Imunitatea în ateroscleroză: concentrarea asupra celulelor T și B partea 1

Abstract:

Ateroscleroza este cauza majoră a dezvoltării bolilor cardiovasculare, care, la rândul lor, este una dintre principalele cauze de mortalitate la nivel mondial. Din punct de vedere al patogenezei, ateroscleroza este o boală extrem de complexă. O mare varietate de procese, cum ar fi încălcarea mitofagiei, stresul oxidativ, deteriorarea endoteliului și altele, sunt implicate în aterogeneză; totuși, principalele componente ale aterogenezei sunt considerate a fi inflamația și alterările metabolismului lipidic.

În această recenzie, dorim să ne concentrăm pe inflamație și, mai precis, pe elementele celulare ale imunității adaptive, celulele T și B. Se știe că diferite celule T sunt larg reprezentate direct în plăcile aterosclerotice, în timp ce celulele B pot fi găsite, de exemplu, în stratul adventice. Desigur, astfel de celule larg răspândite și bine studiate au atras atenția ca potențiale ținte terapeutice pentru tratamentul aterosclerozei. Au fost dezvoltate și testate diferite abordări pentru eficacitatea lor.

Relația dintre placa aterosclerotică și imunitate se manifestă în principal în următoarele două aspecte:

1. Efectul răspunsului imun asupra formării plăcii: Formarea plăcii aterosclerotice este un proces biologic complex în care răspunsul imun joacă un rol important. Când endoteliul vascular este deteriorat, celulele imune (cum ar fi monocitele și macrofagele) din sângele periferic se vor aduna în zona afectată și vor media răspunsul inflamator și formarea plăcii prin fagocitoză și secreția de citokine. Nivelul de imunitate al sistemului imunitar al organismului este strâns legat de starea funcțională a celulelor imunitare. Persoanele cu imunitate scăzută sunt predispuse la reacții inflamatorii și la formarea plăcii, în timp ce persoanele cu imunitate puternică sunt mai puțin predispuse la această situație.

2. Impactul răspunsului imun după ruperea plăcii: Când placa se rupe, substanțele interne vor fi eliberate, declanșând răspunsul imunitar al organismului, provocând inflamație și formarea de trombi. Persoanele cu imunitate mai puternică au o imunitate celulară mai bună și o imunitate umorală, pot elimina mai repede factorii inflamatori eliberați și trombul și pot reduce apariția restenozei vasculare și a evenimentelor cardiovasculare.

Prin urmare, menținerea unei imunități bune poate preveni și trata placa aterosclerotică și bolile cardiovasculare asociate. Obiceiurile bune de viață, cum ar fi o dietă rezonabilă, exerciții fizice moderate, nu fumatul, reducerea stresului etc., pot îmbunătăți imunitatea. În plus, în funcție de starea imunitară a individului, medicii pot prescrie și medicamente imunomodulatoare corespunzătoare pentru a reduce inflamația și formarea plăcii. Prin urmare, în viața noastră de zi cu zi, trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Cistanche este bogată într-o varietate de substanțe antioxidante, cum ar fi vitamina C, carotenoide etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi și pot reduce stresul oxidativ. Stimulează și îmbunătățesc rezistența sistemului imunitar.

Click cistanche deserticola supliment

Cuvinte cheie:

ateroscleroza; CVD; imunitate; celule T; celulele B.

1. Introducere

Boala cardiovasculară (BCV) este cea mai răspândită cauză de deces. În 2013, 7,3 milioane de oameni au murit din cauza BCV, ceea ce, conform statisticilor mondiale, reprezintă 31,5% din totalul deceselor [1]. Pentru a menține sănătatea sistemului cardiovascular, se recomandă renunțarea la fumat, creșterea activității fizice, controlul masei corporale adoptând o dietă sănătoasă, monitorizarea tensiunii arteriale și conservarea nivelurilor normale de lipide și glicemie din sânge [2].

Astfel, cel mai important lucru este dieta, care poate asigura o stare bună de sănătate cardiovasculară. Acest tip de dietă este legat de un aport energetic echilibrat. Aceasta implică consumul de produse din cereale integrale, leguminoase, fructe de mare, pește și o cantitate crescută de legume și fructe; implică, de asemenea, un consum mai mic de alimente procesate, carne roșie, alimente și băuturi care conțin zahăr și cereale rafinate [3].

