SARS-CoV-2 Imunitatea care blochează infecția după infecția naturală: rolul vitaminei D

Abstract: 

Obiectiv și scop: amploarea protecției împotriva SARS-CoV-2 conferită de infecția naturală este neclară. Vitamina D poate avea un rol în interacțiunea dintre infecția cu SARS-CoV-2 și imunitatea dobândită în evoluție împotriva acesteia. Am testat corelația dintre conținutul inițial de 25(OH) D și atât rata de reinfecție, cât și titrul de anticorpi proteici anti-spike în urma infecției cu COVID-19. Metode Un sondaj observațional retrospectiv care a inclus o populație mare de subiecți convalescenți COVID-19 asigurați de Leumit HMO a fost înregistrat între 1 februarie 2020 și 30 ianuarie 2022. Criteriile de includere necesitau cel puțin un nivel disponibil 25(OH)D înainte de înrolare. .

S-a evaluat asocierea dintre nivelurile de 25(OH)D, rata de infecție inovatoare și titrul de anticorpi proteici anti-spike. Rezultate Au fost incluși în total 10.132 de subiecți convalescenți cu COVID-19, dintre care 322 (3,3 la sută) au suferit reinfecție în decurs de un an de urmărire. În primele 8 luni după recuperare, pacienții reinfectați s-au caracterizat printr-o incidență mai mare a nivelurilor scăzute de 25(OH)D (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Prin analiză multivariată, vârsta > 44 de ani (OR-0,39, IC 95 la sută: 0,173–0,87, p=0.0 2) și titrul de anticorpi proteici anti-spike > 50 AU/mL (0,49, 95% CI: 0,25–0,96, p=0},04) au fost invers relaționați cu reinfecția . Nu s-a observat nicio corelație consistentă cu nivelurile de vitamina D în rândul celor 3351 titruri disponibile de anticorpi proteici anti-spike ale subiecților convalescenți. Cu toate acestea, titrurile medii de anticorpi proteici anti-spice au avut tendința de a crește în timp în grupul cu deficit de vitamina D. Concluzie Nivel mai mare de 25(OH)D pre-infecție corelat cu imunitatea protectoare la COVID-19 în primele 8 luni după infecția cu COVID-19, ceea ce nu a putut fi explicat prin titrurile de anticorpi proteici anti-spice. Acest efect s-a disipat dincolo de această perioadă, demonstrând o asociere bifazică 25(OH)D care justifică studii viitoare.

Cuvinte cheie: vitamina D; răspuns umoral; reinfectare; recuperare.

Anticorpul proteic anti-spike este o moleculă imunitară din sistemul imunitar uman, care poate recunoaște și se poate lega de proteina spike de pe suprafața bacteriilor, virușilor sau a altor microorganisme patogene, prevenind astfel invazia și răspândirea agenților patogeni. Imunitatea se referă la capacitatea corpului uman de a rezista microorganismelor patogene. Producția de anticorpi anti-spike este strâns legată de imunitate. Atunci când microorganismele patogene invadează corpul uman, sistemul imunitar va recunoaște proteina vârf de pe suprafața sa și va produce anticorpi corespunzători. Acești anticorpi pot neutraliza microorganismele patogene și pot activa alte celule imunitare, întărind astfel răspunsul imun și apărarea. Studiile au arătat că puterea imunității umane este strâns legată de nivelul de anticorpi proteici anti-spike. Persoanele cu imunitate mai puternică au, de obicei, niveluri mai ridicate de anticorpi proteici anti-spice și pot genera rapid răspunsuri de anticorpi pentru a se apăra împotriva microorganismelor patogene în timp.

Dimpotrivă, persoanele cu imunitate mai slabă au niveluri mai scăzute de anticorpi proteici anti-spice și au mai multe șanse să fie invadate de microorganisme patogene și să provoace infecții. Prin urmare, metodele de îmbunătățire a nivelului de anticorpi proteici anti-spike și a imunității sunt foarte importante pentru prevenirea și controlul bolilor infecțioase. Metodele comune includ vaccinări, exerciții fizice regulate și suplimente nutriționale adecvate. Din acest punct de vedere, trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche are ca efect îmbunătățirea semnificativă a imunității. Cenușa de carne conține o varietate de ingrediente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci, Huang Li etc. Aceste ingrediente pot stimula sistemul imunitar al diferitelor tipuri de celule, crescându-le activitatea imunitară.

