Impactul testosteronului asupra bolii Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă responsabilă de aproape jumătate din toate cazurile de demență din lume și în creștere progresivă. Etiopatologia include ereditatea, factorii genetici, îmbătrânirea și nutriția, dar hormonii sexuali joacă un rol relevant. Modelele animale au demonstrat că testosteronul (T) a exercitat un efect neuroprotector reducând producția de beta-amiloid (A), îmbunătățind semnalizarea sinaptică și contracarând moartea neuronală. Acest studiu își propune să evalueze impactul privării de T și al administrării de T la om asupra apariției demenței și AD. S-a efectuat o căutare pe MEDLINE și Scopus pentru „terapie de privare de androgeni” și „terapie cu testosteron” cu „demență” și „Alzheimer”. Au fost luate în considerare studii cu o durată de douăzeci de ani cu risc scăzut de părtinire, studii clinice randomizate și studii cu caz controlat. Au fost preluate 12 articole despre efectul terapiei de privare de androgeni (ADT) și AD și șaptesprezece articole despre terapia T și AD. Bărbații cu cancer de prostată sub ADT au prezentat o incidență mai mare a demenței și AD. Efectul administrării de T la bărbații hipogonadici cu AD și tulburări cognitive a evidențiat unele rezultate pozitive. Majoritatea studiilor au arătat că administrarea de T a îmbunătățit memoria și cogniția în AD, în timp ce altele nu au găsit niciun beneficiu. Deși unele părtiniri în studii sunt evidente, terapia T pentru pacienții cu AD poate reprezenta o terapie clinică esențială pentru a reduce incidența demenței și progresia AD. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai specifice, controlate de caz, privind efectul terapiei cu androgeni la bărbați și femei pentru a reduce debutul AD.

Beneficiile cistanche tubulosa-Anti boala Alzheimer

Cuvinte cheie: Boala Alzheimer; Beta-peptide amiloide; Demenţă; Estradiol; Neuroprotecție; Testosteron

INTRODUCERE

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă devastatoare responsabilă de aproape jumătate din cazurile de demență [1] și în creștere progresivă cu până la 50 de milioane de persoane afectate. Etiopatologia AD este multifactorială, incluzând factori genetici și ereditate, tulburări de nutriție, disfuncție mitocondrială, stres oxidativ și îmbătrânire [2]. AD se caracterizează printr-o depunere anormală de A în neuroni și formarea plăcii extracelulare responsabile de evenimentele patologice, provocând degenerare neuronală [3] și disfuncție a sinapsei [4]. O depunere și reglarea precursorului proteinei amiloid-beta (A) sunt reglate în principal de căile testosteronului (T) și sunt descrise într-o altă revizuire [5]. Hormonii sexuali joacă un rol relevant în dezvoltarea AD, așa cum demonstrează incidența mai mare la femei decât la bărbați [6]. În modelele celulare [7] și animale ale AD [8,9], s-a demonstrat că nivelul T a fost strâns asociat cu eficiența neuronală și a redus depunerea A în creier. Prin activarea căii de semnalizare AR, T stimulează fagocitoza microgliei, eliminând depunerea A și inhibând răspunsul inflamator [10]. În modelul de șobolan al AD, s-a demonstrat că T a prevenit declinul cognitiv prin eliminarea radicalilor liberi, sporind astfel plasticitatea sinaptică [9,11] și reglează funcția mitocondrială bioenergetică neuronală crescândă [12], crescând activitatea antioxidantă prevenind tulburările neurodegenerative. În plus, T reduce rezistența la insulină în obezitate, îmbunătățind funcția cognitivă [13]. Mai mult, T a prevenit îmbătrânirea vasculară și neuronală prin creșterea activității eNOS și stimularea expresiei SIRT1 [14]. Performanța comportamentală și învățarea au fost asociate cu un nivel crescut de expresie SYN [15]. Dihidrotestosteronul (DHT) pare a fi un tratament mai eficient pentru a reduce debutul demenței [16]. La bărbați, nivelurile scăzute de T seric au fost implicate în patogeneza AD [17]. În schimb, un nivel seric mai ridicat de T liber la ambele sexe pare să protejeze împotriva incidenței și dezvoltării AD [18]. Lee și colab. [18], la subiecții mai în vârstă, evaluați prin imagistica cu pozitroni B și prin rezonanță magnetică, au descoperit că un nivel ridicat de T liber la femei și bărbați a fost corelat cu o depunere cerebrală mai mică de A și o afectare cognitivă mai mică, în timp ce estradiolul liber nu a fost corelat. la A sau neurodegenerare la ambele sexe. Acest studiu a evidențiat că T este activ în stadiul incipient al acumulării patologice de A . Alte studii au arătat că nivelurile scăzute de T serice la bărbați au fost asociate cu o depunere crescută de A, provocând dezvoltarea AD [18,19] și disfuncție sinaptică cu un declin cognitiv în consecință [4]. Având în vedere impactul ridicat al T asupra menținerii sănătății creierului, acest studiu își propune să evalueze efectul privării androgenice și al tratamentului asupra evoluției AD.