Ateroscleroza este o boală inflamatorie sistemică cronică care atacă pereții arterelor din cauza unui răspuns inflamator modificat. Dezvoltarea aterosclerozei este adesea cauzată de tulburări ale metabolismului lipidic [4]. Lipoproteinele bogate în colesterol cu ​​apolipoproteina B sunt receptive la absorbție și fuzionarea în matricea subendotelială a arterelor. Datorită oxidării, clivajului enzimatic și non-enzimatic, precum și agregării, lipoproteinele conținute în această matrice creează particule proinflamatorii și declanșează endoteliul de deasupra.

Apoi, celulele derivate din monocite internalizează subendoteliul și declanșează răspunsul imun. Aceste celule se transformă în fagocite mononucleare, care absorb celulele normale și lipoproteinele modificate, apoi se transformă în celule spumante de colesterol. Rămânând în placă, celulele spumei de colesterol absorb lipidele și stimulează progresia bolii, dezvoltând un răspuns inflamator cronic [5].

Celulele spumoase sunt considerate un semn distinctiv al aterosclerozei. În aceeași etapă, când se formează, sunt induse o serie de cascade inflamatorii complexe. Acest lucru stimulează dezvoltarea leziunilor aterosclerotice și duce la ruperea plăcii și la evenimente cardiovasculare asociate.

Macrofagele și monocitele fac parte din sistemul imunitar înnăscut, care joacă un rol esențial în menținerea homeostaziei imune prin eliminarea agenților infecțioși și prin stimularea reparației leziunilor tisulare. În ateroscleroză, aceste celule participă la procesul inflamator cronic, care apare de obicei în peretele arterial [6].

Imunitatea adaptivă este un răspuns imun foarte exact pe tot parcursul vieții. Este esențial pentru a distinge antigenele străine de cele proprii. Principalele elemente celulare ale imunității adaptive sunt celulele T și B, care recunosc antigenele printr-un receptor specific pentru celulele T (TCR) și receptorul pentru celulele B (BCR).

Setul de markeri membranari și intracelulari stă la baza clasificării celulelor T. Ei exprimă sau 5 TCR, CD3 și unul dintre coreceptorii CD4 sau CD8. Complexul TCR-CD3 recunoaște antigenele prezentate în contextul moleculelor complexe majore de histocompatibilitate (MHC sau antigenul leucocitar uman (HLA) la om) de către o celulă prezentatoare de antigen.

Celulele B sunt clasificate prin expresia markerului de linie celulară CD19, o serie de proteine ​​de suprafață și intracelulare, receptorii lor diferiți ai celulelor B și producția lor de anticorpi. Celulele B pot produce, de asemenea, citokine și acționează ca celule prezentatoare de antigen. Celulele prezentatoare de antigen pot prezenta antigene pentru celulele T CD4 plus și CD8 plus naive.

Printre astfel de antigene, există auto- și non-antigene, de exemplu, HSP60 (proteina de șoc termic 60) și particulele LDL modificate. Fiind activate, celulele T CD8 plus proliferează și se diferențiază în limfocite T CD8 plus citotoxice (CTL), iar celulele T CD4 plus proliferează și se diferențiază în celule T helper (Th) efectoare specializate. Celulele CD4 plus T naive au potențialul de a se diferenția în diferite subseturi de celule, cum ar fi celulele T efectoare (T helper 1 (Th1), Th2 și Th17) și celulele T reglatoare (Treg). Tipul de antigen, intensitatea semnalului receptorului celulelor T și mediul local de citokine definesc subseturile Th în care celulele T se pot diferenția. Acești factori mediază polarizarea Th în leziunile aterosclerotice [7]. Implicația celulelor imune în aterogeneză este rezumată pe scurt în Figura 1.

Figura 1. Diverse tipuri de celule T sunt atrase de locul leziunii aterosclerotice de către chemokinele eliberate de celulele endoteliale activate. IFN (interferon-gamma) este produs de celulele Th1 și are caracteristici proaterogene. Inhibă proliferarea celulelor musculare netede, scade producția de colagen și activează macrofagele. IL-4 (interleukina-4) este produsă de celulele Th2 și are efecte ateroprotectoare mediate de capacitatea de a inhiba celulele Th1. Granzima B și perforina, care sunt eliberate de celulele CD4 plus CD28 nullT, pot deteriora celulele peretelui vascular. Celulele CD8 plus T produc IFN proaterogen sau provoacă un efect ateroprotector prin scăderea conținutului de macrofage din placă. Celulele Treg eliberează TGF- (factor de creștere transformator), contribuind la inhibarea răspunsului Th1 și Th17, precum și la îmbunătățirea proliferării celulelor musculare netede. Celulele NK-T sunt potențial implicate în destabilizarea plăcilor aterosclerotice. Nu au fost încă stabilite roluri exacte pentru celulele T Th17 și 5, care sunt prezente în placă.

