Abstract:Epiteliul respirator reprezintă prima barieră chimică, imună și fizică împotriva materialelor nocive inhalate, în special a agenților patogeni din fibroza chistică. Îngroșarea mucusului local, clearance-ul mucociliar alterat și pH-ul redus din cauza disfuncției proteinei CFTR favorizează creșterea excesivă a bacteriilor și inflamația excesivă. Am urmărit în această revizuire să rezumăm modificările mucoasei respiratorii din epiteliu și cunoștințele actuale despre imunitatea locală legată de imunoglobulina A la pacienții cu fibroză chistică.

Conform studiilor relevante,cistancheeste o plantă tradițională chinezească care a fost folosită de secole pentru a trata diverse boli. S-a dovedit științific că posedăantiinflamator, anti îmbătrânire, șiantioxidantproprietăți. Studiile au arătat că cistanche este benefică pentru pacienții care suferă deboală de rinichi. Ingredientele active ale cistanche sunt cunoscutereduceinflamaţie,îmbunătățirea funcției renaleșireface celulele renale afectate. Astfel, integrarea cistanche într-un plan de tratament a bolii renale poate oferi mari beneficii pacienților în gestionarea stării lor. Cistanche ajută la reducerea proteinuriei, scade nivelul BUN și creatininei și scade riscul de apariție în continuare.afectarea rinichilor. În plus, cistanche ajută și la reducerea nivelurilor de colesterol și trigliceride, care pot fi periculoase pentru pacienții care suferă de boli de rinichi.

Faceți clic pe De unde pot cumpăra Cistanche

Pentru mai multe informatii:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Introducere

Fibroza chistică (FC), identificată în 1938 de Dorothy Andersen, este o boală multisistemică și cea mai frecventă tulburare letală genetică autozomal recesivă la populațiile caucaziene [1–3]. CF afectează aproximativ 85,000 persoane din întreaga lume [4]. Incidența variază în funcție de rasă și etnie [3], apărând la aproximativ 1 din 3000 de născuți vii la persoanele de ascendență nord-europeană, iar frecvența purtătorului este estimată la una din 25 de persoane [5]. Prevalența FC crește datorită ratei de supraviețuire îmbunătățite, legată în special de terapiile modulatoare extrem de eficiente, dar și de depistarea precoce a cazurilor noi datorită metodelor de diagnostic îmbunătățite și screening-ului nou-născuților [3,6].

CF este cauzată de mutații ale genei CFTR (regulator de conductanță transmembranară) descoperită în 1989. Este localizată în brațul lung al cromozomului 7 uman și codifică un canal anionic aparținând familiei de casete care leagă ATP [7–10]. CFTR este exprimat la suprafața apicală a tuturor epiteliilor (mucoasa nazală, trahee, plămân, pancreas exocrin, intestine, glande sudoripare, rinichi, glande salivare, testicul și uter), precum și în celulele seroase din glandele submucoase, monocite, celule imune. , celulele musculare netede, celulele neuronale și celulele cardiace [11-22]. În căile respiratorii normale mari și mici, recent a fost localizată mai abundent în celulele secretoare și bazale decât în ​​celulele ciliate [23]. Expresia sa largă explică natura sistemică a bolii. Proteina CFTR este un canal care reglează transportul ionilor și mișcarea apei peste bariera epitelială. Este responsabil pentru transportul de anioni prin membrana plasmatică (clorură, bicarbonat, tiocianat și glutation) [24–27] și este descris că reglează alte canale ionice și transportatori, cum ar fi canalul Na plus epitelial (ENaC), care este reglat în jos de către CFTR [17]. Au fost descrise peste 2000 de mutații ale genei CFTR și se știe că 382 sunt cauzatoare de CF [28,29].

