Modelarea influenței imunității dobândite în mod natural de la infecția subclinică asupra dinamicii focarelor și a persistenței rabiei la câinii domestici Partea 2

Încorporarea structurii spațiale și a răspunsului uman dependent de incidență

Modelul non-spațial a fost extins la un model de plasture spațiale care include mișcarea mediată de om a câinilor și răspunsul uman dependent de incidență pentru a explora cele trei scenarii de imunitate (Fig 3). Rezultatele din formulările modelului spațial care exclud mișcarea mediată de om și răspunsul uman dependent de incidență sunt prezentate în Figurile S2 și S3.

Încorporarea acestor ipoteze suplimentare a crescut în raport cu modelul non-spațial probabilitatea persistenței rabiei în absența imunitații, boala persistând în 82,9 la sută din simulările pentru scenariul A. Probabilitatea de persistență asociată cu scenariul B, cu niveluri scăzute de imunitatea dobândită în mod natural, a fost marginal mai scăzută, la 81,9 la sută. În scenariul cu imunitate ridicată, C, rabia nu a persistat în nicio simulare la această valoare R0. Scenariul C presupunea o rată de transmitere ridicată și pentru fiecare expunere care duce la infecție clinică (ϕ=0,05), de 9,5 ori mai mult devin imun (({1-ϕ)ρ unde ρ=0},5 ). Ca rezultat, epuizarea rapidă a populației susceptibile în petice a redus probabilitatea de persistență.

Persoanele cu sistemul imunitar slăbit sunt mai predispuse la formarea plăcii. De exemplu, persoanele în vârstă cu un sistem imunitar slăbit, fumătorii de lungă durată, consumatorii excesivi de alcool sau persoanele cu anumite afecțiuni medicale (cum ar fi diabetul, hipertensiunea arterială, obezitatea etc.) vor avea o rată mai mare de formare a plăcii. În același timp, unele studii au arătat, de asemenea, că infecțiile lentivirale de grad scăzut pe termen lung (cum ar fi citomegalovirusul, virusul herpes simplex etc.) din organism pot provoca, de asemenea, leziuni ale sistemului imunitar și pot crește riscul de apariție a plăcilor vasculare. Prin urmare, imunitatea este foarte importantă în viața de zi cu zi. Cistanche poate crește imunitatea. Cenușa de carne conține o varietate de ingrediente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci și Huangli, etc. Aceste ingrediente pot stimula sistemul imunitar. Diferite tipuri de celule, își măresc activitatea imunitară.

Faceți clic pe pudră de extract de cistanche tubulosa

Pentru ambele scenarii A și B, incidența mediană a fost mai mare decât intervalul considerat plauzibil, cu toate acestea, incidența a fost mai mică în scenariul cu imunitate scăzută (B) față de scenariul fără imunitate (A), cu o medie de 5.566/1{ {22}}0,000 (Scenariul A, IQR: 2.583/100,000) relativ la 7.810/100,000 (Scenariul B, IQR: 3.485/ 100,000; Fig 3). Declinul median al populației pentru scenariul B a fost în intervalul plauzibil, la 15% (IQR: 3%), în timp ce fără imunitate (Scenariul A) scăderea a fost mai mare la 22% (IQR: 5%). În scenariul de imunitate scăzută (B), seroprevalența la nivel de populație a fost estimată a fi scăzută, cu o medie de 0,97 la sută (IQR: 0,42 la sută). Încorporarea unor niveluri scăzute de imunitate dobândită în mod natural, prin urmare, a scăzut incidența prezisă și a atenuat declinul populației, în ciuda unei seroprevalențe scăzute la nivelul populației.

Durata imunității dobândite în mod natural pentru rabie nu a fost stabilită, iar analizele primare au presupus o durată medie de 1 an, pe baza persistenței anticorpilor detectabili în urma vaccinării din studiile de teren [36–38]. Cu toate acestea, creșterea acestei durate la trei ani (δ=1/1095) nu a modificat substanțial rezultatele modelului (Fig 4). Pentru scenariul B, creșterea duratei imunității a crescut seroprevalența mediană doar puțin, de la 0,97 la sută (IQR:0,42 la sută) la 1,5 la sută (IQR: 0,7 la sută). Datorită schimbării rapide a populațiilor de câini domestici, cu durata medie de viață presupusă a fi de 2,2 ani (μ-1), este posibil ca câinii seropozitivi să moară înainte ca imunitatea să scadă, limitând astfel influența persistenței mai lungi a imunității dobândite în mod natural.