Beneficiile cistanche tubulosa-Anti boala Alzheimer

EFECTUL TESTOSTERONULUI ASUPRA BOLII ALZHEIMER

Distribuția largă a receptorilor de androgeni (AR) în creier sugerează că androgenii pot exercita un rol relevant în funcția neuronală. RA se exprimă în principal în hipotalamus și amigdală, zone deputate pentru învățare și memorie, în telencefal, amigdală și măduva spinării [20]. Efectul neurotrofic al T constă în activarea AR și prevenirea depunerii A pe neuroni direct și prin acțiunea metabolitului său 17 -estradiol [21]. T îmbunătățește metabolismul energetic și reduce stresul oxidativ în neuroni [22] și reglează în jos activitatea enzimei beta-secretazei (BACE1), o enzimă care reduce depunerea A, sugerând că T endogen, independent de estrogen, poate proteja împotriva MA la bărbați [23] ]. Efectul T asupra bioenergeticii celulare este mai eficient decât alți hormoni sexuali, cum ar fi progesteronul și estrogenii [24]. Acțiunea T asupra neuronilor este complexă și reglată de acțiunea sa directă asociată cu efectele diferiților metaboliți originați de molecula T. T și neurosteroizii săi înrudiți (neurosteroizi diverși din punct de vedere structural, cum ar fi progesteronul, estradiolul, estrona, T, 3alfa-androstanediol [3 -Diol], DHEA și alopregnanolona) sunt implicați în reglarea activității neuronilor [25]. T poate fi aromatizat în 17 -estradiol, în DHT după efectul 5 -reductază și în androstenedionă după reducerea parțială cu 3 -HSOR convertit în 3 -Diol, care are un efect estrogenic, care activează receptorii GABA. 17 -estradiolul activează receptorii de estrogen (RE), potențiind unele efecte ale T. Metaboliții T, cum ar fi DHT și androstendiolul, prezintă diferențe interesante în efectele lor biologice relative în activarea AR. Cu toate acestea, T are un efect neuroprotector direct, independent de conversia sa în estradiol [23], potențezând efectul anti-A și reducând moartea neuronală de la 80% la 90% [26]. Metabolitul 3 -Diol este de interes relevant deoarece este un neurosteroid puternic modulator de receptori GABA(A) cu proprietăți anticonvulsivante și producția de 3 -diol, dar nu T, restabilește performanța cognitivă și afectivă [27] . Androstendiolul este activ pe receptorii GABA și N-metil-d-aspartat (NMDA) responsabili de memorie, tulburări de învățare și psihoză. În special, 5 -androstanul, 3 ,17 -diolul (3 -Diolul) activează ER și nu AR. ARN-ul receptorului NMDA este, de asemenea, influențat de nivelul GH și al factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF{{-1) care măresc expresia și sunt afectați mai proeminent de vârsta cronologică decât de hormonii sexuali (Fig. 1) [28]. T influențează cogniția, sporind plasticitatea sinaptică [11] și crescând numărul de celule intacte și densitatea coloanei dendritice în regiunea hipocampului [8]. Construcția a redus densitatea coloanei vertebrale dendritice hipocampice, care este restabilită prin administrarea de androgeni. În prezența unor niveluri scăzute de T seric, multe funcții biochimice și metabolice ale creierului sunt compromise (Fig. 1). O meta-analiză a arătat că nivelul scăzut al T plasmatic a fost asociat în mod semnificativ cu un risc crescut de AD și ar trebui considerat un factor de risc în înrăutățirea funcției cognitive la bărbații în vârstă [17].