Disfuncția CFTR duce la multe manifestări în organele unde este exprimată, dar boala pulmonară rămâne principala cauză de morbiditate și mortalitate [3] (responsabilă pentru mortalitatea a 66,14% dintre pacienții cu FC din Europa în 2018) [30]. Tratamentele simptomatice, implementate progresiv începând cu anii 1950, au îmbunătățit supraviețuirea și calitatea vieții. Sunt disponibile în prezent tratamente direcționate care corectează defectele proteinei CFTR. Corectorii (lumacaftor, lumacaftor și lumacaftor) și un potențator (ivacaftor) [31] pot restabili plierea și procesarea CFTR și apoi îmbunătăți deschiderea canalului CFTR, respectiv. Aceste medicamente îmbunătățesc VEMS, indicele de masă corporală și calitatea vieții și scad clorura de transpirație și numărul de exacerbări pulmonare [32-39].

În căile aeriene superioare, aproape toți pacienții vor dezvolta rinosinuzită cronică și inflamație nazală favorizând apariția polipilor nazali [40]. Boala pulmonară cu CF este o afecțiune mucoobstructivă caracterizată prin obturarea mucusului, inflamația neutrofilă cronică și infecția recurentă care are ca rezultat leziuni pulmonare structurale progresive, inclusiv bronșiectazie și distrugerea parenchimului pulmonar [41,42]. Neutrofilele activate sunt recrutate în căile respiratorii (devenind cea mai proeminentă populație de celule inflamatorii) și eliberează un număr mare de mediatori inflamatori [43–45]. Canalul CFTR mutant nu transportă antioxidanți pentru a contracara stresul oxidativ asociat neutrofilelor, ceea ce contribuie la dezechilibrul citokinelor pro și antiinflamatorii responsabile de deteriorarea țesuturilor pulmonare CF (bronșiectazie și broncomalacie) și declinul progresiv al funcției pulmonare [46]. Răspunsurile imune defectuoase (mucus vâscos, celule imunitare defecte și molecule antimicrobiene, precum și clearance-ul mucociliar scăzut) duc la infecție pulmonară cronică acută și progresivă cu agenți patogeni oportuniști [45]. Virușii respiratori, Staphylococcus aureus sensibil la meticilină și Haemophilus influenza sunt primii care predomină și sunt înlocuiți cu vârsta cu agenți patogeni mai dăunători și rezistenți, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa, asociați cu o agravare a funcției pulmonare și a prognosticului vital [47-49].

2. Alterări ale epiteliului respirator FC

Epiteliul respirator este prima barieră împotriva agenților patogeni inhalatori și acoperă căile respiratorii de la nas până la bronhiolele respiratorii terminale [50]. Acest epiteliu pseudostratificat este compus din patru tipuri principale de celule (celule ciliate, care reprezintă peste 50% din celulele epiteliale ale căilor respiratorii, celule caliciforme, celule bazale și celule club) și acționează ca o substanță chimică (molecule antimicrobiene, lizozim, lactoferină, proteaze, și anti proteinaze etc.), barieră imunologică și fizică [20,51–54]. Recent, mai multe subseturi de celule epiteliale principale bazate pe diferite semnături transcripționale au fost descrise prin analize unicelulare (3 pentru celulele ciliate și 5 pentru celulele bazale și secretoare) [55]. Primul subset de celule ciliate a arătat markeri ai pre-asamblarii cililor, cum ar fi SPAG1, LRRC6 și DNAAF1, în timp ce al doilea a exprimat markeri ai celulelor ciliate mature (TUBA1A și TUBB4B). Cel de-al treilea subset care exprimă proteinele amiloid A serice proinflamatorii a luat parte probabil la răspunsul imun. Primul subset de celule secretoare este caracterizat de expresia SCGB1A1 și a membrilor familiei Serpin și a împărtășit aceleași modele ca și celulele club din bronhiole. Celulele caliciforme per se (al doilea subset) au exprimat MUC5B și MUC5AC, AGR2 și SPDEF. Cel de-al treilea subset este considerat a fi progenitori pentru celulele ciliate și a arătat expresia DNAH, ANKRD, MUC16 și MUC4. Un alt tip de celule secretoare (mucinoase) a exprimat MUC5B, TFF1 și TFF3. În cele din urmă, al cincilea subgrup ar fi celulele secretoare seroase care exprimă lizozima și lactoferina. Pentru celulele bazale, sunt definite 5 subseturi: subsetul 1 este îmbogățit pentru proteina tumorală P63 și citocheratine 5 și 15; subtipul 2 (celule bazale proliferante) pentru topoizomeraza II alfa și markerul de proliferare Ki-67; subgrupul 3 (celule bazale care trec la celule secretoare) pentru familia serpinelor; subsetul 4 a arătat expresia JUN și FOS pentru membrii familiei AP-1; iar submulţimea 5 exprimată -catenina. Rolurile lor precise rămân necunoscute și sunt în proporții similare între martorii sănătoși și pacienții cu FC [55].