Presupunând valori R{{0}} mai mari de 1,5 și 2 a condus la modificări substanțiale în rezultatele modelului (Fig 4). Creșterea R0 a dus la o probabilitate mai mare de persistență pentru scenariul de imunitate ridicată, C, cu rabia persistând în 13,8% din simulări pentru un R0 de 1,5 și 89,3% pentru un R0 de 2, relativ la 0.0 procente pentru un R{{20}} de 1,2. În simulările pentru scenariul C în care rabia a persistat, incidența mediană pentru un R0 de 1,5 a fost 1141/1{{5{0}}0,000 (IQR : 631/100,000), iar scăderea populației a fost de 6,5 la sută (IQR: 0,8 la sută), în concordanță cu intervalele considerate plauzibile (fig. 4). Pentru un R0 de 2, incidența a fost mai mare la 3904/100,000 (IQR: 1313/100,000), cu toate acestea, scăderea populației a rămas în intervalul plauzibil de 8,9 la sută (IQR: 1,7 la sută). Seroprevalența mediană prezisă pentru simulările acestui scenariu C a fost de 6,8 la sută (IQR: 3,8 la sută) pentru un R0 de 1,5 și 26,1 la sută (IQR: 8,1 la sută) pentru un R0 de 2. Pentru scenariile A și B, creșterea R0 la 1,5 led la o incidență mai mare și o scădere mai mare a populației, crescând în continuare aceste rezultate peste nivelurile considerate plauzibile (Fig 4). Creșterea în continuare a R0 la 2 a dus la ca rabia să nu persistă în scenariul fără imunitate (A) în nicio simulare și să persistă doar în 20,5% din simulări în scenariul cu imunitate scăzută (B).

Variația spațială a seroprevalenței prezise

La nivel de populație, seroprevalențe prezise pentru un R{{0}} de 1,2 au fost scăzute. Cu toate acestea, a avut loc o variație spațială substanțială a seroprevalenței între plasturi, așa cum se arată în figura 5. O eșantionare simulată a 30 indivizi dintr-un singur plasture selectat aleatoriu pentru fiecare dintre simulările pentru scenariul B a dat o seroprevalență mediană a eșantionului estimată de { {14}}. Cu toate acestea, pentru cele 11,1% din simulări în care au fost detectate seropozitive în eșantion, seroprevalența mediană estimată a fost de 3,3%, cu un maxim de 13,3%, raportat la seroprevalența la nivel de populație de 0,97% (IQR: 0,42%). Prin urmare, în funcție de distribuția eșantionării, seroprevalența eșantionului poate varia substanțial față de seroprevalența la nivel de populație.

Discuţie

Imunitatea în modelele de rabie canină este de obicei luată în considerare doar cu privire la vaccinare. Cu toate acestea, anticorpii specifici rabiei la indivizi nevaccinati au fost detectați în mai multe studii asupra populațiilor de câini domestici. Deși există încă dezbateri cu privire la importanța acestor anticorpi [16], seroprevalența ridicată detectată în unele studii justifică luarea în considerare a potențialelor implicații. În acest studiu, a fost dezvoltat un model de rabie pentru câini domestici pentru a explora influența infecției subclinice și a imunității asupra dinamicii rabiei.

Explorarea modelului non-spațial a arătat că, în absența altor factori care limitează incidența rabiei, imunitatea dobândită în mod natural ar putea juca un rol în stabilizarea focarelor de rabie. Fără structură spațială și presupunând că transmiterea rabiei a fost dependentă de frecvență, cu o valoare R0 de 1,2, s-a prezis că introducerea rabiei va duce la epuizarea populației de câini domestici în absența imunitații. În modelele anterioare non-spațiale ale rabiei, epuizarea populației a fost prevenită prin ipoteze de transmitere dependentă de densitate sau valori scăzute R0 cu creștere mare a populației [6,18,30]. Studiile privind dinamica transmisiei rabiei au sugerat că aceste ipoteze sunt potențial nerealiste, cu dovezi pentru valori mai mari ale R0 și transmisie dependentă de frecvență [9,18,27,34,35]. Modelul nostru sugerează că imunitatea dobândită în mod natural poate facilita persistența focarelor în aceste ipoteze prin reducerea incidenței și prevenirea epuizării populației susceptibile, deoarece gazdele imune produc descendenți susceptibili care pot fi apoi infectați. Cu toate acestea, a avea rate mari de expunere subclinica de imunizare ar putea, de asemenea, împinge incidența la niveluri scăzute, ceea ce duce la o probabilitate crescută de dispariție stocastică a focarului. Prin urmare, modelul non-spațial a prezis că infecția endemică a fost cel mai probabil la niveluri intermediare ale imunității dobândite.

În timp ce modelul non-spațial a permis explorarea implicațiilor imunității dobândite cu ipoteze limitate, nu reușește să surprindă aspecte cheie ale dinamicii rabiei. Studiile anterioare au indicat importanța structurii spațiale, a mișcării câinilor mediate de om și a răspunsului uman la creșterea incidenței rabiei ca factori importanți în dinamica rabiei [4,18,28,51,52]. Rezultatele modelului spațial care încorporează acești factori au arătat că persistența rabiei ar putea apărea în absența imunității, deoarece structura spațială și intervenția umană acționează pentru a limita incidența și a preveni extincția populației.

