de vedere, trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea deoarece Cistanche are și efecte antivirus și anticancerigene, care pot întări capacitatea sistemului imunitar de a lupta și de a îmbunătăți imunitatea organismului.

Click cistanche deserticola supliment

CUVINTE CHEIE

antiinflamatorii, virusuri hepatice, imunitate înnăscută, interferon, ficat, MHC, NF-kB, proinflamator, PRR.

1|INTRODUCERE

Ficatul este expus în mod constant la o mare varietate de agenți patogeni (adică viruși, bacterii și paraziți) care pot infecta în primul rând gazda prin 4 căi diferite, inclusiv (i) fluide contaminate, (ii) mușcături de țânțari infectați, (iii) alimente contaminate și (iv) aerosoli. Această revizuire se va concentra pe virusurile hepatitei care se reproduc în ficat. Infecțiile bacteriene și parazitare ale ficatului au fost discutate în altă parte.1,2

Virușii hepatotropici infectează aproximativ 540 de milioane de oameni/an, provocând aproximativ 1,4 milioane de decese (rapoartele OMS) (Figura 1). Deși reprezintă doar 65,7 la sută din toate infecțiile hepatice/an, virușii care infectează prin fluide contaminate reprezintă 92 la sută din decesele asociate (rapoartele OMS). Odată ce infecțiile sunt stabilite, virusurile hepatitei B (HBV), C (HCV) și Delta (HDV) pot duce la hepatită acută (AH), fibroză, ciroză și/sau carcinom hepatocelular (HCC).3 Un vaccin care vizează atât HBV, cât și virusul său satelit, HDV, este disponibil.

Cu toate acestea, pacienții nevaccinați suferă în continuare fie de hepatită cronică B (CHB) fie de hepatită B plus D (CHBD) și, prin urmare, trebuie tratați pe tot parcursul vieții cu analogi nucleozidici (NA) și/sau episodic cu interferon alfa pegilat ( peg-IFN, cu o durată de 1 an sau 2 ani), sau o combinație; cu toate acestea, aceste tratamente duc la o cura functionala in<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Două viruși infectează ficatul prin contaminare enterică (Figura 1): virusul hepatitei A (HAV) și virusul hepatitei E (HEV). Acestea reprezintă 24,9% din toate infecțiile hepatice și 4% din decesele asociate (OMS). Infecțiile cu HAV și HEV pot fi prevenite printr-un vaccin și pot provoca AH. De asemenea, s-a raportat că HEV provoacă infecții cronice la pacienții imunocompromiși.5

În cele din urmă, 4 virusuri hepatotropice își infectează gazda prin înțepături de țânțar (Figura 1), și anume virusul Dengue (DENV), virusul West Nile (WNV), virusul febrei galbene (YFV) și virusul Zika (ZIKV). Acestea reprezintă 9,3 la sută din infecțiile hepatice, în cea mai mare parte atribuite DENV și 4 la sută din decesele asociate. Cu toate acestea, din cauza lipsei de informații cu privire la efectul acestor 4 viruși asupra răspunsurilor imune înnăscute ale gazdei, doar virusurile hepatitei (adică HAV, HBV, HCV, HDV și HEV) vor fi discutate în continuare în această revizuire.

Foarte important, ficatul, care este expus la concentrații mari de antigene derivate din alimente, este descris ca fiind tolerogen.6 Cu toate acestea, adesea văzut ca un organ limfoid secundar, toate celulele sunt echipate pentru a recunoaște și a alerta gazda cu privire la o invazie a patogenului.7 dihotomia este atribuită în mare parte pragului ridicat de stimulare pe care celulele hepatice necesită pentru a fi activate în comparație cu alte organe.8 În consecință, reprezintă un adăpost perfect pentru agenții patogeni capabili să evite recunoașterea și/sau pentru care infecția are loc cu o activare imună slabă.

Un ficat sănătos este compus din (i) celule parenchimatoase, hepatocite (70% din celulele hepatice; participă la răspunsul imun al ficatului), (ii) trei celule non-parenchimatoase (NPC) specifice ficatului: celulele endoteliale sinusoidale ale ficatului (LSEC). ) (20 la sută; alcătuiesc peretele sinusoidal), celulele stelate hepatice (HSC) (5 la sută -8 la sută când sunt repaus; fibroblaste hepatice) și celule Kupffer (KC) (4 la sută; macrofage rezidente) și (iii) NPC-uri nespecifice hepatice, găsite în circulație (monocite) și/sau infiltrarea ficatului: celule dendritice (DC) și limfocite.9 În ceea ce privește acestea din urmă, unele subseturi prezintă funcții înnăscute, cum ar fi celulele T Natural Killer (NKT) și mucoase. -celule T invariante asociate (MAIT) care sunt echipate cu capacități de recunoaștere a antigenului.10 Celulele MAIT pot fi activate de citokine în timpul infecțiilor cu virus.11 În plus, celulele limfoide înnăscute (ILC), în ciuda lipsei de receptori specifici antigenului, pot media răspunsurile imune și reglează homeostazia și inflamația tisulară. Celulele Natural Killer și celulele limfoide înnăscute de tip 1 sunt cele mai abundente ILC din ficat.10

Sistemul imunitar înnăscut detectează o gamă largă de modele moleculare asociate cu patogeni (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolelor (DAMP; legate de dereglarea funcțiilor celulare). Aceste motive conservate sunt recunoscute de receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR), dintre care receptorii Toll-like (TLR) sunt cea mai mare familie.12 Multe PRR sunt exprimate de celulele rezidente ale ficatului, permițând o detecție largă. încercarea imediată de a controla creșterea sau replicarea microorganismelor, urmată de o prezentare a moleculei Complexului Major de Histocompatibilitate II (MHC-II) pentru a angaja un răspuns mai specific.14 În total, astfel de mecanisme de detectare permit activarea diferitelor căi imune din aval (factorul nuclear- kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT sau căile factorului de reglare a interferonului [IRF]), care, la rândul lor, duc la producerea de efectori (citokine sau IFN) responsabili de orchestrarea corespunzătoare a răspunsului imun.{ {9}} Acești mediatori imunitari pot stimula căile respective într-o manieră autocrină și/sau paracrină, crescând astfel activarea celulelor imune atât profesionale, cât și non-profesionale.