Studiile de autopsie au evidențiat modificări pulmonare la pacienții cu FC, cum ar fi metaplazia scuamoasă, infiltrate inflamatorii, bronșiectazii și dopuri mucopurulente [57,58]. A fost asociată cu o specificație epitelială alterată a căilor respiratorii (scăderea celulelor ciliate și creșterea celulelor caliciforme [59]), îngroșarea membranei bazale reticulare [60] și degradarea componentelor structurale ale matricei extracelulare (elastină, colagen, glicozaminoglicani) [61]. Tranziția de la epiteliu la mezenchimal (EMT) este un proces fiziologic în timpul dezvoltării și reparării prin care un epiteliu polarizat se dediferențiază în celule mezenchimale [62]. Aceasta implică pierderea markerilor de polaritate (de exemplu, ZO-1 sau E-caderina), capacitatea de migrare sporită și dobândirea de caracteristici mezenchimale, cum ar fi forma fusului, expresia vimentinei și secreția de proteine ​​din matricea extracelulară, cum ar fi fibronectina. [63,64]. După deteriorare, EMT permite celulelor mezenchimale să migreze pe leziune, formând un strat care se poate rediferenția într-un epiteliu mucociliar. La inflamația cronică, EMT persistă și poate duce la remodelare [65]. Diferite studii au arătat că remodelarea are loc în FC, dar prezența EMT rămâne evazivă [66]. Un studiu a demonstrat că expresia markerilor EMT (fibronectină și N-cadherină) a fost crescută în celulele IB3 (o linie celulară derivată din epiteliul bronșic CF) în comparație cu linia celulară de control C38 [67]. Semnalizarea TGF promovează EMT și aceste caracteristici au fost reversibile la inhibarea TGF în celulele IB3. În plus, expresia TGF- este crescută în CF și asociată cu o îngroșare a membranei bazale reticulare. Prezența EMT și diferențierea alterată a celulelor epiteliale au fost confirmate de date mai recente care au urmărit să caracterizeze fenotipul anormal în epiteliul bronșic CF, arătând scăderea numărului de celule ciliate, creșterea numărului de celule caliciforme și creșterea expresiei markerilor mezenchimale [68] (Figura 1). , date nepublicate). Interesant este că sensibilitatea EMT a celulelor epiteliale care exprimă CFTR a fost inversată de modulatorii CFTR [69], în timp ce la pacienții cu FC în stadiu terminal, transcriptomul unicelular a confirmat diferențierea epitelială alterată, arătând mai puține celule bazale și mai multe celule care trec la celule ciliate și secretoare decât în ​​cazul controale non-CF [55].