Cu toate acestea, predicțiile modelului pentru incidența anuală și declinul populației au rămas mai mari în absența imunitații decât estimările empirice. Includerea unei structuri spațiale la scară mai fină și a unor niveluri mai ridicate de intervenție umană ar putea produce estimări realiste în absența imunitații. De exemplu, Beyer (2010) a considerat structura spațială la scara unui singur sat de 288 de câini [28], considerabil mai mică în raport cu capacitatea totală de transport de 63.434 de câini din acest model. Această structură la scară fină a condus la rezultate realiste fără includerea imunității. În plus, asumarea unui răspuns mai puternic la incidența ridicată a rabiei prin intervenția umană a condus, de asemenea, la o incidență mai mică în absența imunității (S2 Fig). Estimarea puterii acestui răspuns este foarte dificilă. Hampson şi colab. (2009) au descoperit că în Tanzania, uciderea câinilor infecțioși a redus perioada infecțioasă cu aproximativ 16 la sută.

Cu toate acestea, modul în care acest răspuns se scalează odată cu incidența și variază temporal și spațial nu este clar. Includerea acestei relații previne incidențe nerealist de mari, cu toate acestea, deoarece puterea acestui efect nu a fost estimată în mod fiabil, influența sa în raport cu alți factori, cum ar fi structura spațială și imunitatea, este dificil de stabilit. În timp ce includerea unei structuri spațiale la scară mai fină sau a intervenției umane mai puternice ar putea reduce incidența la niveluri în intervalul considerat plauzibil, acești factori nu țin cont de seroprevalențe raportate în studiile empirice [16]. Includerea imunității pentru un R0 de 1,2 a condus la incidențe mai scăzute, în ciuda seroprevalenței scăzute estimate în raport cu nivelurile observate. Potențial, imunitatea dobândită în mod natural, în combinație cu structura spațială și intervenția umană, poate acționa, prin urmare, pentru a atenua focarele de rabie, ducând la infecție endemică de nivel scăzut.

Pentru o valoare R{{0}} de 1,2, niciunul dintre scenariile luate în considerare nu a produs nivelurile de incidență, scădere a populației și seroprevalență considerate realiste. În scenariile cu imunitate ridicată, persistența rabiei nu a fost prevăzută să apară din cauza epuizării populației susceptibile. Pentru un R0 de 1,2, imunitatea efectivă într-un plasture este efectiv atinsă o dată cu mai mult de 16,7% (1- 1/R0=0,167). a populației este imun. Depleția locală susceptibilă din cauza expunerii la imunizare poate duce, prin urmare, la reduceri substanțiale ale transmiterii, în ciuda seroprevalențelor scăzute la nivel de populație. Cu toate acestea, presupunând valori R{{20}} mai mari de 1,5 și 2 a condus la persistența rabiei în 13,8% și, respectiv, 89,3% din simulări în scenariul de imunitate ridicată, deoarece pragul de atingere a imunității de turmă este mai mare. . Pentru un R0 de 1,5, estimările incidenței și scăderii populației în acest scenariu au fost, de asemenea, în concordanță cu estimările empirice. Presupunând că rate mai mari de transmitere a condus, de asemenea, la seroprevalențe mediane estimate la nivel de populație la 6,8% și 24,7% pentru valorile R0 de 1,5 și respectiv 2. Aceste estimări sunt mai apropiate de nivelurile observate în studiile empirice, de exemplu, Cleaveland et al. (1999) au raportat o seroprevalență de 7,4% în Tanzania și Bahloul și colab. (2005) de 28,8 la sută în Tunisia. Valorile mai mari ale R0 rămân în intervalul de la unu până la doi raportate de obicei pentru rabia canină [9].

Cu toate acestea, în scenariul de imunitate ridicată, s-au presupus rate mult mai mari de expunere și probabilități mai mici de a dezvolta o infecție clinică decât se consideră de obicei pentru rabia canină. De exemplu, pentru un R0 de 2 în scenariul de imunitate ridicată, s-a presupus o rată de 12,9 expuneri pe câine infecțios pe zi, doar 5% dintre aceste expuneri conducând la infecție clinică. Această parametrizare pentru scenariul de imunitate ridicată este comparabilă cu ceea ce sa presupus pentru dinamica lisavirusului la lilieci, în care probabilitatea de a dezvolta imunitate este considerată a fi mult mai mare [29,53]. Cu toate acestea, Hampson et al. (2009) au estimat că, în medie, un câine turbat mușcă alți 2,15 în timpul perioadei sale infecțioase, dintre care 49% dezvoltă o infecție clinică, ceea ce sugerează că o rată de expunere de 12,9 pe zi este nerealist de mare dacă mușcăturile sunt considerate unica sursă de expunere. Dacă seroprevalențe empirice ridicate detectate la unele populații se datorează ratelor mai mari de expunere, poate sugera că alte căi de transmitere decât expunerea la mușcătură conduc la dezvoltarea unui răspuns la anticorpi, cum ar fi prin expunerea orală în timpul contactului social sau hrănirea cu persoane infectate. carcase [12,13,54].