Supliment Cistanche langa mine-Improve Memory

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Improve Memory

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ROLUL ESTRADIOLULUI

Modelul de șoarece a demonstrat că estradiolul a exercitat un rol esențial în reglarea neurogenezei endogene, a plasticității sinaptice și a funcției cognitive în stadiul incipient al AD [29] și a protejat tinerii șoareci APP/PS1 de declinul cognitiv [30]. La femei, estrogenii exercită un rol protector împotriva neurodegenerării, iar odată cu debutul menopauzei, scăderea nivelului plasmatic este considerat un factor determinant în dezvoltarea AD. La femeile aflate la menopauză, androgenii plasmatici și SHBG scad progresiv odată cu înaintarea în vârstă [31,32]. În consecință, estradiolul derivă în primul rând din aromatizarea T în țesutul extra-gonadal și este reglat de expresia aromatazei în țesuturi [33]. Nivelul plasmatic mediu de androgeni la femei scade semnificativ odată cu înaintarea în vârstă. Nivelul plasmatic al T total și liber în intervalul de vârstă 65 până la 74 de ani, în comparație cu intervalul de 18 până la 24 de ani, variază de la 1,8 până la 0,66 nmol/L și, respectiv, 23,61 până la 10,81 pmoL/L. DHEAS și Androstenediona scad, de asemenea, cu o treime [31]. Cu toate acestea, dacă administrarea de estrogeni la femeile aflate la menopauză pentru a preveni AD a fost eficientă, rămâne discutabilă. Deși unele studii observaționale au constatat o incidență redusă a AD și a demenței în rândul femeilor care iau terapie cu estrogeni [34-36], altele nu au găsit niciun efect pozitiv [37,38]. Un studiu recent pe o populație mare de 84.739 de femei în postmenopauză a arătat că administrarea sistematică de estrogeni a fost asociată cu o incidență generală crescută a AD [39]. Deși este posibil benefic dacă este administrat într-o fereastră critică în apropierea menopauzei, terapia cu estrogeni (în special compuși opuși) inițiată mai târziu în viață poate fi asociată cu un risc crescut în studiile controlate cu placebo în AD au raportat un risc crescut de incidență a demenței la femeile care au primit un medicament conjugat. estrogenul ecvin independent de asocierea acetatului de medroxiprogesteron [40]. Tolppanen și colab. [41] nu au găsit diferențe în utilizarea sistemică a estrogenului între femeile finlandeze cu AD decât cele fără AD. Relația riscului de AD cu momentul și tipul de substituție hormonală merită un studiu suplimentar [42]. Incidența mai mare a AD la femei este legată nu numai de activitatea estrogenului, ci și de nivelul plasmatic al androgenilor și acest lucru poate explica de ce femeile prezintă un risc crescut de declin cognitiv și AD în comparație cu bărbații. Estrogenii exercită un efect diferit, atunci când nu este opus, asupra creierului la bărbați și femei [43]. Acțiunea estrogenului nu este legată doar de nivelurile plasmatice, ci și de cele sintetizate în țesuturile nereproductive, în special în creier, și are sinteza de estrogen specifică celulei și semnalizarea ER [44]. Tibolona, ​​un hormon sintetic cu activitate estrogenică, androgenă și progestagenă, a arătat un efect neuroprotector [45]. Deși puține studii privind impactul tibolonei asupra sistemului nervos central, a îmbunătățit memoria și învățarea [46-48]. Aceste studii sugerează că asocierea T cu estrogen poate fi probabil relevantă în tratamentul AD, având în vedere că T poate fi aromatizat la nivel celular. Mai mult, acțiunile neuroprotectoare induse de estrogeni sunt interconectate cu calea de semnalizare IGF-1 [49] care ar trebui luată în considerare în evoluția AD. În concluzie, efectele 17 -estradiolului asupra creierului în sine sunt complexe, deoarece nu este evaluabil doar prin nivelul său seric, dar formarea la nivel celular pare mai eficientă și ar fi evaluate în ceea ce privește nivelul plasmatic al androgeni și IGF-1.

Fig. 1. Testosteronul, efectul -reductazei, este redus la DHT, cel mai puternic androgen nearomatizabil. DHT este apoi în Androstenediol din care metaboliții 3 - și 3 -diolul au un efect slab asupra AR în timp ce sunt mai activi asupra Er și Er . 3 -diolul activează receptorii GABA care reglează anxietatea, depresia și convulsii. Testosteronul este, de asemenea, aromatizat în 17 -estradiol care, activând Er și , stimulează funcția mitocondrială, neurotransmisia și efectul antiinflamator, cu o cogniție îmbunătățită în consecință. DHT și DHEAS activează receptorii NMDA care reglează memoria, tulburările de învățare și psihoza. DHT: dihidrotestosteron, NMDA: N-metil-aspartat, AR: receptor de androgeni.