Rolul infecției în fiziopatologia CF este important. Proteina CFTR deficitară favorizează infecția prin reducerea excreției de bicarbonat la oameni și porci (nu la șoareci) și scăderea pH-ului lichidului de suprafață a căilor respiratorii [70]. S-a demonstrat în culturile de celule epiteliale ale căilor respiratorii porcine CF că acest mediu acid afectează uciderea Pseudomonas aeruginosa [71]. Mai mult, modifică clearance-ul mucociliar deoarece inhibarea secreției de bicarbonat în traheea normală a porcilor adulți încetinește transportul mucociliar [72] și clearance-ul mucociliar afectat este, de asemenea, asociat cu volumul lichid periciliar redus [73]. Țesutul căilor respiratorii CF răspunde excesiv și uneori diferit la infecții (virale și/sau bacteriene) atât la nivel proteic, cât și la nivel transcripțional decât căile respiratorii de control. Acesta a fost evidențiat de studii recente pentru infecțiile cu Pseudomonas aeruginosa și rinovirusul uman prin secvențierea ARN a celulelor epiteliale primare ale căilor respiratorii de la copii cu CF și martori non-CF [74,75]. Acest lucru poate contribui la răspunsul inflamator susținut al căilor respiratorii CF, în special prin creșterea producției de IL-8 la momentul inițial [76,77], dar și prin nivelurile prelungite de ARNm IL{-8 după infecția cu Pseudomonas aeruginosa. Pe lângă nivelurile crescute de IL-8 în sputa pacienților cu FC, alte citokine proinflamatorii sunt suprareglate, cum ar fi TNF- și IL-1 [77]. În lavajul bronho-alveolar, concentrațiile de IL-6, IL1 , Th1 (INF- ), Th2 (IL{-5, IL{-13) și Th17 (IL{-17A ) citokinele au fost crescute comparativ cu martorii non-CF [78]. În plus față de această inflamație excesivă și distrugerea și eliminarea bacteriilor modificate, apărarea antivirală înnăscută pare modificată în FC împotriva virusului parainfluenza 3 uman [79] sau rinovirus [75,80].

3. Imunitatea mucoasei imunoglobulinei A în epiteliul respirator FC

3.1. Structura IgA

Imunoglobulina (Ig) A este cea mai abundentă Ig a mucoasei respiratorii (70 la sută din Ig) [81] și este produsă de celulele B situate în țesuturile limfoide asociate mucoasei - mai ales țesuturile limfoide asociate bronhiilor - funcționând independent de sistemul imunitar sistemic [82]. Celulele B mature dobândesc expresia IgA prin recombinare atât dependentă de celule T, cât și independentă de celule T [83].

IgA monomerică este o proteină de 160 kDa [84] din care există două subclase: IgA1 și IgA2 (acesta din urmă prezentând două variante alotipice, IgA2m(1) predominant în populațiile caucaziene și IgA2m(2) predominant în populațiile africane). IgA2 diferă de IgA1 prin 13-eliminarea aminoacizilor în regiunea balama, ceea ce îl face mai rezistent la proteazele bacteriene. IgA1, cea mai produsă subclasă, reprezintă aproximativ 90% din IgA în ser, în timp ce proporția de IgA2 este mai abundentă în țesuturile mucoase [82]. IgA produsă de celulele plasmatice din măduva osoasă este predominant monomerică și prezentă în ser (88 la sută), în timp ce forma secretată de mucoasă a IgA este în mare parte polimerică (80 la sută, în mare parte dimerică) [50,82,84], datorită lanțului de unire, o polipeptidă necesară pentru legarea la receptorul polimeric al imunoglobulinei (pIgR) [82,84]. Concentrația serică de IgA crește odată cu vârsta și variază în funcție de sex și statutul de fumat [85].