Astfel, pentru a stabili și menține infecția în ficat, evaziunea de la aceste mecanisme este necesară de către agenții patogeni.

2|CUM SE INSTALIEȘTE INFECȚIA ÎN FICAT: PERSPECTIVA UNUI VIRUS

2.1|Strategia calului troian

La fel ca grecii antici, 2 viruși ai hepatitei au dezvoltat mijloace de a pătrunde în celule fără a fi detectați, eludând/întârziind astfel activarea unui răspuns imun. Pentru a stabili infecția, pot apărea diferite probleme (i) accesul la ficat, (ii) accesul la celule permisive din circulația sanguină și (iii) penetrarea eficientă în celule.

Agentii patogeni ajung in principal in ficat prin circulatia sangelui. Astfel, accesarea celulelor parenchimatoase din sinusoid, adică traversarea endoteliului format de LSEC, este adesea prima barieră întâlnită. LSEC-urile sunt echipate cu o fenestrare unică care permite nutrienților și majorității virușilor să treacă. Este demn de menționat că în cazul unor patologii hepatice specifice, cum ar fi fibroza, fenestrele se pierd, ceea ce ar putea împiedica astfel mai mulți viruși să acceseze celulele permisive.18 În consecință, acești agenți patogeni ar avea nevoie de un „plan B” pentru a asigura o infecție puternică. Duck-HBV și HCV, prin urmare, utilizează transcitoza prin LSEC și KC. În timp ce Duck-HBV pare să fie eliminat de către LSEC într-o manieră nespecifică19, HCV utilizează un mecanism mediat de receptor.

Într-adevăr, HCV-E2 interacționează cu molecula de adeziune intercelulară specifică DC-3-grabbing non-integrină (DC-SIGN) și moleculă de adeziune intercelulară specifică ficatului/ganglionii limfatici-3-integrină grabbing non-integrină (L-SIGN) pe KC și respectiv LSEC.20-22 Cu toate acestea, este încă neclar dacă acest proces servește doar la adresa particulelor de HCV către LSEC-uri fenestrae (intrare pasivă) sau dacă HCV deturnează această cale a lectinei spre translocarea ei în spațiul Disse (intrare activă). ). De remarcat, s-a demonstrat că HIV-gp120 (Virusul imunodeficienței umane; care, deși nu este un virus specific ficatului, s-a dovedit că infectează celulele hepatice in vitro și in vivo) s-a dovedit, de asemenea, că interacționează cu DC-SIGN. Cu toate acestea, încă nu se știe dacă această interacțiune este relevantă pentru transcitoza virală în LSEC și/sau KC, iar relevanța in vivo a acestor mecanisme rămâne neclară.23,24 Cu toate acestea, atât mecanismele de transcitoză activă, cât și pasiva oferă, de asemenea, avantajul de a proteja virus de la recunoașterea de către PRR-urile intracelulare, care, ca efect secundar, ajută virușii să se sustragă recunoașterii imune.

În cele din urmă, odată ce a ajuns la hepatocite, HCV utilizează asocierea proteinelor sale de înveliș cu lipoproteine ​​cu densitate mare/foarte joasă/joasă (HDL/VLDL/LDL) pentru a îmbunătăți intrarea celulară mediată de receptor sau pentru a intra prin fuziunea membranei. 25

Prin urmare, HBV și HCV sunt capabile să se ascundă de sistemul imunitar, precum și să utilizeze proteine ​​gazdă, spre interiorizarea lor eficientă în celule permisive.

2.2|Prinde-mă dacă poți: cum scapă de recunoaștere virușii hepatici

2.2.1|Evadarea extracelulară: calea complementului și evaziunea patogenă

Calea complementului permite recunoașterea eficientă a agenților patogeni circulanți, rezultând producerea de citokine inflamatorii, recrutarea fagocitelor și liza agentului patogen recunoscut; mecanisme pe care virusurile trebuie să le evite pentru infectarea și răspândirea lor virală eficientă.26

Evitarea recunoașterii anticorpilor dependenti de complement poate fi realizată prin mai multe mecanisme: (i) acoperirea particulelor virale de către proteinele gazdă, (ii) formarea de cvasi-specii prin mutație și (iii) momeală virală. S-a sugerat ca HCV să evite recunoașterea anticorpilor prin asocierea proteinelor învelișului cu lipoproteinele gazdă și glicanii.25 În mod similar, HAV și HEV sunt secretate într-o formă cvasi-învelită (eHAV și eHEV, respectiv) care ascunde componentele capside/nucleu hiperimunogene în o mantie membranară gazdă.27 Un alt factor gazdă recrutat activ pe suprafața virală a VHC este CD59 (inhibitor membranar al lizei reactive).28,29 Într-adevăr, CD59 este o proteină membranară ancorată la glicozilfosfatidilinozitol care servește ca inhibitor al activării complementului și prin urmare, formarea complexului de atac membranar mediat de complement.30 Dovezile de la pacienți sugerează, de asemenea, încorporarea CD59 în virionii VHC28 (Figura 2, punctul #1). În cele din urmă, HCV și HBV folosesc exozomi gazdă pentru a-și îngloba proteinele structurale și materialul genetic (ADN și ARN) așa cum se găsesc la pacienți.31,32 Aceste vezicule oferă un adăpost unic deoarece sunt compuse din membrană celulară – apărând astfel ca sine – și în plus. facilitează intrarea celulară prin fuziunea exosomului cu membrana celulară. Acest mecanism a fost observat și în alte tipuri de infecții (de exemplu, bacteriene, fungice, parazitare), evidențiind un mecanism redundant folosit de agenții patogeni pentru a evita activarea imună și pentru a ajunge și infecta cu ușurință celulele țintă.