METODE

Căutarea a fost efectuată, aflându-se pe MEDLINE și Scopus din anul 2000 până în prezent, studii clinice cu următoarele cuvinte cheie: „terapie de privare de androgeni” cu „boala Alzheimer”, „demență” și „boala Alzheimer” și „terapie cu testosteron” cu ANUNȚ.

REZULTATE

Pentru terapia de privare de androgeni (ADT) și demență, au fost extrase douăzeci de articole (Tabelul 1) și șaptesprezece pentru terapia T și AD (Tabelul 2). Criteriile de includere au fost absența antecedentelor de cancer înainte de diagnosticarea cancerului de prostată sau cei care au primit atât orhiectomie, cât și agonist GnRH.

TERAPIA DEPRIVARE ANDROGENĂ ŞI DEMEnţă

Au fost selectate douăzeci de studii efectuate pe cohorte mari de pacienți au investigat efectul ADT asupra riscului de a dezvolta AD sau demență [50-69]. Studiile sunt rezumate în Tabelul 1. Majoritatea (13 studii) au găsit o asociere semnificativă între ADT cu funcția cognitivă și demența [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], în timp ce alții nu [55,58- 62,65,67]. Tipul de terapie are un efect disperat asupra AD [51]. Studiile longitudinale au evidențiat că la bărbații cu cancer de prostată (PC) tratați cu terapie antiandrogenă, nivelul T plasmatic a scăzut în timp ce nivelul A a crescut [19,70]. Evaluările sistematice au demonstrat că bărbații cu PC sub ADT au un risc mai mare de afectare cognitivă și demență [71] și agravarea depresiei [72] confirmată de o meta-analiză recentă [73]. Rezultatele controversate care au reieșit din studii arată complexitatea investigației efectului ADT asupra eficienței creierului și a demenței. Baik et al [60] au investigat o populație de 1.238.879 de pacienți, dintre care 35% au fost supuși fie TDA chimic, fie chirurgical într-o perioadă de urmărire de o medie de 5,5 ani și nu au găsit nicio corelație între TDA și AD. Cu toate acestea, studiului îi lipseau informațiile esențiale; nu a existat nicio explicație pentru utilizarea antiandrogenilor, antecedentele familiale de AD, obiceiurile de fumat și informațiile privind stadializarea PC și biomarkeri. În special, terapia de rutină folosită de pacienți nu a fost luată în considerare. În plus, nu a fost efectuat un test specific pentru evaluarea stării cognitive. Chung et al [67] au demonstrat într-o populație mare că ADT nu a fost corelat cu o incidență crescută a AD sau a bolii Parkinson. Cu toate acestea, datele au fost preluate dintr-o bază de date extinsă de asigurări (5.340 de subiecți), iar pacienții au fost urmăriți timp de 5 ani și au primit diagnosticul din baza lor de date index. Nu au fost date informații specifice despre pacienți, familiaritate, corecție pentru factorii de confuzie, cum ar fi greutatea corporală sau diabetul. Am urmărit individual fiecare pacient (n=5,340) timp de 5 ani (din anii 2001 până în 2013) pentru a-i discrimina pe cei care au primit ulterior un diagnostic de AD, începând de la data indexului. Aceste date sugerează complexitatea tragerii de concluzii semnificative dintr-un studiu populațional mare. Studiul lui Nead et al [73] efectuat pe o populație de 16.888 de indivizi cu PC a susținut o asociere semnificativă statistic între utilizarea ADT și AD și cu durata ADT. Metodologia studiului a fost corectă. Bărbații care au primit chimioterapie au fost excluși deoarece chimioterapia a fost asociată cu disfuncție cognitivă și o corelație ridicată așteptată între primirea chimioterapiei și utilizarea ADT. Au fost luați în considerare pacienții cu antecedente de demență și au fost incluși numai cei care au început urmărirea după inițierea ADT. Selectarea grupului de investigații al pacientului este esențială pentru a reduce riscul de părtinire. Cohorte mari de pacienți care suferă de PC au analizat populații eterogene, inclusiv pacienți cu diferite stadii de progresie a cancerului, iar tratamentul paliativ poate include diverși factori de confuzie, cum ar fi durerea, chimioterapia și stresul psihosocial și emoțional. Memoria scade în condiții emoționale, cum ar fi depresia și anxietatea și stresul psihosocial cronic [74] care pot declanșa AD [75]. În plus, testele pentru investigarea tulburărilor mintale nu au fost aplicate în mod regulat cu aceeași metodologie. În cele din urmă, dar în mod semnificativ, nevoile nutriționale și hormonii precum estradiolul și IGF-1, care în general nu sunt luate în considerare în studii, influențează semnificativ declinul memoriei. Modalitatea diferită de tratament este asociată cu un risc ridicat de părtinire în cercetare și rezultate false. Nu au fost găsite modificări semnificative ale declinului cognitiv la bărbații cu PC care au primit tratament cu ADT prin radioterapie [59]. ADT constă în diferite metodologii, inclusiv orhiectomia bilaterală sau tratamentul medicamentos folosind agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH), antiandrogeni sau terapie combinată [50]. Diferitele forme de ADT au un efect diferit asupra axei hipotalamo-hipofizo-gonadale decât poate afecta dezvoltarea demenței. Kao et al [62] în populația chineză nu au găsit nicio corelație între ADT și incidența demenței, în special ADT cu agonişti GnRH și fără agonişti GnRH. Acest lucru poate contribui la variabilitatea efectelor în studiile de evaluare a demenței. Hong et al [50] au descoperit că declinul cognitiv a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat terapie antiandrogenă decât la cei care au suferit blocare androgenică combinată, orhiectomie bilaterală, agonist GnRH și tratament non-ADT. La bărbați, s-a constatat terapia blocată cu androgeni din cauza PC, o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice de A și scoruri crescute de depresie și anxietate [19]. Factorii care afectează declinul cognitiv care interacționează cu ADT nu sunt doar fiziologici, ci includ și starea de spirit și oboseala, în special la pacienții care se confruntă cu un risc ridicat de deces din cauza bolii, iar declinul neurocognitiv este rezonabil [76]. Declinul cognitiv la vârstnici este un aspect clinic dificil de evaluat, iar mulți factori emoționali și psihologici pot fi condiționati. În special în studiile efectuate pe o populație mare, ar trebui luat în considerare riscul de părtinire. Simptomele cognitive detectate cu testul neurofiziologic pot fi ușor confundate cu simptomele psihologice [66].