În timp ce seroprevalențe ridicate detectate în studiile empirice ar putea reflecta rate mai mari de transmitere, alți factori pot fi, de asemenea, responsabili. S-au demonstrat variații substanțiale între testele serologice, cu dovezi că testele de neutralizare, cum ar fi testul rapid de inhibare a focalizării fluorescente (RFFIT) pot fi mai puțin specifice pentru detectarea expunerilor neletale în comparație cu ELISA [21]. De exemplu, seroprevalența ridicată de 28 la sută detectată în Laikipia, folosind RFFIT și o limită scăzută, poate fi explicată parțial prin fals pozitive [22]. Cu toate acestea, chiar și studiile care utilizează ELISA cu limite mai mari au găsit seroprevalențe mari [23,24]. De exemplu, Cleaveland et al. (1999) au descoperit o seroprevalență de 7,4% la o populație de câini domestici din Tanzania utilizând un ELISA și nu au fost detectate fals pozitive pe o insulă fără rabie folosind acest test, sugerând o specificitate ridicată. O altă posibilitate este că se produce reactivitate încrucișată cu alte lisavirusuri circulante, deși în absența unor date serologice și de supraveghere suplimentare, acest lucru nu poate fi confirmat [16].

Un alt factor care poate contribui la discrepanța dintre seroprevalența observată și seroprevalența estimată la nivel de populație este variația spațială. După cum se arată în figura 5, seroprevalența prezisă nu a fost consecventă în peisaj, prin urmare se așteaptă ca seroprevalența prezisă la nivelul întregii populații să difere de seroprevalența eșantionului. De exemplu, eșantionarea localizată în zonele în care a existat un focar recent ar putea duce la seroprevalențe empirice detectate mai mari. Cu toate acestea, în scenariul cu imunitate scăzută, cea mai mare seroprevalență a eșantionului simulat a fost de 13,3 la sută, rămânând mai mică decât cea raportată în unele studii empirice [16]. În plus, studiile empirice au folosit în majoritatea cazurilor eșantioane de dimensiuni mai mari și într-o serie de locații, ceea ce ar trebui să conducă la o aproximare mai apropiată a seroprevalenței la nivel de populație [de exemplu, 21,22].

O altă provocare pentru interpretarea serologiei rabiei este că în prezent nu se știe dacă anticorpii de la expunerea naturală conferă protecție împotriva reexpunerii [16]. Există dovezi limitate că indivizii seropozitivi nevaccinați anterior prezintă un răspuns anamnestic la vaccinare în concordanță cu imunitatea [15,23,38,55]. Cu toate acestea, chiar și la persoanele vaccinate, starea serologică nu este o dovadă definitivă a unui răspuns imun eficient, iar persoanele cu un titru detectabil pot totuși să cedeze bolii [56]. Dacă anticorpii de la expunerea neletală nu oferă nici o protecție sau doar parțială, aceasta ar influența dinamica așteptată. De exemplu, imunitatea parțială ar putea permite să apară seroprevalențe mai mari în cadrul populațiilor fără aceeași reducere a transmiterii, crescând potențial probabilitatea de persistență la niveluri mai ridicate de seroprevalență.

Rezultatele acestui studiu ar trebui luate în considerare în contextul supravegherii și controlului rabiei. În acest studiu am presupus că toți câinii au fost nevaccinați, pentru a permite luarea în considerare a influenței imunității dobândite în mod natural asupra persistenței în absența controlului. În Laikipia, vaccinarea în masă a fost efectuată doar din 2015 și înainte de acest punct, de departe, majoritatea câinilor ar fi fost nevaccinați [57]. Cu toate acestea, nivelurile scăzute de acoperire a vaccinării pot acționa similar imunității dobândite în mod natural, reducând incidența rabiei și promovând potențial persistența. Kitala și colab. (2002) au modelat o acoperire de 24% în districtul Machakos, Kenya și au descoperit că acest nivel scăzut de acoperire a crescut stabilitatea transmiterii și a condus la stabilirea endemiei.

Deși nu se încadrează în domeniul de aplicare al acestei lucrări, lucrările viitoare care să includă atât vaccinarea, cât și expunerea neletală ar putea conduce la perspective suplimentare asupra influenței imunității dobândite în mod natural la populațiile de câini domestici în contextul strategiilor de control. Vaccinarea poate reduce influența anticipată a imunității dobândite în mod natural asupra dinamicii, deoarece reducerea rezultată a transmiterii va reduce expunerea și, prin urmare, seroprevalența așteptată. Ca urmare a acestui fapt și a incertitudinii cu privire la implicațiile seropozitivelor nevaccinate, seroprevalența ridicată în cadrul unei populații nu ar trebui să fie considerată o dovadă că este necesară o acoperire mai mică de vaccinare pentru a ajunge la imunitatea efectivă și a eradica rabia. Constatările acestui studiu pun, de asemenea, sub semnul întrebării utilizarea serologiei pentru supravegherea rabiei. În timp ce serologia ar putea oferi un mecanism de supraveghere a rabiei care nu se bazează pe raportarea cazurilor clinice, provocările interpretării serologiei rabiei, pe lângă costul implementării, limitează fezabilitatea acestei strategii. Cu toate acestea, având în vedere numărul de studii care raportează o seroprevalență ridicată a rabiei, într-o gamă geografică largă [16], ar trebui luat în considerare potențialul pentru rate mari de transmitere care conduc la expunere subclinică, în special deoarece valorile R0 mai ridicate pot indică necesitatea unei acoperiri mai mari de vaccinare pentru un control eficient.