click cistanche deserticola supliment

1. Introducere

De la apariția pandemiei COVID-19 la începutul anului 2020, a existat un efort la nivel mondial pentru a face față și a proteja populația globală împotriva impactului său negativ, cu mai multe fațete. În ciuda dezvoltării și aplicării rapide fără precedent a vaccinurilor noi și a creșterii imunității naturale, există încă părți ale lumii în care epidemia este răspândită și altele în care indivizii sunt de obicei reinfectați cu COVID-19. Acest lucru apare ca urmare a eșecului în obținerea imunitații durabile împotriva infecției. Imunitatea, fie că este naturală în urma infecției sau datorită vaccinării, pare să scadă cu timpul, limitând astfel protecția pe termen lung [1–5].

În acest peisaj complex, există o dezbatere tot mai mare cu privire la eficacitatea și durabilitatea memoriei imune la pacienții convalescenți, comparativ cu cea la indivizii complet vaccinați. În timp ce majoritatea studiilor raportează non-inferioritatea imunității naturale față de imunitatea indusă de vaccin, rapoarte recente au susținut superioritatea primei [6-11]. Cu toate acestea, efectul protector de lungă durată al ambelor tipuri de inducție imună este limitat de mutabilitatea COVID-19, permițând evaziunea sistemului imunitar uman [12].

O posibilă abordare complementară pentru a obține un răspuns imun robust, indiferent de strategia adoptată sau de varianta întâlnită, este de a profita de potențialii adjuvanți imunitari, în primul rând vitamina D [13]. Imunomodularea cu vitamina D ar putea avea un impact asupra etapelor de preinfecție și infecție, precum și etapele post-infecție și de vaccinare. În stadiile preinfecțioase și infecțioase, deficiența de 25(OH)D s-a corelat cu rata crescută de infecție și cu complicațiile legate de COVID-19-, inclusiv decesul [14,15]. Cu toate acestea, studiile care evaluează optimizarea rezultatelor COVID-19 prin suplimentarea cu vitamina D au dat rezultate echivoce; substituția vitaminei D a redus durata tusei [16], a scurtat șederea în spital și a scăzut mortalitatea în rândul pacienților cu infecție COVID-19 [17].

În schimb, o singură doză mare de vitamina D3 administrată la pacienții spitalizați cu boală COVID-19 moderată-severă nu a prezentat niciun efect [18]. Au fost furnizate recent rapoarte din stadiul imunității dobândite [19], care arată un efect nul al suplimentării cu vitamina D asupra eficacității protectoare sau imunogenității vaccinării SARS-CoV-2.

Descriem aici rezultatele unui studiu mare de date bazat pe populație care evaluează asocierea dintre conținutul inițial de 25(OH)D plasmatic și atât nivelurile de anticorpi anti-spike, cât și rata de reinfecție în rândul subiecților recuperați cu SARS-CoV-2.

2. Metode și Pacienți

Am efectuat un studiu bazat pe populație în rândul membrilor adulți ai Leumit Health Services (LHS), o mare organizație națională de întreținere a sănătății (HMO) israeliană, care oferă servicii de sănătate pentru aproape 730 de membri000. LHS dispune de o bază de date computerizată cuprinzătoare, actualizată continuu cu privire la datele demografice, diagnostice medicale și vizite la clinică, spitalizări și analize de laborator ale membrilor asigurați.

Statutul socio-economic (SES) a fost definit în funcție de adresa de domiciliu. Biroul Central de Statistică din Israel clasifică toate orașele și așezările în 20 de niveluri SES. Clasificarea la nivelurile 1-9 este considerată SES scăzut-mediu, în timp ce nivelurile 10-20 reprezintă SES mediu-înalt. Etnia a fost, de asemenea, definită în funcție de adresa de domiciliu a membrilor HMO și clasificată în trei grupuri: populație generală, evrei ultra-ortodocși și arabi.

Toți membrii LHS au acoperire identică de asigurare de sănătate și acces la serviciile de asistență medicală. Diagnosticele relevante sunt introduse sau actualizate în conformitate cu a 10-a revizuire a Clasificării Internaționale a Bolilor (ICD-10). Validitatea diagnosticelor cronice din registru a fost stabilită anterior (Hamood et al., 2016; Rennert și Peterburg, 2001). Populația studiată a inclus toți membrii LHS cu vârsta de 18 ani sau peste care au îndeplinit următoarele criterii:

Recuperarea după infecția COVID-19 documentată între 1 februarie 2020 și 30 ianuarie 2022, în absența unei vaccinări prealabile;

Cel puțin un nivel plasmatic de 25(OH)D înainte de infectare și recrutare;

Testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 efectuat Mai mult sau egal cu 3 luni după recuperare și înainte de injectarea de rapel, dacă este cazul.