Tabelul 1. Efectul ADT asupra deficiențelor cognitive și dezvoltării AD

Tabelul 2. Efectul terapiei cu testosteron asupra AD și tulburării cognitive

EFECTUL TERAPIEI CON TESTOSTERON ASUPRA COGNIȚIEI LA PACIENȚII CU BOALA ALZHEIMER

Efectul administrării T de a îmbunătăți cogniția și de a reduce progresia AD a fost investigat în șaptesprezece studii selectate (Tabelul 2) [77-93]. Unele studii au arătat efecte pozitive ale terapiei T asupra anumitor domenii cognitive la bărbații în vârstă normali și hipogonadali [78,81-83,88,{91-93], în timp ce altele nu au avut rezultate concludente [77,79,84,85. ,87,90.]. Majoritatea studiilor care nu au îmbunătățit cunoașterea și memoria au fost efectuate pe o populație relativ sănătoasă (60-65 de ani) cu tulburări sexuale, dar nu și tulburări cognitive. Administrarea T a fost gel transdermic variind de la 90 de zile până la 4 ani. Resnick et al [77], pe o populație mare de 788 de bărbați, 65 de ani, cu deficiență sexuală, nu au găsit niciun efect al terapiei T asupra memoriei și funcției cognitive. Tratamentul a constat în gel T timp de 90 de zile pentru a restabili nivelurile fiziologice de T în plasmă. Huang et al [79] Tratamentul cu gel T la bărbații de 60 de ani cu niveluri plasmatice scăzute de T nu a îmbunătățit memoria. Asih și colab. [80] au găsit rezultate similare la bărbați de 61-ani cu administrare transdermică de T. Emmelot-Vonk et al [84] au investigat bărbații sănătoși la 6 și 36 de săptămâni care au administrat 80 mg de T undecenoat pe cale orală și nu au evidențiat nicio îmbunătățire cognitivă. Cherrier et al [81] au evaluat un grup mic de bărbați hipogonadici cu deficiențe cognitive ușoare și au găsit doar o îmbunătățire modestă a memoriei verbale. Terapia T include o gamă largă de doze care variază de la transdermic (gel 7,5 g de 1 la sută), oral (80 mg/zi) și intramuscular (200 mg/săptămânal), iar acest lucru contribuie la rezultate clinice substanțial diferite. Maki și colab. [86] au descoperit că T enanthate (200 mg im o dată la două săptămâni la bărbații obișnuiți a scăzut memoria verbală. Cu toate acestea, numărul de pacienți a fost foarte restrâns; cu doar 15 subiecți, iar studiul prezintă un anumit risc de părtinire). Diverse recenzii sistematice au arătat că nivelurile scăzute de T plasmatic pot fi asociate cu o capacitate cognitivă redusă, iar terapia T a exercitat efecte pozitive asupra funcției cognitive la bărbații vârstnici normali și hipogonadali [94-96]. Verdile și colab. [97], în 427 bărbații cu deficiențe cognitive, au descoperit că LH și T liber din plasmă au corelat invers cu nivelul plasmatic A și depunerea de amiloid din creier prin imagistica ridicată, biomarkeri și țesutul cerebral la femeile aflate în postmenopauză nu au prezentat modificări ale nivelurilor de androgeni și estrogen. Nivelurile de androgeni și estrogeni AD au fost scăzute, indiferent de vârsta pacienților.În creierul masculin, îmbătrânirea a fost corelată cu niveluri scăzute de androgeni și estrogen.La cei cu AD avansată și disfuncție cerebrală, nivelurile T din creier, dar nu estrogenul, au fost semnificativ redus [98]. De remarcat, la pacienții cu pierderi de memorie, nivelul A a fost corelat cu nivelurile T total și liber [99]. Problema unei abordări standardizate a evaluării este determinantă.

Principalii constituenți chimici ai Cistanche deserticola

DISCUŢIE