Ca un al doilea mecanism de evadare a complementului, HCV – dar și alți virusuri ARN din familia Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV și WNV) – și HDV selectează mutații emergente în epitopii cei mai țintiți, adesea proteinele de suprafață, împiedicând astfel recunoașterea epitopilor și ulterioare. prezentarea antigenului de către moleculele MHC. Această strategie generează o nevoie constantă de noi anticorpi specifici epitopului la pacienți.33,34 În acest scop, ca parte esențială a structurii epitopului, compoziția și localizarea glicanilor atașați la proteinele învelișului viral, cum ar fi HCV-E2, poate, de asemenea, formarea de cvasi-specii, pe lângă împiedicarea eliminării virale prin calea complementului, reprezintă, de asemenea, un dezavantaj major în dezvoltarea unui vaccin eficient împotriva virusurilor cu mutații care apar rapid.

În cele din urmă, în timpul infecției cu HBV, particulele subvirale neinfecțioase (conțin doar HBV-HBsAg înglobat într-o membrană lipidică) sunt secretate în exces (104 -105 mai mult decât particulele infecțioase).28,36 Într-adevăr, acest exces de particule subvirale servește ca momeală împotriva sistemului imunitar și, prin urmare, permite particulelor infecțioase cu aceeași structură exterioară (HBV-HBsAg) să se ascundă la vedere. În consecință, inhibitorii de intrare sau anticorpii specifici HBV care mediază eliminarea virală trebuie să fie eliberați într-un exces suficient de molecule pentru a asigura țintirea atât a particulelor virale, cât și subvirale.

În total, aceste strategii diferite permit HAV, HBV, HCV (precum și altor flavivirusuri) și HEV să scape de moartea mediată de anticorpi și complement.

2.2.2|Peek-a-Boo: ascunderea intracelulară a virușilor

Odată ce au intrat în celulele permisive, virușii trebuie să evite recunoașterea imunității intracelulare de către PRR.

În acest scop, HBV stabilește o formă/stare asemănătoare gazdei care duce la prezența susținută a virusului în ficat și la o posibilă reactivare a bolii. Genomul HBV se află în nucleul celulelor infectate ca o structură asemănătoare cromozomilor, cccDNA (ADN circular închis covalent), nefiind astfel PAMP-uri. Astfel, chiar dacă în unele condiții experimentale deosebite, PRR-urile citosolice au fost capabile să recunoască genomul HBV,37 numai răspunsuri imune tranzitorii și slabe sau deloc înnăscute sunt detectate în hepatocite în urma infecției naturale cu HBV.38,39 În afara nucleului, scuturile nucleocapsidelor. VHB de la recunoașterea PRR.40 În consecință, medicamentele care destabiliza nucleocapside VHB pot restabili detectarea imună de către senzorii ADN și au arătat rezultate promițătoare in vivo și in vitro.41

De asemenea, HCV poate evita recunoașterea citosolică și poate asigura concentrarea locală a factorilor relevanți pentru replicare prin modularea membranelor gazdei și generarea unui nou compartiment (adică vezicule cu membrană dublă cu diametrul de 150 nm).42

În total, aceste strategii reduc cantitatea de PAMP disponibile pentru recunoaștere.

3|VIRUSURILE HEPATICE STRIKE BACK: INHIBIȚIA ACTIVĂ A DETECȚII IMUNITĂȚII ÎNĂNASE

3.1|Vizează senzorii imunitari profesioniști

3.1.1|PRR-uri

Sentirea și activarea PRR induc căile NF-kB și IFN (discutate în secțiunea 3b), care sunt esențiale pentru a iniția curățarea agentului patogen. Prin urmare, virușii au dezvoltat strategii pentru a reduce expresia/activitatea PRR.

Expresia TLR9, TLR3 și TLR2 este reglată în jos în PBMC, macrofage hepatice și/sau hepatocite de la pacienții cronici cu HBV-HBeAg43-45 (Figura 2, punctul #2). De asemenea, proteina HBV-HBsAg, prin legarea la CD14 (co-receptor TLR4), poate scădea semnalizarea TLR4 atât in vitro, cât și in vivo46,47 (Figura 2, punctul #2). Cu toate acestea, reglarea în jos a TLR nu a putut fi recapitulată ex vivo atunci când se utilizează inductori imuni puternici, sugerând că inhibarea de către HBV poate fi depășită peste un anumit prag de activare.48,49 Deși nu a fost confirmată clinic, HCV-NS3/4 vizează Riplet, esențial pentru activarea PRR intracelular, RIG-I 50 (Figura 2, punctul #3).

Astfel, dintre virusurile hepatitei, HBV, singurul virus care nu declanșează răspunsuri imune la infecția primară, este, de asemenea, singurul virus care a evoluat către inhibarea eficientă a expresiei și/sau activității PRR.