2. Celulele T

Studiile efectuate în anii 1980 au dat naștere la presupunerea că imunitatea adaptivă joacă un rol important în ateroscleroza umană. Aceste studii au demonstrat expresia largă a moleculei MHC-II legate de antigenul leucocitar uman D (HLA-DR) în ateromul uman, alături de o multitudine de celule CD3 plus T [8]. Majoritatea celulelor T găsite în plăcile aterosclerotice umane prezintă un fenotip de memorie efector. Majoritatea dintre ele afișează un simbol de activare și aproximativ 2/3 sunt celule CD4 plus T helper (Th) care poartă receptorul celulelor T (TCR) [9].

Plăcile aterosclerotice umane conțin, de asemenea, o multitudine de celule T CD8 plus citotoxice. Printre altele, primele celule care se acumulează în aterom sunt celulele T, care sunt fortificate cu plăci instabile. Deoarece plăcile de ateroscleroză tind să se rupă, acest lucru poate duce la coagularea sângelui, blocarea vaselor de sânge și evenimente cardiovasculare acute [10]. Folosind TCR monoclonal, cum ar fi celulele T HLA-DR plus și CD28null, s-a constatat că leziunile aterosclerotice la pacienții, care suferă de sindrom coronarian acut (SCA), nu sunt doar supuse infiltrației macrofagelor, ci sunt și infiltrate de celulele T oligoclonale. , afișând un răspuns imun constant, determinat de antigen, și subseturi specifice activate de celule T [11].

S-a remarcat deja că identificarea antigenilor corespunzători care sunt recunoscuți de aceste celule rămâne întrebarea primară fără răspuns. În timp ce mediul inflamator al plăcii poate recruta o populație normală de celule policlonale eterogene, majoritatea celulelor T care sunt izolate și donate din plăci umane reacționează la lipoproteinele oxidate de joasă densitate (ox-LDL) sau la alți antigeni (adică, determinantul antigenic al bacteriei). perete, într-o manieră restricționată HLA-DR) [12]. La 78% dintre pacienții cu infarct miocardic acut, ADN-ul streptococilor viridian orali a fost găsit în cheaguri de sânge. Acest lucru indică faptul că, în sindromul coronarian acut, activarea căilor inflamatorii nu se limitează la afectarea vaselor coronare și poate fi, de asemenea, conținută într-un tromb [13].

Un număr destul de mare de antigeni poate fi detectat sistematic. Prin urmare, reacțiile celulelor T efectoare, în cele mai multe cazuri, apar în organele limfoide secundare, cum ar fi ganglionii limfatici și splina. În general, se presupune că celulele T activate circulă în leziunile aterosclerotice, unde antigenele presupuse sunt stabilite. Această ipoteză este confirmată de identificarea unui număr crescut de receptori de chemokine care participă la mobilizarea plăcilor de celule T. Un astfel de exemplu este prezența CCR5 și CXCR3 pe suprafața celulelor CD4 plus T la pacienții cu CAD [14]. Este de remarcat faptul că suprimarea receptorilor de chemokine (CCR5 și CXCR3) care participă la recrutarea celulelor T, care circulă în placa umană, slăbește dezvoltarea leziunilor aterosclerotice la modelele animale [15]. Astfel, răspunsurile aterogene ale celulelor T sunt posibil caracterizate ca fiind sistemice. Acesta este un argument pentru studierea celulelor T atât în ​​interiorul plăcii, cât și sistemic, prin analiza profilului celulelor T din sângele periferic [11].

2.1. Celulele T din placă

Plăcile aterosclerotice stochează o mulțime de celule T CD4 plus. Ca reacție la stimularea cuprinzătoare cu antigen, co-stimulatori și citokine specifice, celulele T separă efectori sau subseturi Th distincte care sunt diferențiate de citokinele pe care le secretă [16]. Principalele subseturi caracteristice ale Th sunt (1) Th1, care secretă interferon (IFN)-; (2) Th2, care secretă IL-4, IL-5 și IL-13; și (3) Th17, care secretă IL-17 și IL-22. Expunerea cronică sau secundară la antigenul care se prezintă în timpul aterosclerozei are loc de obicei într-un subgrup predominant de Treg. Argumente semnificative indică importanța Th1 și IFN- în dezvoltarea aterosclerozei și a inflamației [17].