3.2. Reglementări și roluri IgA

pIgR, o proteină transmembranară exprimată pe suprafața bazolaterală a celulelor epiteliale, mediază transcitoza epitelială a IgA dimerică (d-IgA) produsă de celulele plasmatice din lamina propria subiacentă epiteliului [81]. Cu sau fără legarea d-IgA, pIgR este endocitozat și livrat la membrana apicală, jumătate din pIgR fiind reciclat la polul bazolateral în absența d-IgA [86-88]. Exprimarea pIgR este reglată de mai mulți factori, cum ar fi citokine (IFN-, TNF-, IL-1, IL-4 și IL{-17), viruși, bacterii, ciuperci, acid retinoic, și hormoni [89]. În timpul traficului sau la polul apical, regiunea extracelulară de legare a ligandului a pIgR, cunoscută ca componenta secretorie (SC), este scindată de o endopeptidază sensibilă la leupeptină neidentificată și eliberată ca formă liberă sau ca componentă a IgA secretorie (S). -IgA) [90]. În lumen, S-IgA agregează și neutralizează agenții patogeni și particulele împiedicând atașarea acestora la epiteliu printr-o așa-numită „excludere imună” [91]. Mai mult, studiile in vitro sugerează capacitatea IgA specifice de a neutraliza virusurile, cum ar fi virusul gripal sau rujeola, în timpul transcitozei [92–95]. Un alt studiu a arătat că IgA poate lega un antigen solubil în lamina propria, complexul imun fiind ulterior transportat în lumen printr-un mecanism dependent de pIgR [96]. S-IgA nu activează calea clasică a complementului, dar ar putea lega receptorul IgA Fc exprimat de celulele mieloide și ar putea promova fagocitoza, citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi, generarea de superoxid, degranularea, secreția de citokine, prezentarea antigenului și mobilizarea calciului [82, 92,97]. SC își joacă și rolul său. În primul rând, stabilizează S-IgA și îl protejează de degradarea proteolitică, inclusiv de elastaza neutrofilă [81]. În al doilea rând, îmbunătățește funcția eficientă a IgA prin creșterea capacității sale de neutralizare împotriva virusului gripal [98]. În cele din urmă, SC reglează localizarea corectă a S-IgA prin legarea mucusului și formând o interfață între lumen și epiteliu [99]. Free SC are și proprietăți antimicrobiene. De exemplu, scade legarea proteinei de suprafață a Streptococcus pneumoniae SpsA în plămâni [100] și leagă IL{35}} chemoatractantul neutrofil și alte chemokine, inhibând activitatea acestora și acționând astfel ca un agent antiinflamator [101]. Glicozilarea masivă este critică pentru rolurile nespecifice ale SC și S-IgA și o modificare a carbohidraților este asociată cu SC defectuos [102]. În total, pIgR joacă un rol important în homeostazia mucoasei prin reglarea microbiotei și a inflamației epiteliale.

3.3. Imunitatea IgA în FC

În ceea ce privește rolul său în infecții și inflamații, expresia pIgR a fost deja studiată în bolile respiratorii cronice, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică [103–105], și în bolile căilor respiratorii superioare, cum ar fi rinita alergică și rinosinuzita cronică [106], unde s-a dovedit a fi scăzută în celulele epiteliale ale căilor respiratorii. În ceea ce privește infecțiile respiratorii bacteriene, Streptococcus pneumoniae se poate lega SC pentru a invada celulele epiteliale in vitro [107].

În CF, mai multe studii au arătat concentrații crescute de IgA în ser [108], mai ales cu infecția cronică cu Pseudomonas aeruginosa [109] și cu boală mai severă [110]. Această creștere a fost sugerată și în spută sau lavaj bronhoalveolar la pacienții cu FC [111], precum și creșterea SC liberă în expectorația CF [112]. IgA specifică anti-Pseudomonas aeruginosa s-a dovedit, de asemenea, a fi suprareglată în ser atunci când pacienții suferă de infecție cronică [113] sau funcție pulmonară precară [114], dar și în spută [115] și secreția nazală [116]. Cu toate acestea, alte studii au arătat scăderea secreției de IgA în saliva CF [117] și perfuzatul luminal gastric [118]. În cercetarea CF asupra terapiilor, pIgR a fost folosit și pentru a transporta alfa-1 antitripsină în lumenul bronhiilor [119]. Recent, a fost efectuat un studiu care utilizează o abordare multimodală (inclusiv țesut pulmonar, sputa, ser, culturi de celule epiteliale primare și șoareci CF) pentru a evalua expresia pIgR și posibilele mecanisme responsabile pentru dereglarea pIgR și imunitatea IgA în plămânul CF [120] . Studiul a arătat că expresia epitelială pIgR, producția de IgA (inclusiv IgA specifică Pseudomonas aeruginosa) și celulele IgA plus B au fost reglate în creștere în plămânul CF, spută și ser. Agregatele limfoide crescute din jurul bronhiilor care conțin celule B sunt descrise în CF [121] și reprezintă o posibilă sursă de IgA.