Au existat mai multe limitări ale metodelor de modelare utilizate. În model, Laikipia a fost tratată ca o unitate izolată. În realitate, județul este continuu cu alte zone cu populații de câini domestici. Potențial, persistența rabiei are loc la o scară mai largă cu introducerea rabiei din alte populații care susțin boala în Laikipia, așa cum se arată în populațiile de câini domestici din N'Djamena, Ciad și Bangui, Republica Centrafricană [43,45]. Sunt necesare date suplimentare pentru a îmbunătăți parametrizarea mișcării câinilor mediate de om și pentru a evalua influența atât a importurilor din afara județului, cât și a circulației câinilor în interiorul județului [4]. În model, s-a presupus, de asemenea, că contactul dintre indivizi infecțioși în diferite zone a fost determinat de distanță.

În realitate, caracteristicile fizice și geografia umană vor influența contactul, de exemplu, în funcție de prezența drumurilor care leagă proprietăți sau de bariere fizice, cum ar fi gardurile sau râurile care le separă [27]. O altă limitare a fost eșecul de a surprinde eterogenitatea în anumiți parametri. Transmiterea rabiei este foarte eterogenă, majoritatea indivizilor nu transmit deloc, în timp ce alții infectează un număr mare de alți indivizi [9]. S-a sugerat că o distribuție binomială negativă este cea mai potrivită pentru a modela această dinamică [18], cu toate acestea, utilizarea algoritmului Gillespie pentru a modela stocasticitatea a exclus potrivirea unor distribuții specifice. S-a dovedit, de asemenea, că variația duratei perioadei latente influențează persistența rabiei [4]. Includerea acestei eterogenități poate să fi crescut probabilitatea persistenței rabiei.

În concluzie, rezultatele noastre sugerează că expunerea subclinică de imunizare ar putea juca un rol în dinamica rabiei la câinii domestici, limitând incidența bolii și declinul populației. Cu toate acestea, este necesară luarea în considerare a altor factori, cum ar fi structura spațială și răspunsul uman la câinii turbați, pentru a aproxima dinamica rabiei realiste. Scenariile pentru imunitatea dobândită în mod natural explorate pentru un R0 de 1,2 au produs seroprevalențe estimate scăzute în comparație cu cele observate în unele studii empirice. Seroprevalența mai mare ar putea fi explicată prin rate mai mari de infecții subclinice de imunizare în cadrul populațiilor de câini domestici, cu toate acestea, fals pozitive sau variația spațială a seroprevalenței pot contribui, de asemenea. Dacă seroprevalențe mari indică rate mari de transmitere, acest lucru susține necesitatea unei acoperiri mari de vaccinare pentru a controla eficient această boală.

Informatii justificative

S1 Text. Detalii suplimentare despre parametrizarea modelului. (PDF)

S2 Text. Metode și rezultate pentru analiza de sensibilitate a modelului non-spațial. (PDF) Tabelul S1. Rezultatele modelului pentru modelele non-spațiale din toate cele 25 de combinații de parametri sunt prezentate ca hărți termice în Fig 2. (PDF)

S1 Fig. Influența răspunsului uman dependent de incidență asupra rezultatelor modelului în absența imunității dobândite în mod natural (Scenariul A). (PDF)

S2 Fig. Comparația rezultatelor modelului din scenariile de imunitate (A, B și C) în diferite formulări de model pentru R0=1.2. (PDF)

S3 Fig. Comparația rezultatelor modelului din scenariile de imunitate (A, B și C) în diferite formulări de model pentru R0=1.5. (PDF)

Cod S1. Acest fișier conține un script r pentru a genera cadrul de date despre evenimente pentru mișcarea câinilor mediată de om, un script R pentru a rula simulări de model atât pentru modelele non-spațiale, cât și pentru cele spațiale și un CSV. Fișierul care conține matricea de contact pentru modelul spațial și fișierul de formă al patch-urilor utilizate. (ZIP)

Mulțumiri

Mulțumim Dr. Stefan Widgren pentru sfatul său privind utilizarea pachetului SimInf pentru această lucrare.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Analiză formală: Susannah Gold.

Investigație: Susannah Gold.

Metodologie: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Supraveghere: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Vizualizare: Susannah Gold. Scriere – schiță originală: Susannah Gold.

Scriere – recenzie și editare: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Referințe

1. Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Estimarea poverii globale a rabiei canine endemice. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0003709. https://doi.org/10.1371/journal. și.0003709 PMID: 25881058

2. Rupprecht CE, Barrett J, Briggs D, Cliquet F, Fooks AR, Lumlertdacha B, et al. Poate fi eradicată rabia? Dev Biol. 2008; 131: 95–121. PMID: 18634470

3. Organizația Mondială a Sănătății. Consultarea experților OMS privind rabia: al doilea raport. Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser. 2013; 982.