În leziunile aterosclerotice umane, cele mai mari semne de activitate sunt prezentate de Th1, care este cel mai frecvent subtip de celule T [18]. De exemplu, ei secretă IFN-, TNF- și IL-2 [19]. De asemenea, este important de menționat că aceste celule secretă IFN- atunci când sunt stimulate de LDL și LDL oxidate. S-a detectat că IFN- generează progresia și îmbunătățește rezistența leziunilor aterosclerotice în diferite moduri, implicând modificări ale funcției endoteliale, recrutarea celulelor inflamatorii în leziune și intervenția în exportul de colesterol din celulele din leziune [20]. Una dintre citokinele cheie ale subsetului Th2, IL-4, suprimă semnificativ diferențierea Th1 și urmează secreția de IFN, ceea ce indică un potențial rol protector împotriva aterosclerozei. Cu toate acestea, în prezent lipsesc dovezi patologice definitive la oameni [21]

S-a demonstrat o interacțiune între variantele din apropierea locusului genei IL-5 și boala coronariană [22]. Acest lucru ne permite să ghicim rolul subsetului Th2 în modularea dezvoltării și promovării CAD. Un posibil efect neuroprotector a fost propus pentru IL-5, datorită corelației sale negative cu densitatea mediului intim carotidian (IMT), un marker al aterosclerozei subclinice [23]. Se crede că subseturile de Th17 sunt legate de ateroscleroză [24]. Cu toate acestea, rolul lor este neconfirmat. Studiile au arătat, de asemenea, că dezvoltarea IL-17A cauzată de celulele T deteriorate este legată de inflamație și destabilizarea plăcii [25]. La om, un subset de CD28 null CD4 plus celule T este mărit pe un fundal de boală inflamatorie, infecție cu citomegalovirus și bătrânețe. Prin producerea de citokine antiinflamatorii, care includ IFN-, aceste celule demonstrează citotoxicitate [26].

Celulele T CD28 null CD4 expandate clonal, care pot provoca și intensifica inflamația, au fost găsite în plăcile coronare instabile [27]. Majoritatea acestor celule identifică în mod unic HSP60 și exprimă membrii familiei de receptori TNF. Un astfel de exemplu este OX40 (CD 131), care poate acționa ca un receptor alternativ de co-stimulare [28]. Mai mult, celulele se dovedesc a fi celule T reglatoare care sunt stabile în contextul suprimării in vitro [29]. Acestea includ, de asemenea, mai multe subseturi de celule T CD4 plus care pot suprima imunitatea și sunt esențiale în auto-toleranță și patronaj, în ciuda autoimunității.

Aproximativ 1-5% din toate celulele T din leziunile aterosclerotice sunt Treg, ceea ce reprezintă mai puțin de 25% din prezența lor în alte țesuturi inflamate cronic [30]. Rezultatele unor studii au arătat o scădere a cantității de Treg în plăcile instabile [31], implicând un rol ateroprotector care utilizează funcția lor antiinflamatoare ca regulator imunitar. Alte studii oferă un punct de vedere diferit, indicând creșterea conținutului de Treg în leziuni [32]. Acest lucru se poate datora atât unei ajustări a stării funcționale a Tregs, cât și creșterii sale compensatorii pentru a echilibra nivelul activității celulelor T din placă.

Potrivit raportului recent al lui Klingenberg și al colegilor, a fost găsită o creștere a cantității de Treg în aspirația de cheag de arteră coronară la 16 pacienți cu SCA, spre deosebire de Treg circulant la aceiași pacienți sau grupuri de control sănătoase [33]. În mod remarcabil, celulele T au demonstrat o expresie limitată a TCN; astfel, aceste date dovedesc captarea diferențială, antigenică a Tregs în tromb ca urmare a SCA [34].

De regulă, în plăcile aterosclerotice umane, CD8 plus celulele T citotoxice nu sunt la fel de frecvente ca CD4 plus. Cu toate acestea, în leziunile severe, acestea pot cuprinde nu mai mult de 50 la sută din celule, ceea ce indică un posibil rol în inflamarea plăcii și instabilitate [35].

NK-T – Celulele T Natural Killer – este un subset precis de celule T care exprimă atât markerii de celule T natural killer, cât și. Stimularea de către antigenele lipidice, care este mediată prin molecula CD1d asemănătoare MHC-I, activează NK-T; acest lucru prezintă un interes suplimentar în studiul aterosclerozei [36]. Celulele care sunt conținute în ateromul uman prezintă celule CD1 și NK-T, ceea ce indică rolul proaterogen al acestui subtip de celule T [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com