Am extras serologia SARS-CoV-2 disponibilă și datele demografice și clinice asociate pentru toți subiecții studiului. Testarea SARS-CoV-2 RT-PCR după recuperare a urmat instrucțiunile Ministerului Sănătății din Israel privind efectuarea testării COVID{-19 indicate la expunerea la pacienți confirmați cu COVID{-19 sau în prezența simptomelor care sugerează Infecție cu COVID-19. Testul Allplex 2019-nCoV (Seegene, Seul, Republica Coreea) a fost utilizat până la 10 martie 2020, urmat de utilizarea testului COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 (Roche Pharmaceuticals, Basel, Elveția) ). În ceea ce privește testarea serologică, trimiterile la testarea SARS-CoV-2 IgG au fost lăsate la latitudinea medicului curant. Rezultatele testelor nu au fost menite să determine necesitatea vaccinării. Sistemul Abbot Alinity™ I (Illinois, IL, SUA) a fost folosit pentru testarea anticorpilor. Sistemul Abbott Alinity™ a arătat rezultate fiabile prin teste interne cu o specificitate de 99,6% și o sensibilitate de 100% pentru pacienții cu COVID-19 testați la 14 zile după simptomele inițiale [20]. Testul Abbott a fost validat extern cu sensibilitate și specificitate excelente [21]. În analize au fost utilizate rezultatele calitative și valorile indicilor raportate de sistem.

Condiții medicale inițiale cunoscute a fi asociate cu severitatea infecției cu COVID-19 sau cu nivelul de anticorpi în populația adultă, inclusiv obezitatea, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, astmul bronșic, boala pulmonară obstructivă cronică, boala cardiacă ischemică, prezența malignității , boală cronică de rinichi, au fost înregistrate. Obezitatea a fost definită ca IMC > 30 kg/m2. Conform ghidurilor LHS, testele de vitamina D au fost colectate după postul peste noapte și transportate pe gheață la laboratorul central pentru procesare în 4 ore de la colectare folosind testul DiaSorin Chemiluminiscence [22-25]. Pentru clasificarea nivelurilor de vitamina D a fost adoptată convenția comună a majorității societăților științifice, cu valori mai mici de 20 ng/mL reprezentând deficit de vitamina D, concentrații de 21–29 ng/mL considerate insuficiente și valori > 30 ng/mL care reflectă adecvat. niveluri. Protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul de examinare instituțional LHS (13-21-LEU).

Analize statistice

Au fost prezentate statistici descriptive în termeni de medie, abatere standard, mediană și percentile pentru toți parametrii din studiu. Diferențele dintre grupuri (PCR pozitivă vs. PCR negativă, titrul de anticorpi < 50 vs. titrul de anticorpi Mai mare sau egal cu 50) au fost prezentate prin testul t sau testele exacte Fisher pentru parametrii continui și, respectiv, categoriali. Diferențele în cadrul grupurilor (PCR pozitivă sau PCR negativă) în funcție de nivelurile de vitamina D și intervalul de timp de la a doua vaccinare au fost calculate cu Chi-pătratul Pearson. Deoarece distribuțiile nivelurilor de anticorpi nu au fost distribuite în mod normal (prin testul Kolmogorov-Smirnov), am folosit funcția transformată în log. Evaluările pe mai multe niveluri ale vitaminei D, starea PCR, nivelurile de anticorpi și intervalul de timp scurs de la recuperare au fost calculate folosind teste Kruskal-Wallis cu comparații multiple. Parametrii au fost selectați ca candidați pentru analiza multivariată pe baza semnificației lor din analiza univariată. Modelul de regresie logistică multivariată a fost evaluat pentru a determina efectul parametrilor independenți asociați cu PCR pozitiv. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă. IBM®SPSS versiunea 28 a fost utilizată pentru toate analizele statistice.