Deși modelele animale au demonstrat efectul T în reducerea depunerilor de A și dezvoltarea AD în creier, subiecții umani rămân neomogeni. Majoritatea studiilor au arătat că ADT la pacienții cu PC compromite cogniția și crește riscul de PD. Nu toate tratamentele ADT au același efect. Chimioterapia și medicamentele deprimante androgenice au avut cele mai dăunătoare efecte, în timp ce inhibitorii LHRH par mai puțin implicați în procesul de agravare a cogniției. Urologii atunci când încep programul de terapie ar trebui să ia în considerare acest aspect clinic. Multe dovezi clinice au arătat că subiecții cu un nivel scăzut de androgeni prezintă un risc mai mare de declin cognitiv [100], pierdere de memorie, deficit de atenție și funcție motorie în scleroza multiplă [100-102] și AD [88]. O reducere progresivă a nivelurilor serice de LH și T în stadiul preclinic incipient poate fi considerată un prognostic al riscului de AD [97]. Prevalența studiilor a arătat în mod clar că nivelurile fiziologice de T în plasmă sunt necesare pentru a menține funcția creierului, iar nivelurile reduse de T în plasmă predispun la demență și AD, nivelurile remarcabil de T liber, pot predispune la declin cognitiv și risc crescut de AD [103]. Aceste disfuncții neurologice au fost observate înainte de diagnosticare [104]. Cele mai semnificative studii de cohortă au constatat că ADT la bărbații cu PC a fost corelat cu o incidență mai mare a AD [50- 53,57]. ADT trebuie specificat in ce metodologie s-a facut: antiandrogeni, chimioterapie, GnRH deoarece fiecare tratament exercita un efect clinic diferit. Se poate presupune că androgenii joacă un rol protector în menținerea integrității neuronilor și a integrității funcționale. Efectul neuroprotector al lui T este exprimat la nivel celular prin creșterea eficienței mitocondriale, îmbunătățind bioenergetica celulară mai eficient decât alți hormoni sexuali, cum ar fi progesteronul și estrogenii [24]. Expresia AR, ER și aromatazei este semnificativ redusă la bărbații hipogonadal și la bărbații cu diabet de tip 2, în ceea ce privește eugonadal, dar înlocuirea T poate inversa aceste deficite [105], contribuind la reducerea semnificativă a răspunsurilor celulare la hormonii sexuali. Activitatea redusă cu aromatază este un factor critic pentru producția de 17 -estradiol la nivel celular. Cu toate acestea, efectele administrării T la pacienții cu AD au evidențiat rezultate controversate. Cu discrepanța raportului de risc, o mai bună înțelegere a diferențelor metodologice dintre studii ar trebui să fie uniformă. Unul dintre cele mai critice aspecte ale metodologiei este reprezentat de doza de administrare de T și aderența la terapie. Respectarea terapiei este esențială pentru a menține un nivel plasmatic regulat de hormoni. Cu toate acestea, doar 38,7 la sută dintre pacienții care au utilizat terapia T au îndeplinit criteriile și timpul de întrerupere a fost diferit semnificativ între formulările care au fost cele mai lungi dintre primitorii de tratament oral [106] și topic [107]. Gelul T poate oferi un nivel seric scăzut și apoi poate fi ineficient deoarece a fost demonstrată o îmbunătățire a memoriei dependentă de doză [108]. Injecțiile cu T pot fi mai eficiente decât administrarea topică, așa cum au raportat Skinner și colab. [109]. Urmărirea pe termen lung, în special la bărbații cu deficiență cognitivă ușoară, poate fi realizată numai cu preparate cu acțiune prelungită (injecții cu T undecanoat sau implanturi cu granule T) administrate de investigator sau de medicul curant. În plus, nivelul plasmatic de T liber și 17 -estradiol este necesar pentru a evalua efectul terapiei. După administrarea T, este esențial să se determine metaboliții săi, deoarece aceștia ajută la menținerea eficienței neuronale, cum ar fi 17 -estradiolul și DHT. Deși pacienții primesc același tratament cu T, aceștia pot avea un efect clinic diferit datorită absorbției și metabolizării diferite a T (Fig. 1). În al doilea rând, efectele administrării T au fost evaluate la bărbați sănătoși, bărbați hipogonadici și doar câteva studii au evaluat impactul pacienților cu AD [88,110]. Ambele au constatat o îmbunătățire a rezultatelor clinice. O revizuire recentă a evidențiat că administrarea de T a afectat pozitiv unele domenii cognitive la adulții în vârstă normali și hipogonadali [94], iar efectul clinic a fost mic [111].