4. Colombi D, Poletto C, Nakoune´ E, Bourhy H, Colizza V. Mișcările pe distanță lungă, cuplate cu perioada de incubație eterogene, susțin rabia câinilor la scară națională în Africa. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008317. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008317 PMID: 32453756

5. Hampson K, Dushoff J, Bingham J, Bru¨ckner G, Ali YH, Dobson A. Cicluri sincrone ale rabiei câinilor domestici în Africa sub-sahariană și impactul eforturilor de control. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 7717–7722. https://doi.org/10.1073/pnas.0609122104 PMID: 17452645

6. Kitala PM, McDermott JJ, Coleman PG, Dye C. Comparația strategiilor de vaccinare pentru controlul rabiei câinilor în districtul Machakos, Kenya. Epidemiol Infect. 2002; 129: 215–222. https://doi.org/10.1017/ s0950268802006957 PMID: 12211590

7. Zinsstag J, Du¨rr S, Penny MA, Mindekem R, Roth F, Gonzalez SM și colab. Dinamica transmisiei și economia controlului rabiei la câini și oameni într-un oraș african. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 14996–15001. https://doi.org/10.1073/pnas.0904740106 PMID: 19706492

8. Cleaveland S, Dye C. Menținerea unui microparazit care infectează mai multe specii gazdă: rabie în Serengeti. Parazitologie. 1995; 111 Suppl: S33–47. https://doi.org/10.1017/s0031182000075806 PMID: 8632923

9. Hampson K, Dushoff J, Cleaveland S, Haydon DT, Kaare M, Packer C și colab. Dinamica transmisiei și perspectivele pentru eliminarea rabiei canine. PLOS Biol. 2009; 7: e1000053. https://doi.org/10. 1371/jurnal. bio.1000053 PMID: 19278295

10. Fekadu M, Baer GM. Recuperarea din rabie clinică a 2 câini inoculați cu o tulpină de virus rabiei din Etiopia. Am J Vet Res. 1980; 41: 1632–1634. PMID: 7224288

11. Gnanadurai CW, Zhou M, He W, Leyson CM, Huang C, Salyards G și colab. Prezența anticorpilor de neutralizare a virusului în lichidul spinal cerebral se corelează cu rabia neletală la câini. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2375. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375 PMID: 24069466

12. Bell JF, Moore GJ. Sensibilitatea Carnivora la virusul rabiei administrat oral. Am J Epidemiol. 1971; 93: 176–182. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121244 PMID: 5104866

13. Ramsden RO, Johnston DH. Studii privind infecțiozitatea orală a virusului rabiei la Carnivora. J Wildl Dis. 1975; 11: 318–324. https://doi.org/10.7589/0090-3558-11.3.318 PMID: 1097742

14. Moore SM, Gilbert A, Vos A, Freuling CM, Ellis C, Kliemt J, et al. Anticorpi împotriva virusului rabiei din vaccinarea orală ca o corelație a protecției împotriva infecțiilor letale la animale sălbatice. Trop Med Infect Dis. 2017; 2: 31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030031 PMID: 30270888

15. Smith TG, Millien M, Vos A, Fracciterne FA, Crowdis K, Chirodea C, et al. Evaluarea răspunsurilor imune la câini la vaccinul antirabic oral în condiții de teren. Vaccin. 2019; 37: 4743–4749. https:// doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.096 PMID: 29054727

16. Gold S, Donnelly CA, Nouvelles P, Woodroffe R. Anticorpi de neutralizare a virusului rabiei la indivizi sănătoși, nevaccinați: ce înseamnă pentru epidemiologia rabiei? PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 PMID: 32053628

17. Gilbert AT, Fooks AR, Hayman DTS, Horton DL, Muller T, Plowright R și colab. Descifrarea serologiei pentru a înțelege ecologia bolilor infecțioase în viața sălbatică. EcoSănătate. 2013; 10: 298–313. https://doi. org/10.1007/s10393-013-0856-0 PMID: 23918033

18. Rajeev M, Metcalf CJE, Hampson K. Capitolul 20: Modelarea dinamicii transmisiei virusului rabiei canine. În: Fooks A, Jackson A, editori. Rabia: baza științifică a bolii și managementul acesteia. 2020. p. 655–670.

19. Jemberu WT, Molla W, Almaw G, Alemu S. Incidența rabiei la oameni și animale domestice și conștientizarea oamenilor în zona de nord Gondar, Etiopia. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2216. https://doi. org/10.1371/journal.pntd.0002216 PMID: 23675547

20. Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T, Barrat J. O campanie de vaccinare împotriva rabiei câinilor în Africa rurală: impactul asupra incidenței rabiei câinilor și a leziunilor umane prin mușcături de câine. Vaccin. 2003; 21: 1965– 1973. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(02)00778-8 PMID: 12706685

21. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. A rabie serosurvey of domestic dogs in rural Tanzania: results of a rapid fluorescent focus inhibition test (RFFIT) și a unui ELISA de blocare a fazei lichide utilizat în paralel. Epidemiol Infect. 1999; 123: 157–164. https://doi.org/10.1017/ s0950268899002563 PMID: 10487652

22. Prager KC, Mazet JAK, Dubovi EJ, Frank LG, Munson L, Wagner AP și colab. Virusul rabiei și virusul bolii canine la carnivorele sălbatice și domestice din nordul Keniei: sunt câinii domestici rezervorul? EcoSănătate. 2012; 9: 483–498. https://doi.org/10.1007/s10393-013-0815-9 PMID: 23459924