3. Rezultate

Pe parcursul perioadei de studiu, au fost identificați 28.605 subiecți convalescenți cu niveluri plasmatice inițiale disponibile de 25(OH)D și fără vaccinare anterioară. Din acest grup, 10.132 de subiecți care au îndeplinit criteriile de includere au cuprins cohorta de studiu. Diagrama de flux utilizată pentru selecția cohortei este afișată în Figura 1, în timp ce caracteristicile lor la includere sunt prezentate în Tabelul 1. În special, intervalul median care a trecut de la momentul măsurării 25(OH)D până la momentul primei infecții documentate a fost 4 luni (IQR: 1–7). După cum sa menționat anterior, toți participanții la studiu au avut un test RT-PCR pentru SARS-CoV-2 efectuat la mai mult sau egal cu 3 luni după recuperare. În general, rata de reinfecție a fost de 3,3 la sută la o urmărire mediană de 8,6 luni (6,2-11,3). Cu alte cuvinte, 96,7% din populația studiată a fost RT-PCR negativă la o medie de 6,7 luni (3,8–9,3).

Analiza primară univariată a arătat că vârsta mai tânără (p < {{0}}.0{001), etnia arabă (p < 0,0001), astm (p=0). 018), statutul socio-economic scăzut (p < 0,001), IMC < 25 (p=0 .004) și titrurile de anticorpi proteici anti-spice < 50 AU/mL (p {= 0 .051) au fost pozitive asociat cu reinfecția cu COVID-19. Interesant este faptul că antecedentele de CVA (p=0 0,045) și hiperlipidemie (p < 0,001) au fost legate negativ cu reinfecția. Figura 2 ilustrează asocierea dintre nivelurile de vitamina D și starea PCR (pozitivă sau negativă) la diferite intervale de timp după recuperare.

În primele 8 luni după recuperare, grupul PCR-pozitiv, adică subiecții reinfectați, a fost caracterizat printr-o incidență mai mare a 25(OH)D scăzut (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Rata de infecție la fiecare perioadă specifică în raport cu categoria nivelului de vitamina D este prezentată în Tabelul 2. Până în lunile 7-8, niveluri mai scăzute de vitamina D (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/mL) și ambele scăzute (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/mL) niveluri de vitamina D: rata de infectare corelată numeric; cu toate acestea, nu s-a corelat semnificativ cu parantezele nivelurilor de vitamina D (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 de ani (0,387, 95% CI: 0,17–0,87, p=0.{021), proteină anti-spice Titrul de anticorpi > 50 AU/mL (0,49, 95% CI: 0,25–0,97, p=0,039) și probabilitatea de reinfecție.

Din cei 3351 de pacienți recuperați care au avut teste disponibile pentru anticorpi anti-spike, 3248 de pacienți (96,9 la sută) au avut un test RT-PCR negativ, în timp ce 103 (3,1 la sută) au fost reinfectați. Urmărirea nivelurilor de anticorpi la vârf în funcție de timpul scurs de la recuperare a arătat că, în general, valorile rămân constante sau se nivelează în timp (Figura 3). Un model de regresie liniară adaptat pentru a cuantifica asocierea dintre timpul scurs de la recuperare și nivelurile de anticorpi anti-spice a dat ecuația 676 plus 66,7x timp (în luni). Ecuația ilustrează stabilitatea globală a titrurilor, cu o creștere nemăsurată în mod semnificativ a nivelurilor de anticorpi cu vârf total în timp. Apoi, am evaluat asocierea dintre titrurile medii de anticorpi anti-spike și timpul scurs de la recuperare stratificată de nivelurile plasmatice inițiale de 25OH)D (Figura 4). Niveluri deficitare de vitamina D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

În total, am găsit o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu anticorpi anti-pică < 50 AU/mL în rândul subiecților RT-PCR pozitivi (44 la sută) în comparație cu o incidență mai mică a RT-PCR pozitiv observată în rândul subiecților cu anti -titruri de anticorpi de vârf > 50 AU/mL (30 la sută, p < 0,05). În consecință, incidența reinfectării a fost de 4,5 la sută în rândul subiecților cu un nivel de anticorpi anti-spike < 50 AU/mL, comparativ cu o incidență de 2,5 la sută în prezența unui titru de anticorpi anti-spice > 50 AU/mL (p=0 .02).

4. Discutie

Elementul de bază al prevenirii infecției cu COVID-19 este memoria imunologică dobândită după vaccinare sau infecția anterioară cu COVID-19. Din păcate, peste 30 de luni de la începutul pandemiei demonstrează că imunitatea este de scurtă durată, în principal rezultatul naturii mutabile a COVID-19 și scăderea rapidă a imunității dobândite [1–5]. În acest context, rolul auxiliar al 25(OH)D ca modulator imun a fost sugerat în mod repetat. Am folosit un set de date care implică 10.132 de persoane convalescente COVID-19 dintr-o organizație integrată de asistență medicală pentru a evalua o potențială asociere între nivelurile serice de 25(OH)D preinfecție și atât titrul de anticorpi anti-spike, reprezentând imunitatea umorală, cât și reinfecția. rată.