3.1.2|Prezentarea MHC vizată

Recunoașterea eficientă a agentului patogen are ca rezultat încărcarea peptidelor derivate intracelulare sau extracelulare pe molecule MHC-I sau MHC-II, respectiv. Ficatul este singurul organ în care prezentarea nu este împiedicată de bariera endotelială, permițând activarea celulelor CD8 plus T.51

Epuizarea celulelor CD8 plus T (adică scăderea funcției celulelor CD8 plus T) este un semn distinctiv al pacienților cu CHB. Recent, acest mecanism a fost, cel puțin parțial, atribuit amorsării inadecvate prin intermediul hepatocitelor sau LSEC.52-54 În schimb, amorsarea KC și DC hepatică a condus la activarea celulelor T, presupus corelând cu clearance-ul viral.52,53 În total, aceasta indică o modulare diferențială și o eficiență a prezentării MHC în celulele hepatice în timpul infecției cu VHB. Cu toate acestea, mecanismul specific este încă de dezlegat. La pacienții co-infectați VHB-HDV, HDV, prin inducerea căii IFN, crește prezentarea VHB.55 Chiar dacă nu este suficient pentru a inversa epuizarea celulelor T CD8 plus, este totuși benefic pentru eliminarea VHB în timpul terapiei cu celule T modificate, evidențiind importanța conceperii de noi terapii antivirale pentru a activa răspunsul imun înnăscut. Pe de altă parte, prezentarea MHC-I este atenuată în celulele infectate cu HCV tratate cu IFN, ceea ce duce la scăderea funcțiilor efectoare ale celulelor T CD8 plus56 (Figura 2, punctul #4).

În total, HBV și HCV pot eluda activarea răspunsurilor imune prin (i) scăderea recunoașterii înnăscute și (ii) beneficiind de medii tolerogene sau modulând prezentarea mediată de MHC.

3.2|Modularea căilor imune înnăscute intracelulare

3.2.1|Căile de semnalizare în aval ale PRR-urilor

După cum sa menționat deja, activarea PRR-urilor declanșează 2 căi majore de semnalizare: IRF și NF-kB. Inducerea lor este controlată de moleculele adaptoare cheie, și anume proteina mitocondrială de semnalizare anti-viral (MAVS; ARN sensing), STING (DNA sensing) și MyD88 sau TIR care conține adaptor care induce IFN (TRIF; majoritatea semnalizării TLR).

La recunoașterea virusului ARN de către RIG-I sau MDA5, MAVS este activat, rezultând inducerea semnalizării NF-kB și a secreției de citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, MAVS este afectată în funcție de HAV, HCV și HBV,57,58 ceea ce duce la diminuarea semnalizării imune (Figura 2, punctul #5i-5ii). Această afectare se realizează prin scindarea sau degradarea MAVS, mediată de (i) HCVNS3/4A (serin protează), (ii) HAV-3ABC (cisteină protează)57,59,60 și (iii) HBV-HBx ( prin ubiquitinarea Lys136).58 De remarcat, cu excepția VHC, pentru care s-a observat și in vivo o scindare de către proteaze codificate de virion, majoritatea acestor studii au fost efectuate doar in vitro (infecție sau supraexprimare a proteinelor virale). Acest fenotip ar putea, totuși, explica reducerea citokinelor proinflamatorii observate la pacienți.

STING, un senzor ADN citosol, interacționează independent atât cu MAVS, cât și cu TBK1 (o proteină la intersecția semnalizării NF-kB și IRF), ducând la activarea NF-kB și IRF3/7 și la producția ulterioară de IFN și citokine. Această interacțiune a STING cu TBK1 este inhibată de HCV-NS4B61 (Figura 2, punctele #6-7). În mod similar, interacțiunea dintre TBK1/IKKε și ARN-helicaza DEAD box (DDX3; implicată în inducerea IFN-I) este abrogată de HBVPol62 (Figura 2, punctul #8) și procesul de deubiquitinare, necesar pentru RIG-I/TBK1 activarea, este redusă de domeniile cisteină protează (PCP) tip papaină HEV-ORF1 (Figura 2, punctul #9).63 Ulterior, activarea IRF3/7 din aval este împiedicată. În plus, IRF3/7 sunt inhibate direct in vitro prin blocarea fosforilării IRF3 mediată de poli(I: C) sau a degradării ARNm IRF7, așa cum este implementată de domeniul HEV-ORF1 X și, respectiv, de HBV-HBsAg (Figura 2, punctul #10). ).63,64

In vitro, semnalizarea TLR3 și TLR4 poate fi afectată prin modularea expresiei moleculei lor adaptoare TRIF. TRIF este scindat și degradat fie direct, fie prin activarea caspazei de către proteazele virale HCVNS3/4A, HCV-NS4B și HAV-3CD65,66 (Figura 2, punctul #11). În plus, HBV și HCV pot inhiba semnalizarea TLR dependentă de MyD88- (adică majoritatea celorlalți membri ai familiei TLR) prin sechestrarea sau degradarea moleculelor de semnalizare TRAM și TRAF6, prevenind astfel activarea imună67,68 (Figura 2). , punctul #12-13).

Mai în aval, moleculele de semnalizare a căii NF-kB sunt vizate în mai multe infecții hepatice. În timp ce au fost descrise 2 căi de semnalizare NF-kB (adică cale canonică indusă prin NEMO și cale necanonică indusă prin NIK), doar calea canonică este vizată de virusurile hepatitei. Una dintre țintele majore din cascadă este complexul IKK, format din NEMO (numit și IKKy), IKK și IKK. Asocierea complexului linear de asamblare a lanțului de ubiquitină (LUBAC) cu NEMO este esențială pentru activarea sa adecvată, un proces care este împiedicat de legarea competitivă a HCV-NS3 la LUBAC69 (Figura 2, punctul #14i). În plus, complexul IKK poate fi degradat prin scindarea NEMO de către HAV-3C la restul Q30470 (Figura 2, punctul #14ii). Mai în aval, calea canonică semnalează prin complexul IκB, compus din IκB și IκB. Adresarea mediată de ubiquitină a complexului IkB către proteazom de către ubiquitin ligaza TRCP E3 eliberează complexul NF-kB, permițând translocarea acestuia în nucleu. Acest proces este prevenit prin legarea HEV-pORF2 la ubiquitin ligaza E3 TRCP71,72 (Figura 2, punctul #15). În cele din urmă, translocarea mai multor subunități NF-kB, în special RelA (sau p65), la nucleu este inhibată de nucleul HCV și poliproteina HCV, care a fost arătată în DCs73 umane (Figura 2, punctul #16).