23. Bahloul C, Taieb D, Kaabi B, Diouani MF, Hadjahmed SB, Chtourou Y, et al. Evaluarea comparativă a testelor de anticorpi specifici ELISA și RFFIT în evaluarea imunității câinilor împotriva rabiei. Epidemiol Infect. 2005; 133: 749–757. https://doi.org/10.1017/s095026880500381x PMID: 16050522

24. Laurenson K, Esterhuysen J, Stander P, Van Heerden J. Aspecte ale epidemiologiei rabiei în districtul Tsumkwe, Namibia. Onderstepoort J Vet Res. 1997; 64: 39–45. PMID: 9204502

25. Kayali U, Mindekem R, Ye´madji N, Oussigue´re´ A, Naa¨ssengar S, Ndoutamia AG, et al. Incidența rabiei canine în N'Djame'na, Ciad. Prev Vet Med. 2003; 61: 227–233. https://doi.org/10.1016/j. prevenit.2003.07.002 PMID: 14554145

26. Kitala PM, McDermott JJ, Kyule MN, Gathuma JM. Supraveghere activă la nivel comunitar pentru rabie în districtul Machakos, Kenya. Prev Vet Med. 2000; 44: 73–85. https://doi.org/10.1016/s0167-5877(99) 00114-2 PMID: 10727745

27. Brunker K, Lemey P, Marston DA, Fooks AR, Lugelo A, Ngeleja C, et al. Atribute peisagistice care guvernează transmiterea locală a unei zoonoze endemice: virusul rabiei la câinii domestici. Mol Ecol. 2018; 27: 773– 788. https://doi.org/10.1111/mec.14470 PMID: 29274171

28. Beyer HL. Modele epidemiologice ale rabiei la câinii domestici: dinamică și control. Ph.D., Universitatea din Glasgow. 2010. Disponibil: https://eleanor.lib.gla.ac.uk/record=b2768008

29. Blackwood JC, Streicker DG, Altizer S, Rohani P. Rezolvarea rolurilor imunității, patogenezei și imigrației pentru persistența rabiei la liliecii vampiri. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 20837–20842. https://doi.org/10.1073/pnas.1308817110 PMID: 24297874

30. Coleman PG, Dye C. Acoperirea de imunizare necesară pentru a preveni focarele de rabie a câinilor. Vaccin. 1996; 14: 185–186. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00197-9 PMID: 8920697

31. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabia reexaminată. Lancet Infect Dis. 2002; 2: 327–343. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(02)00287-6 PMID: 12144896 32. Constantin DG. Transmiterea rabiei pe cale fără mușcătură. Rep. Sănătate Publică 1962; 77: 287–289. PMID: 13880956

33. Delpietro H, Segre L, Marchevsky N, Berisso M. Transmiterea rabiei la rozătoare după ingestia de țesuturi infectate natural. Medicina (Mex). 1990; 50: 356–360. PMID: 2130231

34. Morters MK, Restif O, Hampson K, Cleaveland S, Wood JLN, Conlan AJK. Controlul bazat pe dovezi al rabiei canine: o revizuire critică a reducerii densității populației. J Anim Ecol. 2013; 82: 6–14. https://doi. org/10.1111/j.1365-2656.2012.02033.x PMID: 23004351

35. Townsend SE, Sumantra IP, Pudjiatmoko, Bagus GN, Brum E, Cleaveland S, et al. Proiectarea programelor pentru eliminarea rabiei canine din insule: Bali, Indonezia ca studiu de caz. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2372. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002372 PMID: 23991233

36. Cliquet F, Verdier Y, Sagne´ L, Aubert M, Schereffer JL, Selve M, et al. Titrarea anticorpilor de neutralizare în 25,000 seruri de câini și pisici vaccinate împotriva rabiei în Franța, în cadrul noilor reglementări care oferă o alternativă la carantină. Rev Sci Tech Int Off Epizoot. 2003; 22: 857–866. https://doi. org/10.20506/rs.22.3.1437 PMID: 15005543

37. Minke JM, Bouvet J, Cliquet F, Wasniewski M, Guiot AL, Lemaitre L, et al. Comparația răspunsurilor anticorpilor după vaccinare cu două vaccinuri antirabice inactivate. Vet Microbiol. 2009; 133: 283–286.

38. Tepsumethanon W, Polsuwan C, Lumlertdaecha B, Khawplod P, Hemachudha T, Chutivongse S și colab. Răspunsul imun la vaccinul antirabic la câinii thailandezi: un raport preliminar. Vaccin. 1991; 9: 627–630. https://doi.org/10.1016/0264-410x(91)90186-a PMID: 1950096

39. Dodds WJ, Larson LJ, Christine KL, Schultz RD. Durata imunității după vaccinarea antirabică la câini: Studiul de cercetare Rabies Challenge Fund. Can J Vet Res. 2020; 84: 153–158. PMID: 32255911

40. Moore MC, Davis RD, Kang Q, Vahl CI, Wallace RM, Hanlon CA, et al. Comparația răspunsurilor anamnestice la vaccinarea antirabică la câini și pisici cu starea vaccinală actuală și depășită. J Am Vet Med Asoc. 2015; 246: 205–211. https://doi.org/10.2460/javma.246.2.205 PMID: 25554936