A fost raportată anterior o asociere protectoare între nivelurile ridicate de vitamina D și prevenirea primară a infecției cu COVID-19 [26]. O descoperire valoroasă a studiului actual este relevanța 25(OH)D în prevenirea reinfectării în primele 8 luni după recuperare. Cohorta recuperată reprezintă practic un grup omogen de pacienți anteriori RT-PCR pozitivi, o populație deja legată de niveluri mai scăzute de vitamina D [26]. Interesant este că, în ciuda faptului că este o cohortă vulnerabilă, cu conținut stabilit mai scăzut de 25(OH)D, subiecții reinfectați din studiul actual au afișat totuși niveluri mai scăzute de 25(OH)D în comparație cu grupul nereinfectat, cel puțin în primele 8 luni după recuperare.

Într-un studiu anterior realizat de LHS [27] înainte de lansarea vaccinării COVID-19, am constatat că vârsta înaintată este invers corelată cu reinfecția la subiecții convalescenți. Vârsta înaintată a fost asociată cu o mai mare aderență la măsurile de prevenire COVID-19, inclusiv distanțarea socială [28]. Acest comportament poate explica rata scăzută de infecție la subiecții mai în vârstă. În mod similar, titrul de anticorpi proteici anti-spike > 50 UA/mL a fost asociat cu un risc mai scăzut de infecție. Majoritatea grupului recuperat a susținut simptome minore în timpul reinfectării, explicând răspunsul umoral restrâns, cu titruri inițiale mai mici de anticorpi anti-spike (lunile 3-4) asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina D (p=NS).

De-a lungul timpului, titrurile medii de anticorpi au crescut în grupul cu deficit de vitamina D, în timp ce o creștere restrânsă a fost observată la subiecții cu niveluri mai mari de 25(OH)D. În acest context, mai multe studii au raportat o relație inversă între 25(OH)D seric și titrurile de anticorpi virali [29-31]. Din punct de vedere mecanic, s-a demonstrat că vitamina D împiedică producția de imunoglobuline [32–35], atenuând reacția imună umorală indusă de viruși. Evoluția continuă a anticorpilor pozitivi pe termen lung poate reflecta apariția frecventă (30-60 la sută) a cazurilor lungi de COVID-19 [36], probabil din cauza unor cantități mici de antigen SARS-CoV-2 sau lipsa clearance-ului viral complet [37].

În ciuda eterogenității minime în magnitudinea titrurilor de anticorpi în primele 8 luni post-recuperare în diferitele categorii de vitamina D (Figura 4), am găsit o protecție inferioară împotriva reinfectării cu niveluri deficitare de vitamina D în această perioadă. Această observație indică faptul că un potențial efect protector al vitaminei D în acest stadiu nu ar putea fi mediat de imunoglobuline; cu toate acestea, asocierea dintre nivelul scăzut de vitamina D și reinfecție pare să fie inversată sau absentă în perioada de 9–12-luni. După cum sa menționat mai sus, convalescența târzie a fost dominată de un titru mai mare de anticorpi proteici anti-spice la subiecții cu conținut scăzut de vitamina D (0-20 ng/mL). Răspunsul umoral crescut în această etapă ar putea explica, cel puțin parțial, riscul de reinfecție atenuat.

Deși marea majoritate a testelor cu titru de anticorpi proteici anti-spice < 50 AU/mL (73,9 la sută) au avut loc la pacienții cu niveluri serice scăzute de 25(OH)D, nu am găsit o asociere semnificativă între nivelurile inițiale de 25(OH)D. și proporția titrurilor de anticorpi anti-spice < 50 AU/mL, iar la fiecare moment am observat aproape 30% din titruri de anticorpi anti-spice < 50 AU/mL, așa-numitele „non-responders” (Figura 5). De remarcat, grupul suficient de 25(OH)D a arătat cel mai mare procent de teste cu titruri de anticorpi proteici anti-spike < 50 AU/mL pe termen lung, demonstrând încă o dată un efect potențial de împiedicare al vitaminei D asupra producției de anticorpi.