În total, inhibarea senzorilor (MAVS și STING), a moleculelor adaptoare (TRIF și MyD88) sau a căii NF-kB, evidențiază o activare suboptimă a răspunsurilor imune la infecția cu virusul hepatitei. Deși confirmarea la pacienți lipsește, aceste mecanisme inhibitoare ale căilor de semnalizare NF-κB și IRF ar putea contribui la scăderea nivelurilor de mediatori inflamatori observate la pacienții infectați.

3.2.2|Semnalizarea în aval a receptorului IFN

IFN-I (IFN și IFN) și IFN-II (IFN) se leagă la receptorii lor respectivi, IFNAR și IFNGR, și activează semnalizarea în aval. Ulterior, sunt induse gene stimulate de interferon (ISG), promovând activitatea antivirală. Este de remarcat faptul că, în afară de mecanismele inhibitorii descrise, unii viruși declanșează producția de IFN prin recunoașterea PRR a acizilor lor nucleici, cum ar fi detectarea HCV prin RIG-I și detectarea HDV prin MDA-5. Cu toate acestea, unele dovezi sugerează interferența cu calea IFN, care ar putea diminua activarea imună în continuare chiar și după recunoașterea cu succes a agentului patogen.

În primul rând, în celulele hepatomului, expresia IFNAR sau activarea și semnalizarea acestuia prin molecula adaptor Tyk2 este exclusă de HCV și, respectiv, HDV 74,75 (Figura 2, punctele #17-18). Mai în aval, activitatea factorilor de transcripție STAT1/2 (transductor de semnal și activator al transcripției) este împiedicată de proteinele HBV-Pol și HDV prin afectarea fosforilării și/sau a translocației nucleare in vitro74,76 (Figura 2, punctul #19) . Inhibarea mediată de HBV a translocației nucleare STAT1/2 a fost confirmată în biopsiile hepatice ale pacienților cu CHB. Deși studiile la pacienții cu HDV lipsesc, inhibarea observată ar putea explica parțial eficacitatea scăzută a tratamentului cu IFN la pacienții cu HDV.76

Mai mult, unele dovezi indică inhibarea directă a exprimării ISG, ceea ce duce la o producție scăzută de efectori antivirali importanți, cum ar fi rezistența la mixovirus A (MxA), observată numai în Huh7 transfectat cu HBV și proteina motivului tripartit 22 (TRIM22). , așa cum se vede în hepatocitele umane primare și biopsiile hepatice77,78 (Figura 2, punctul #20). Această dublă inhibare (adică a semnalizării și a expresiei efectoare) ar putea fi un mecanism evolutiv pentru a asigura controlul răspunsurilor imune antivirale în timpul infecției. Mai mult, studiile in vitro au demonstrat o activitate redusă a promotorului IFN-ß cauzată de autofagia indusă de HCV în celulele gazdă.79

În rezumat, semnalizarea IFN, care duce la exprimarea ISG-urilor, este crucială pentru a controla infecția cu virus, făcându-l o țintă privilegiată pentru HBV, HCV și HDV pentru a evita sistemul imunitar și a stabili o infecție persistentă.

3.3|Modularea celulelor imune înnăscute

Virusurile hepatitei sunt, de asemenea, capabile să moduleze numărul de celule imune înnăscute cu funcții antivirale, prin (i) o creștere a celulelor imune supresoare sau (ii) o inhibare a proliferării/o inducere a apoptozei.

Celulele supresoare derivate din mieloide (MDSC), de exemplu, favorizează un mediu imunosupresor. Se găsesc recrutați pe scară largă în ficat la pacienții infectați cu VHB80,81, precum și creșterea circulației pacienților infectați cu VHC82 (Figura 3-A). La pacienții cu CHB, o creștere a MDSC a fost, de asemenea, legată de scăderea activării celulelor T.80,81 De notat, creșterea celulelor proinflamatorii poate, de asemenea, deteriora patogeneza, așa cum sa observat la pacienții cu CHB, arătând corelații între numărul ILC1 și afectarea hepatică10 (Figura 10). 3A).

Dimpotrivă, pacienții cronici cu VHC prezintă un număr mai scăzut de celule NK hepatice, în urma exprimării crescute a KLRG1 (un receptor co-inhibitor al limfocitelor)83 (Figura 3A). Nivelul KLRG1 este invers asociat cu capacitatea celulelor NK de a prolifera și de a produce IFN. Celulele NKT invariante asemănătoare înnăscute sunt reduse semnificativ la pacienții cu CHB, iar celulele iNKT reziduale prezintă activare aberantă ca răspuns la agonistul său specific 84 (Figura 3A). Mai mult, celulele MAIT sunt scăzute în sângele pacienților cu infecție cronică cu HBV, HCV și HDV, precum și în co-infecția HCV/HIV85 (Figura 3A). La pacienții cu VHB, numărul de celule MAIT hepatice se corelează invers cu fibroza și inflamația hepatice.11 ​​Inducerea apoptozei MAIT de către acești virusuri nu a fost, totuși, prezentată și scăderea celulelor a fost explicată mai degrabă printr-o activare imună persistentă în timpul infecției cronice.