Un alt aspect critic al acestor studii examinează relația dintre evaluarea cogniției globale cu Mini-Mental State Examination (MMSE) și nivelurile T. Deși testul este utilizat pe scară largă, determinările nu sunt sensibile la modificări ușoare/subtile ale cogniției, în special la subiecții sănătoși și la persoanele care locuiesc în comunitate [112]. În plus, doar nivelurile ridicate de T liber au fost asociate cu cogniția globală evaluată de MMSE și a fost observată o relație neliniară între scorul MMSE și nivelul T total. Un alt aspect critic este depresia, care este o afecțiune clinică dăunătoare hipocampului și poate altera un test mental. De relevanță, nivelul T reglează expresia AR și ER în țesuturi, iar activitatea aromatazei este redusă semnificativ la bărbații cu niveluri scăzute de T [105]. Pe lângă T, alți androgeni pot fi utilizați ca terapie de neuroregenerare la bărbați și femei, cum ar fi androgenii sintetici (oxandrolon, stanozolol, nandrolon, etc.) și modulatorii selectivi ai receptorilor androgeni (SARM), care au un efect neuroprotector relevant în AD [113]. ] și aceste potențiale aplicații terapeutice sunt încă explorate. Cu toate acestea, tratamentul cu T poate fi necesar să fie pe termen lung și să necesite monitorizare pentru a menține nivelul seric de T la niveluri fiziologice și metaboliții săi. Este posibil ca o combinație de terapie T împreună cu o abordare a stilului de viață sănătos, inclusiv o dietă îmbunătățită și exerciții fizice, să reducă semnificativ riscul de AD [114]. Factorii de confuzie esențiali, în general neluați în considerare, sunt nutriția, compoziția corporală [115] și exercițiul fizic, care pot reduce semnificativ declinul cogniției la adulții în vârstă cu AD [116,117] și progresia bolii [118]. Asocierea slabă a unor studii între T și AD poate reflecta mecanisme etiologice inverse, risc de părtinire sau control insuficient sau inadecvat pentru potențialii factori de confuzie.