Cu toate acestea, experimentele pe celulele epiteliale bronșice umane CF și șoarecii F508del au evidențiat o reducere constitutivă a producției de pIgR/SC și a transcitozei d-IgA, așa cum a fost recapitulată prin adăugarea de inhibitori CFTR în celulele de control. Această cale CFTR-pIgR negativă a implicat activarea F508del-CFTR greșit în CF - și răspunsul proteic nepliat ulterior (UPR) - indicând faptul că stresul reticulului endoplasmatic (ER) și căile UPR sunt puncte de control cheie ale producției de IgA la suprafețele mucoasei. Într-adevăr, UPR care activează stresul ER a fost capabil să reducă secreția SC și S-IgA. Un model in vivo de infecție pulmonară cronică cu microbile acoperite cu Pseudomonas aeruginosa a arătat că infecția ar putea restabili expresia pIgR și producția de IgA în plămânii șoarecilor F508del printr-un răspuns inflamator al gazdei IL-17 [120]. Infecția cu Pseudomonas aeruginosa modulează calea CFTR-pIgR prin declanșarea unui răspuns IL-17 gazdei care stimulează expresia pIgR și crește în continuare stresul ER și activarea UPR. ER, stresul cauzat în continuare de infecția cu Pseudomonas aeruginosa ar putea deveni insuficient contrabalansat de activarea UPR și sa demonstrat că contribuie la reglarea IgA [122]. Tendința la diferențierea Th17 pentru celulele T cu inflamație Th17 crescută consecutiv (capabil să regleze ARNm pIgR) este un fenomen prezent atât în ​​bronșiectazia CF, cât și în non-CF, posibil nu numai legat de defectul CFTR [123,124]. Alte citokine suprareglate în infecția cu Pseudomonas aeruginosa, cum ar fi IL{20}} și TNF-, au fost, de asemenea, capabile să regleze expresia pIgR. Acest studiu recent ar putea reconcilia rezultatele care demonstrează o concentrație scăzută de SC în saliva pacienților cu CF. Acesta sugerează că suprareglarea poate apărea doar selectiv în plămâni, deoarece aceștia sunt ținta infecției bacteriene dobândite [120]. Alți microbi, cum ar fi virusul gripal uman A, o cauză de exacerbare a FC, ar putea, de asemenea, să crească stresul ER și să-l regleze prin exprimarea proteinei sale nestructurale 1 [125,126]. Cu toate acestea, dereglarea pIgR în absența infecției pulmonare a fost evaluată numai în modelele F508del. Prin urmare, secreția de IgA prin pIgR rămâne neclară la pacienții non-F508del și ar trebui abordată în continuare în mutațiile CFTR mai rare [120]. Principalele caracteristici ale epiteliului respirator alterat și ale sistemului IgA dereglat la pacienții cu FC sunt rezumate în Figura 2 și Tabelul 1.

În ceea ce privește relația dintre IgA și microbiom, primele date despre bolile intestinale și inflamatorii intestinale au arătat că bacteriile proinflamatorii acoperite cu IgA ar putea conduce la boli inflamatorii intestinale, iar eradicarea acestor bacterii ar putea fi promițătoare în viitor [127]. Recent, s-a demonstrat că deficitul de NOD2 în boala Crohn crește transcitoza inversă a IgA care dereglează interacțiunile microbiom/IgA [128]. IgA polireactivă participă, de asemenea, la reactivitatea înnăscută la microbiota din intestin [129] și a fost descrisă inducerea disbiozei prin deficit de IgA [130].

Axa plămân-intestin este posibila influență a microbiotei intestinale asupra evoluției bolii pulmonare (și invers) și a fost revizuită recent în CF de Price și colab. [131]. De exemplu, modificările microbiomului intestinal au fost asociate la copii cu exacerbări și cu colonizarea Pseudomonas [132]. Având în vedere posibila interacțiune între producția de IgA în intestin și celulele dendritice pulmonare [133], cercetările viitoare asupra S-IgA ar trebui probabil să se concentreze pe conexiunea dintre plămân și intestin, ambele afectate în CF. Într-adevăr, bacteriile legate de IgA care ar putea promova inflamația în mucoasa respiratorie/intestinală ar putea fi o țintă a terapiilor viitoare.

Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501