În plus față de numărul de celule, virusurile dezvoltă strategii pentru a interfera cu polarizarea celulelor imune (adică fenotipurile pro-inflamatorii vs. anti-inflamatorii) și în special, profilul de secreție de citokine, un aspect cheie al fenotipurilor celulelor imune. Într-adevăr, creșterea secrețiilor antiinflamatorii în același timp inhibarea secrețiilor proinflamatorii oferă un mediu extrem de tolerogen potrivit pentru stabilirea și întreținerea infecției.

Citokinele proinflamatorii, cum ar fi IL-12 derivate din PBMC (stimulare ex vivo) și/sau IFNy și TNF derivat din celule MAIT sunt reglate în jos la pacienții cronici cu VHB și VHC85,86 (Figura {{6} }B, punctul #1-2). Reducerea altor citokine, cum ar fi IL-1, TNF, IL-6 sau IFN-I este descrisă în cea mai mare parte in vitro (de exemplu, KC umane), folosind virioni sau proteine ​​virale specifice, dar ar putea contribui și la răspunsuri proinflamatorii reduse observate la pacienții cu VHB și VHC8,87 (Figura 3-B, punctul #1,3).

Pe de altă parte, citokinele antiinflamatorii (IL-10, TGF-) și/sau markerii de suprafață (CD163) sunt suprareglate la pacienții cu HBV8,86,88 (Figura 3-B , punctul #4-5), precum și seruri pentru pacienți internați și modele in vitro de infecție cu VHC (Figura 3-B, punctul #4).89

Virusurile hepatitei atenuează și mai mult răspunsurile imune prin modularea receptorilor de suprafață și a liganzilor acestora care afectează activarea celulelor imune, inhibarea și apoptoza. Într-adevăr, reglarea FasL este observată în KC ale pacienților cu VHB, favorizând moartea celulară90 (Figura 3B, punctul #6). De notat, observații similare se găsesc cu alte infecții virale, dar nu au fost încă confirmate la pacienți.87 Mai evidentă este expresia îmbunătățită a proteinelor/receptorilor inhibitori ai punctelor de control, afectarea activității celulelor CD8 plus și a celulelor NK și, prin urmare, a răspunsurilor imune antivirale. , care a fost arătat pe ficatul de la pacienții cu CHB (adică PD-1) și celule MAIT ale pacienților cronici cu HBV și HCV (adică PD-1, CTLA{-4). Acest profil de expresie indică un fenotip de celule imune epuizate91-93 (Figura 3B, punctul #7). Activarea celulelor NK este, de asemenea, direct inhibată de scăderea receptorului activator NKG2D la pacienții cu HCV89 și CHB94 (Figura 3B, punctul #8). În plus, HCV reglează în jos expresia receptorilor activatori NKp46 și NKp30 in vitro 95 (Figura 3B, punctul #9).

În cele din urmă, activarea DC și migrarea către organele limfoide, care este importantă pentru inducerea răspunsurilor imune adaptative, este afectată la pacienții infectați cu VHC.73,96.

Prin urmare, HBV, HCV și HDV pot modula numărul, fenotipul și răspunsul celulelor imune înnăscute pentru a crea un mediu tolerogen în care activarea limfocitelor este puternic afectată. În consecință, acești virusuri pot menține o infecție cronică timp de zeci de ani, ceea ce duce la progresia necontrolată a bolii, cum ar fi HCC.

4|CĂTRE VIITORUL TRATAMENTULUI VIRUSURILOR HEPATITE

Există deja un spectru larg de tratamente împotriva virusurilor hepatitei. Aceste tratamente pot viza diferite etape ale ciclului de viață al agentului patogen, cum ar fi intrarea virală (bulevirtidă împotriva HBV și HDV...), replicarea (analogi de nucleoide împotriva diferitelor viruși...) și ieșirea (polimeri de acid nucleic împotriva HBV, HCV și HDV). ). Cu toate acestea, chiar dacă aceste tratamente sunt eficiente pentru a controla infecția, ele nu sunt adesea suficiente pentru a o elimina complet și/sau vin cu efecte secundare puternice. Astfel, dezvoltarea de noi terapii este încă necesară.

În ultimul deceniu s-a depus un efort amplu pentru eliminarea infecției cu hepatită și în special a infecției hepatice cronice. Recent, a fost dezvoltat un tratament care duce la controlul și eliminarea VHC. Glecaprevir și pibrentasvir (MAVIRET) vizează proteinele virale NS3/4A și NS5A, care, așa cum este descris în această recenzie, sunt implicate în mai multe mecanisme de evadare imună și au demonstrat o mare eficiență în reducerea parametrilor virali, un fenotip de lungă durată.97 Cu toate acestea, costul acestui tratament limitează accesibilitatea acestuia pentru toți pacienții infectați cu VHC. S-au făcut eforturi similare pentru a găsi un remediu pentru pacienții infectați cu CHB și HDV. Deși mai multe tipuri de AAD (de exemplu, Bulevirtide, Lonafarnib, modulatori ai capsidei...)98-100 sunt în prezent în curs de investigare pentru tratamentul acestor pacienți, niciunul dintre ele nu a demonstrat încă un efect curativ in vivo.

În timp ce se depun eforturi pentru a dezvolta DAA-uri specifice pentru a ținti aceste viruși, a fost urmărită o altă axă a terapiei, care este restaurarea și/sau modularea răspunsurilor imune înnăscute.

Astfel de tratamente ar putea fi utilizate ca mono- sau co-terapie cu moleculele deja existente (adică DAA). Într-adevăr, prima reducere a presiunii virale asupra sistemului imunitar înnăscut cu un DAA și apoi activarea răspunsurilor imune ar putea fi cheia lipsă pentru eliminarea virusului hepatitic, așa cum se sugerează pentru eliminarea VHB.101 În special, căile imune specifice care sunt dereglate de viruși ar trebui să fie luate în considerare în dezvoltarea terapiei. Într-adevăr, ele ar putea fi rezultatul unui mecanism evolutiv care să asigure supraviețuirea virală, subliniind că activarea lor ar putea elimina infecția.