Rata generală de reinfecție la 12 luni după infecție a fost de doar 3,2% în grupul actual de convalescent, cu o creștere documentată după 10 luni de la recuperare. Interesant este că rata de infecție în cursul aceleiași perioade în rândul indivizilor post-vaccinați (neinfectați anterior) a fost de 6,9% [34], în ciuda nivelurilor inițiale mai ridicate de vitamina D și a nivelurilor substanțial mai mari de anticorpi anti-spinuri măsurați, precum și a creșterii progresului. infecția a fost documentată deja la 5-6 luni după vaccinare. Observațiile de mai sus demonstrează complexitatea puzzle-ului imunității. Vitamina D și anticorpii anti-spinuri sunt doar două piese măsurabile ale puzzle-ului. Cu toate acestea, am observat o degradare substanțială a anticorpilor anti-spike în cohorta vaccinată de-a lungul timpului, spre deosebire de niveluri susținute în cohorta infectată natural. Recunoscând că anticorpii anti-spike nu sunt o măsură directă a capacității de neutralizare imună, presupunem că asocierea de protecție a nivelurilor menținute de titrul de anticorpi anti-spice în cohorta de convalescent este o corelație a răspunsului imunologic susținut, cu mai multe fațete. Piesele lipsă ale puzzle-ului în cadrul complex al imunității naturale sunt imunitatea celulară și alte tipuri de anticorpi care vizează mai mulți epitopi.

În acest sens, celulele T par să aibă un rol esențial în imunitatea protectoare SARS-CoV-2 [38,39]. Avantajul de a viza diferiți epitopi imunogeni, alții decât proteina spike în timpul infecției naturale, a fost raportat înainte [40,41]; prin urmare, țintirea altor componente imuabile ale structurii virale sau a mai multor părți ale virusului apar căi interesante pentru optimizarea vaccinului.

5. Limitările studiului

Unele limitări ale studiului necesită mențiune. În primul rând, istoricul suplimentării cu vitamina D nu a fost accesibil în prezentul studiu. În acest sens, Ministerul Sănătății a publicat ghiduri nutriționale actualizate pentru întreaga populație în aprilie 2020, recomandând consumul unui supliment zilnic de vitamina D de 800–1000 UI. Deoarece un supliment de vitamina D este o achiziție obișnuită fără prescripție medicală, designul studiului retrospectiv nu ar putea evalua aderarea la această recomandare. În al doilea rând, studiul actual are un design transversal care oferă valori punctuale de la diferiți indivizi, colectate la diferite momente după infectarea cu COVID-19. Prognosticarea optimă a imunității necesită un design de studiu longitudinal care să utilizeze mai multe probe secvențiale de la indivizi în faza de convalescență pentru a înțelege mai bine cinetica, magnitudinea și durabilitatea anticorpilor.

În plus, amploarea răspunsurilor imune serologice la infecția cu SARS-CoV-2 este foarte variabilă, diferențele fiind atribuite diferențelor de expunere la antigen, traiectorii variabile ale încărcăturii virale, severitatea bolii, vârsta pacientului și comorbiditățile. De remarcat, majoritatea acestor factori ar putea fi atenuați în contextul vaccinării uniforme. În cele din urmă, este important să rețineți că mulți anticorpi anti-spike nu sunt neutralizanți, iar titrul lor total este o corelație, mai degrabă decât o măsură directă, a anticorpilor neutralizanți [42]. Studiile anterioare au arătat scăderea progresivă a nivelurilor de anticorpi neutralizanți în timp, chiar și cu niveluri menținute de anticorpi anti-spike măsurați serologic [43]. Cu toate acestea, asocierea substanțială din studiul actual dintre deficiența anterioară de vitamina D și RT-PCR pozitivă pentru COVID-19 sugerează că majoritatea persoanelor recuperate care au fost testate pozitiv pentru infecția cu SARS-CoV-2 au fost caracterizate de un nivel scăzut de 25( Valorile OH)D la contractarea COVID-19. Cu toate acestea, această limitare este tipică în studiile foarte mari pe pacienți, unde detalii individuale minuscule, uneori importante, nu sunt disponibile. Motivul din spatele acestor studii la scară largă este că variațiile individuale tind să se anuleze reciproc datorită numărului mare de pacienți.

6. Concluzii

Răspunsul imunitar la COVID-19 este complex, iar corelațiile fiabile de protecție sunt prost stabilite. Studiul actual subliniază impactul potențial al nivelurilor pre-infecție de vitamina D asupra reinfectării în timpul convalescenței și limitarea titrului de imunoglobuline pentru a servi ca un criteriu de sine stătător pentru a prezice imunitatea protectoare împotriva COVID-19. În cele din urmă, constatările subliniază importanța componentelor imune suplimentare nemăsurate care funcționează în acest proces complex de protecție împotriva infecțiilor.