41. Coyne MJ, Burr JHH, Yule TD, Harding MJ, Tresnan DB, McGavin D. Durata imunității la câini după vaccinare sau infecție dobândită în mod natural. Vet Rec. 2001; 149: 509–515. https://doi.org/10.1136/vr. 149.17.509 PMID: 11708635

42. Woodroffe R, Donnelly CA. Riscul de contact între câinii sălbatici africani pe cale de dispariție Lycaon pictus și câinii domestici: oportunități de transmitere a agenților patogeni. J Appl Ecol. 2011; 48: 1345–1354. https://doi. org/10.1111/j.1365-2664.2011.02059.x

43. Laager M, Mbilo C, Madaye EA, Naminou A, Le´chenne M, Tschopp A, et al. Importanța structurilor rețelelor de contact ale populației de câini în transmiterea rabiei. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12: e0006680. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006680 PMID: 30067733

44. Ferguson EA, Hampson K, Cleaveland S, Consunji R, Deray R, Friar J și colab. Eterogenitatea în răspândirea și controlul bolilor infecțioase: consecințe pentru eliminarea rabiei canine. Sci Rep. 2015; 5: 18232. https://doi.org/10.1038/srep18232 PMID: 26667267

45. Bourhy H, Nakoune´ E, Hall M, Nouvellet P, Lepelletier A, Talbi C, et al. Dezvăluirea semnăturii la scară micro a transmiterii bolilor zoonotice endemice într-un cadru urban african. PLOS Pathog. 2016; 12: e1005525. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005525 PMID: 27058957

46. ​​Center For International Earth Science Information Network. Gridded Population of the World, Versiunea 4 (GPWv4): Population Count, Revizia 11. Palisades, NY: NASA Socioeconomic Data and Applications Center (SEDAC); 2018. https://doi.org/10.7927/H4JW8BX5

47. Date spațiale și hărți–Mpala. [citat 9 martie 2021]. Disponibil: https://mpala.org/data/spatial-data-andmaps/

48. Widgren S, Bauer P, Eriksson R, Engblom S. SimInf: An R package for Data-driven Stochastic Disease Spread Simulations. ArXiv160501421 Q-Bio Stat. 2018 [citat 12 nov 2020]. Disponibil: http://arxiv.org/abs/1605.01421

49. Conan A, Akerele O, Simpson G, Reininghaus B, Rooyen J van, Knobel D. Population Dynamics of Owned, Free-Roaming Dogs: Implications for Rabies Control. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0004177. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004177 PMID: 26545242

50. Morters MK, McKinley TJ, Restif O, Conlan AJK, Cleaveland S, Hampson K, et al. Demografia populațiilor de câini liberi și aplicații la controlul bolilor și al populației. J Appl Ecol. 2014;

51: 1096–1106. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12279 PMID: 25657481 51. Beyer HL, Hampson K, Lembo T, Cleaveland S, Kaare M, Haydon DT. Dinamica metapopulației rabiei și eficacitatea vaccinării. Proc R Soc B Biol Sci. 2011; 278: 2182–2190. https://doi.org/10. 1098/RSPB.2010.2312 PMID: 21159675

52. Laager M, Le´chenne M, Naissengar K, Mindekem R, Oussiguere A, Zinsstag J, et al. Un model de metapopulare de transmitere a rabiei la câini în N'Djamena, Ciad. J Theor Biol. 2019; 462: 408–417. https://doi. org/10.1016/j.jtbi.2018.11.027 PMID: 30500602

53. Hayman DTS, Luis AD, Restif O, Baker KS, Fooks AR, Leach C și colab. Anticorpul matern și menținerea unui lyssavirus în populațiile de lilieci africani care se reproduc sezonier. Rupprecht CE, editor. PLUS UNU. 2018; 13: e0198563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198563 PMID: 29894488

54. Dimitrov DT, Hallam TG, Rupprecht CE, Turmelle AS, McCracken GF. Modele integrative ale imunologiei rabiei liliecilor, epizootiologiei și demografiei bolii. J Theor Biol. 2007; 245: 498–509. https://doi.org/ 10.1016/j.jtbi.2006.11.001 PMID: 17184793

55. Gilbert A, Greenberg L, Moran D, Alvarez D, Alvarado M, Garcia DL, et al. Răspunsul anticorpilor bovinelor la vaccinarea cu vaccinuri vii modificate comerciale împotriva rabiei în Guatemala. Prev Vet Med. 2015; 118: 36–44. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.10.011 PMID: 25466762

56. Moore SM, Hanlon CA. Anticorpi specifici pentru rabie: Măsurarea surogatilor de protecție împotriva unei boli fatale. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4: e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595 PMID: 20231877

57. Ferguson AW, Muloi D, Ngatia DK, Kiongo W, Kimuyu DM, Webala PW, et al. Abordare bazată pe voluntari a campaniilor de vaccinare a câinilor pentru eliminarea rabiei umane: lecții din județul Laikipia, Kenya. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008260.

For more information:1950477648nn@gmail.com