În primul rând, în conformitate cu astfel de abordări, anticorpii de neutralizare pe scară largă (bNAbs) sunt investigați pe scară largă, cu activități atât de inhibare a intrării, cât și de neutralizare. cale de evacuare (adică eHAV, eHEV și HBV; Tabelul 1). Cu toate acestea, îmbunătățirea dependentă de anticorpi (ADE) reprezintă o provocare majoră în dezvoltarea bNAbs. Unii virusuri folosesc abuziv anticorpii „neutralizanți” (cu activitate de neutralizare slabă și/sau concentrații scăzute în sânge) pentru a infecta celula printr-un mecanism dependent de FcR.105,106.

Mai mult, echilibrul fragil dintre răspunsurile pro și antiinflamatorii este crucial pentru eliminarea agenților patogeni și prevenirea leziunilor hepatice. Pot fi avute în vedere mai multe moduri pentru a contracara manipularea răspunsului inflamator de către agenții patogeni.

Pe de o parte, o creștere a răspunsurilor proinflamatorii poate fi obținută prin diferite mijloace. Tratamentele cu agonişti PRR au fost considerate în mare măsură în ultimul deceniu deoarece pot (i) induce producerea de citokine proinflamatorii şi alte molecule antipatogene, (ii) cresc printr-o buclă de feedback pozitiv expresia senzorilor în sine, ( iii) modifică fenotipurile celulare (anti- spre pro-inflamatorii) și (iv) favorizează recrutarea altor celule imunitare. În zilele noastre, agoniştii PRR sunt utilizaţi în principal ca adjuvanţi în vaccinuri, dar sunt consideraţi progresiv ca agenţi de sine stătători. Mai multe teste in vitro și in vivo ale acestor agoniști sunt în curs de desfășurare în contextul infecțiilor cu virusul hepatitei, iar unele sunt deja testate în studii clinice107-116 (Tabelul 1). Extinderea acestor teste la agenți patogeni despre care se știe că dereglează căile date ar trebui luată în considerare, ca agoniști TLR3 împotriva infecției cu HBV, deoarece HBV scade expresia TLR3 la pacienți110 (Tabelul 1).

De asemenea, administrarea sistemică directă a mediatorilor inflamatori a fost folosită de zeci de ani ca tratament împotriva infecției virale (ex. peg-IFN împotriva HBV și HDV), dar eficacitatea sa limitată (adică rata scăzută de eliminare virală) și efectele secundare puternice nu fă-l un agent promițător pentru viitorul tratamentului cu virusul hepatitei. Timp de zeci de ani, alți mediatori inflamatori au fost testați pentru tratamentul virusurilor hepatitei, dar au demonstrat o eficacitate limitată sau niciun beneficiu suplimentar în comparație cu terapiile deja disponibile (de exemplu, IFN împotriva HBV). Alți mediatori proinflamatori cu efecte antivirale mai puternice ar putea fi preconizați (de exemplu IL-1, receptorul de limfotoxină).117,118 Cu toate acestea, cantitatea și momentul acestor tratamente trebuie monitorizate cu atenție, deoarece o inflamație necontrolată în timp util ar putea duce la efecte secundare extraordinare, cum ar fi furtunile de citokine.119,120 O altă problemă de luat în considerare este abordarea adecvată a ficatului și utilizarea acestor tratamente sugerate, care rămâne, până în prezent, o problemă provocatoare. Într-adevăr, administrarea intravenoasă este nerezonabilă pentru tratamentul de lungă durată, mai ales când luăm în considerare agenții de activare a sistemului imunitar, în timp ce administrarea orală necesită o traversare eficientă a peretelui intestinal.

Pe lângă creșterea efectorilor proinflamatori, scăderea răspunsurilor antiinflamatorii ar putea fi suficientă sau cel puțin un prim pas către activarea unui răspuns imunitar înnăscut funcțional. Inhibarea directă a citokinelor antiinflamatorii (adică TGF-, IL-10) fie de către molecule mici, fie de către anticorpi neutralizanți, a arătat rezultate excelente în tratamentul mai multor tipuri de cancer și ar trebui avută în vedere pentru agenții patogeni hepatici care vizează aceste răspunsuri (de ex. VHB)121-123 (Tabelul 1). În plus, mai multe molecule au fost folosite pentru a ținti fenotipul antiinflamator adesea afișat de macrofagele asociate tumorilor (TAM), așa cum sunt descrise pe larg de alții.124 Acești modulatori, care vizează adesea markeri de suprafață sau căi metabolice cheie (adică anti-CSF1R sau anti- CCR2 și respectiv CB839), ar trebui testate în managementul infecției cu VHB și VHC în care macrofagele prezintă un fenotip similar (Tabelul 1). MDSC-urile, recrutate în infecțiile cu VHB și VHC, ar putea fi, de asemenea, ținte terapeutice. Strategii, care vizează fie epuizarea acestor celule, fie inhibarea recrutării lor, sunt în prezent în curs de dezvoltare, așa cum se sugerează pentru unele infecții, folosind Gemcitabină sau agonişti LXR, printre altele.125 O altă abordare terapeutică este diferenţierea MDSC-urilor în tipuri de celule non-supresive folosind, de exemplu, , acid retinoic all-trans, despre care s-a demonstrat că restabilește răspunsurile antivirale și limitează replicarea virală în celulele de la pacienții infectați cu VHB. Sunt în curs de desfășurare studii clinice cu acești compuși pentru terapia anticancer, dar până acum sunt disponibile date limitate.126 În paralel, creșterea recrutării de celule imune „pozitive” la ficat, în special DC, va ajuta la implementarea răspunsurilor imune puternice și la activarea acestora. celule T specifice. Creșterea numărului de DC și/sau inversarea inhibării DC a fost studiată în diferite patologii și ar trebui luate în considerare pentru infecțiile cu VHC, în care se observă o modulare similară127 (Tabelul 1). În mod similar, modularea numărului de celule NK a arătat rezultate promițătoare.128