Contribuții autor: RAF, EM, MM, AR, AK și S.-RM au conceput proiectul și au contribuit la întrebările de cercetare; RAF, GL, EM, FM și MM au efectuat extragerea datelor și au analizat rezultatele; RAF, MM, AR și S.-RM au scris și editat manuscrisul; RAF, GL, FM, AR și S.-RM au prezentat rezultatele în forme vizuale; RAF, AR, AK și S.-RM au supravegheat proiectul și au contribuit la proiectarea acestuia. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Fără onorariu: niciun grant sau altă formă de plată nu a fost acordată niciunui dintre autori pentru a produce manuscrisul.

Declarația Comitetului de examinare instituțională: protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul de examinare instituțional Shamir Medical Center (013-21-LEU). Acest studiu a fost realizat prin Declarația de la Helsinki.

Declarație de consimțământ informat: s-a renunțat la necesitatea consimțământului informat ca parte a aprobării etice a studiului nostru din cauza designului retrospectiv și a riscului scăzut pentru subiecți.

Declarația privind disponibilitatea datelor: Acest studiu se bazează pe date reale ale pacienților, inclusiv pe factori demografici și de comorbiditate, care nu pot fi comunicate din cauza preocupărilor legate de confidențialitatea pacientului.

Conflicte de interese: Autorii nu declară nici un potențial conflict de interese în ceea ce privește interesele concurente financiare sau nefinanciare sau paternitatea și/sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Memoria imunologică la SARS-CoV-2 evaluată timp de până la 8 luni după infectare. Science 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Calibrare eficientă pentru localizare robustă în interior, bazată pe senzori BLE cu costuri reduse. În Proceedings of the 2019 IEEE 62th International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, SUA, 4–7 august 2019; IEEE: Piscataway, NJ, SUA, 2019; p. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; et al. Evaluarea asocierii caracteristicilor clinice cu nivelurile de anticorpi neutralizanți la pacienții care s-au recuperat după COVID-19 ușor în Shanghai, China. Intern JAMA. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Oțel, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Observarea longitudinală și scăderea răspunsurilor anticorpilor neutralizanți în cele trei luni de la infectarea cu SARS-CoV-2 la oameni. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Lung, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; El, A.-R.; et al. Memoria imună la pacienții convalescenți cu COVID asimptomatică sau ușoară-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Echivalența protecției împotriva imunității naturale la COVID-19 recuperate față de persoanele complet vaccinate: o revizuire sistematică și o analiză comună. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhhomand, PD; Vetter, P.; et al. Riscul de reinfecție după seroconversie la SARS-CoV-2: un studiu de cohortă potrivit cu scorul de propensiune bazat pe populație. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Ratele de reinfecție în rândul pacienților care anterior au fost testați pozitivi pentru boala coronavirus 2019: un studiu de cohortă retrospectiv. Clin. Infecta. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Protecția anterioară a infecției SARS-CoV-2 este similară cu cea a protecției vaccinului BNT162b2: o experiență de trei luni la nivel național din Israel. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Strada, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; et al. Un studiu de cohortă observațional privind incidența infecției cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever și B. 1.1. 7 variante de infecție la lucrătorii din domeniul sănătății după anticorpi și starea vaccinării. Clin. Infecta. Dis. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Compararea imunității naturale SARS-CoV-2 cu imunitatea indusă de vaccin: reinfecții versus infecții avansate. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. Transmiterea și mutabilitatea de fază I SARS-CoV-2 legate de interacțiunea variabilelor climatice: o observație globală asupra răspândirii pandemiei. Mediul. Sci. Poluarea. Res. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Concepte emergente în știința adjuvanților de vaccin. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Iuda, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Da, BX; Pappachan, JM Deficitul de vitamina D este asociat cu un risc mai mare de spitalizare din cauza COVID-19: un studiu retrospectiv caz-control. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. Vitamina D și severitatea COVID-19 și mortalitatea asociată: un studiu prospectiv în Italia. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Înlocuirea cu doze mari de vitamina D la pacienții cu COVID-19: protocol de studiu pentru un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric – Trial VitCov. Trials 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, OK; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balcani, ˙I.˙I.; et al. Suplimentarea rapidă și eficientă cu vitamina D poate prezenta rezultate clinice mai bune la pacienții cu COVID-19 (SARS-CoV{-2) prin modificarea serului INOS1, IL1B, IFNg, catelicidin-LL37 și ICAM1. Nutrienți 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Vânzări, LP; Pinto, AJ; Goessler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Efectul unei singure doze mari de vitamina D3 asupra duratei de spitalizare la pacienții cu COVID moderat până la sever-19: un studiu clinic randomizat. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, Alaska; Richter, AG; et al. Suplimentarea cu vitamina D nu influențează eficacitatea sau imunogenitatea vaccinului SARS-CoV-2: Substudii incluse în studiul controlat randomizat CORONAVIT. Nutrienți 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Factori asociați cu decesul legat de COVID-19-folosind Open SAFELY. Natura 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazăr, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Cinetica SARS-CoV-2 IgG anti-S după vaccinarea BNT162b2. Vaccin 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. francez, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Săptămâni, MA; Lynch, KL; Wu, AH Starea vitaminei D a pacienților din spitalele județene, evaluată prin testul DiaSorin LIAISON® 25-hidroxivitamina D. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Modificări sezoniere ale vitaminei D și impactul asupra evaluării riscurilor pentru sănătate. Clin. Biochim. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Evaluarea romanului DiaSorin LIAISON. Enferm. Infect. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnosticul aldosteronismului primar prin testul de suprimare a soluției saline așezate-variabilitatea între imunotestul și HPLC-MS/MS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. PREVENIREA COVID-19 cu terapie suplimentară cu vitamina D orală în echipe de îngrijire medicală esențială (PROTECT): studiu auxiliar al unui studiu controlat randomizat. Procese 2022, 16, 1019.