Nu în ultimul rând, modularea receptorilor inhibitori a fost utilizată în tratamentul mai multor tipuri de cancer și ar putea/ar trebui să fie reutilizată pentru tratamentul infecțiilor hepatice. Tratamentele anti-PD-1/PD-L1 au fost deja testate împotriva infecției cu VHB și VHC, ceea ce a îmbunătățit activarea unui răspuns imunitar funcțional129,130 ​​(Tabelul 1). Cu toate acestea, datele din studiile clinice cu pacienți infectați fără cancer sunt încă evazive. În plus, blocarea altor receptori inhibitori a arătat rezultate încurajatoare în infecția cu VHB, singură sau în combinație cu anti-PD-1/PD-L1 și, prin urmare, ar trebui luate în considerare și.131 Toate aceste strategii au beneficiat de terapia combinată cu un AAD care reduce viremia, care demonstrează necesitatea și eficiența co-terapiei.

5|CONCLUZIE

Această revizuire descrie modul în care virusurile hepatitei au dezvoltat un spectru larg de mecanisme pentru a evita răspunsurile imune înnăscute și pentru a-și menține infecția în ficat. Mai mult, în timp ce am discutat doar despre efectul virusurilor hepatice asupra răspunsurilor imune înnăscute ale ficatului, fenotipurile/mecanismele comune au putut fi găsite în alte infecții cu patogeni hepatici, și anume alți virusuri, bacterii și paraziți. Dirijarea terapeutică a unuia sau mai multor dintre aceste mecanisme ar putea spori eficacitatea tratamentelor existente sau poate duce la dezvoltarea de noi terapii pentru eliminarea virusurilor hepatitei.

CONFLICT DE INTERESE

Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.

CONTRIBUȚIA AUTORILOR

Curatarea datelor: MD, MDS și SS. Scrierea manuscriselor: MD, MDS, SS, MH, DD și SFD. Pregătirea figurilor: MD.

DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR

Cifrele sunt disponibile de la autorul corespunzător, Dr. Suzanne Faure-Dupuy, la cerere rezonabilă.

REFERINȚE

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Infecții bacteriene ale ficatului. În: Weber O, Protzer U, eds. Hepatită comparativă. Birkhäuser; 2008. p. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Infecții fungice și parazitare ale ficatului. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Hepatita virală: etiologie, epidemiologie, transmitere, diagnosticare, tratament și prevenire. Infect Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Hepatita cronică D și carcinomul hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Infecția cronică cu virusul hepatitei E și tratamentul. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Ficatul este un organ imunologic. hepatologie. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et al. Caracterizarea expresiei și funcționalității receptorului de recunoaștere a modelelor în celulele primare hepatice și liniile celulare derivate. J Innate Imun. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, et al. Modularea indusă de virusul hepatitei B a funcției macrofagelor hepatice promovează infecția hepatocitelor. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Arhitectura ficatului, funcția celulară și boala. Semin Imunopatol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Rolul celulelor limfoide înnăscute în bolile hepatice mediate imun. Front Immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. Celulele MAIT sunt activate în timpul infecțiilor virale umane. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. Funcția PRR a receptorilor imunitari înnăscuți în recunoașterea bacteriilor sau a liganzilor bacterieni. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, et al. Expresia și funcționalitatea receptorilor de tip Toll și RIG în celulele HepaRG. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Soare SC. Calea necanonică NF-κB în imunitate și inflamație. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Calea de semnalizare Akt în activarea macrofagelor și polarizarea M1/M2. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Decodificarea semnalizării interferonului de tip I și III în timpul infecției virale. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et al. Celulele endoteliale sinusoidale hepatice: fiziologie și rol în bolile hepatice. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Absorbția mediată de celule endoteliale a virusului hepatitei B: un nou concept de direcționare hepatică a microorganismelor hepatotrope. hepatologie. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, et al. Glicoproteinele virusului hepatitei C interacționează cu DC-SIGN și DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, et al. DC-SIGNR, un omolog DC-SIGN exprimat în celulele endoteliale, se leagă de virușii de imunodeficiență umană și simiană și activează infecția în trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, et al. L-SIGN (CD 209L) este un receptor de captare specific ficatului pentru virusul hepatitei C. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, o proteină de legare HIV-1-specifică celulelor dendritice care îmbunătățește transinfectia celulelor T. Celulă. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, et al. Legarea citomegalovirusului uman la DC-SIGN este necesară pentru infecția cu celule dendritice și trans-infectia celulelor țintă. Imunitate. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Mecanismele de evaziune a virusului hepatitei C de la anticorpii neutralizanți. Viruși. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Mecanisme de evaziune utilizate de agenții patogeni pentru a scăpa de calea complementului lectinei. Microbiol frontal. 2017;8:868.

27. Feng Z, Lemon SM. Peek-a-boo: deturnarea membranei și patogeneza hepatitei virale. Tendințe Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Strategiile de evaziune complementare ale virusurilor: o privire de ansamblu. Microbiol frontal. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. The complement system in flavivirus infecties. Microbiol frontal. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: o țintă promițătoare pentru imunoterapia tumorală. Viitorul Oncol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com