27. Israel, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Verde, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Timp scurs de la vaccinul BNT162b2 și riscul de infecție cu SARS-CoV-2: Studiu de design cu test negativ. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Respectarea măsurilor preventive COVID-19 și a factorilor asociați în rândul femeilor însărcinate din Ghana. Trop. Med. Int. Sănătate 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Relația inversă între nivelul seric de vitamina D și titrul de anticorpi rujeolici: o analiză transversală a NHANES, 2001-2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Efectul sezonului de inoculare asupra răspunsului imun la vaccinul rubeolic la copii. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Nivelurile de vitamina D afectează titrurile de anticorpi produse ca răspuns la vaccinul HPV? Zumzet. Vaccinuri Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Reglarea diferențială a receptorului de vitamina D și a ligandului său în celulele dendritice umane derivate din monocite. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Turnuri, TL; Freedman, LP Reprimarea transcripțională a genei interleukinei-2 de către vitamina D3: inhibarea directă a formării complexului NFATp/AP-1 de către un receptor hormonal nuclear. Mol. Celulă. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Țintele vitaminei D depind de diferențierea și starea de activare a celulelor T CD4-pozitive. J. Cell. Biochim. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, medic generalist; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Efecte modulatoare ale 1, 25-dihidroxi vitamina D3 asupra diferențierii celulelor B umane. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Sechele la adulți la 6 luni după infectarea cu COVID-19. JAMA Netw. Deschis 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Evoluția imunității anticorpilor la SARS-CoV-2. Natura 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Corelația dintre nivelul inițial de vitamina D 25 (OH) și imunitatea umorală și infecția revoluționară după vaccinarea COVID-19. Vaccins 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Limfopenia prezice severitatea bolii COVID-19: un studiu descriptiv și predictiv. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Analiza cuprinzătoare a imunodominanței celulelor T și a imunoprevalenței epitopilor SARS-CoV-2 în cazurile de COVID-19. Rep. celular Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 cartografierea epitopului celulelor T la nivelul întregului genom dezvăluie imunodominanța și activarea substanțială a celulelor CD8 plus T la pacienții cu COVID-19. Sci. Imunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Răspunsuri convergente ale anticorpilor la SARS-CoV-2 la persoanele convalescente. Natura 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Înțelept, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; În mod clar, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Analiza serologică longitudinală și nivelurile de anticorpi de neutralizare la pacienții convalescenți cu boala cu coronavirus 2019. J. Infectează. Dis. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Disclaimer/Nota editorului: Declarațiile, opiniile și datele conținute în toate publicațiile sunt exclusiv ale autorului (autorilor) și colaboratorilor individuali și nu ale MDPI și/sau ale editorilor. MDPI și/sau editorii își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut.

For more information:1950477648nn@gmail.com