Cistanche cu ierburi Superman

PERSPECTIVA DE VIITOR

Studii efectuate pe o populație mare, cu o abordare mai specifică a evaluării performanței cognitive adecvate și a cauzei-efectului administrării T în AD, corectând factorii de confuzie și incluzând evaluarea nivelurilor plasmatice ale T total și liber, {{ 1}}estradiol și IGF-1 sunt necesare. O altă problemă relevantă în cercetarea medicală este legată de lipsa unei populații dedicate în studiile clinice.

CONCLUZII

Deși există unele discrepanțe clinice între studii, androgenii au un impact semnificativ asupra funcției creierului și sunt benefice la pacienții cu AD. Nivelurile scăzute de androgeni circulanți ar trebui considerate un factor de risc substanțial pentru dezvoltarea AD și pierderea memoriei. Administrarea de T la bărbații cu niveluri plasmatice scăzute de T crește performanța cognitivă globală, memoria și funcția executivă, iar tratamentul ar trebui să înceapă în faza incipientă a bolii. La bărbații și femeile cu AD sau tulburări mintale, androgenii pot îmbunătăți starea psihică și pot reduce progresia AD, exercitând un efect protector.

REFERINȚE

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Boala Alzheimer. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Despre etiopatogeneza și patofiziologia bolii Alzheimer: o revizuire teoretică cuprinzătoare. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Ipoteza amiloidă a bolii Alzheimer la 25 de ani. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Intersecția beta-amiloidului și tau la sinapse în boala Alzheimer. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgen therapy in neurodegenerative diseases. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Sexul, hormonii și boala Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF și colab. Androgenul atenuează neurotoxicitatea peptidei -amiloid (A) prin promovarea clearance-ului microglial al A și inhibarea răspunsului inflamator microglial la A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX și colab. Efectele protectoare ale testosteronului asupra disfuncției cognitive la șobolanii model de boala Alzheimer induse de peptida oligomerică beta-amiloid 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP și colab. Mecanismul de protecție al testosteronului asupra deficienței cognitive într-un model de șobolan al bolii Alzheimer. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K și colab. Efectele protectoare ale testosteronului asupra terminalelor presinaptice împotriva unei peptide oligomer-amiloid în cultura primară a neuronilor hipocampali. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS și colab. Efectele testosteronului asupra plasticității sinaptice mediate de receptorii de androgeni la șoarecii masculi SAMP8. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Îmbunătățirea bioenergeticii neuronale prin neurosteroizi: implicații pentru tulburările neurodegenerative legate de vârstă. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Deficiență de testosteron, obezitate rezistentă la insulină și funcție cognitivă. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Deficiența de testosteron accelerează îmbătrânirea neuronală și vasculară a șoarecilor SAMP8: rolul protector al eNOS și SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H și colab. Efectele tratamentului cu testosteron asupra plasticității sinaptice și comportamentului la șoarecii accelerați de senescență. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P și colab. Tratamentul cu dihidrotestosteron întârzie conversia de la o afectare cognitivă ușoară la boala Alzheimer la șoarecii SAMP8. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X și colab. Nivel scăzut de testosteron și risc de apariție a bolii Alzheimer la bărbații în vârstă: o revizuire sistematică și meta-analiză. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H și colab.; Grupul de cercetare KBASE. Asocierea specifică sexului a hormonilor sexuali și gonadotropinelor, cu amiloidul cerebral și neurodegenerarea hipocampului. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Un studiu de urmărire de un an al asocierii dintre castrarea chimică, hormonii sexuali, beta-amiloid, memorie și depresie la bărbați. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribuția celulelor care conțin ARNm a receptorului de androgeni și estrogeni în creierul șobolanului: un studiu de hibridizare in situ. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteronul stimulează eliberarea rapidă a proteinei precursoare de amiloid secretori din celulele hipotalamice de șobolan prin activarea căii proteine ​​kinazei activate de mitogen. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X și colab. Inhibarea stresului oxidativ de către testosteron îmbunătățește plasticitatea sinaptică la șoarecii accelerați de senescență. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S și colab. Aromataza țintită genetic la șoarecii transgenici ai proteinei precursoare de amiloid de sex masculin reglează în jos beta-secretaza (BACE1) și previne patologia asemănătoare Alzheimer și afectarea cognitivă. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroizii legați de hormoni sexuali salvează în mod diferențial deficitele bioenergetice induse de proteina tau amiloid sau hiperfosforilată. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroid and neurotransmitter alterations in Parkinson's disease. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogen and androgen protection of human neurons against intracellular amiloid beta1-42 toxicity through heat shock protein 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstanediol, dar nu și testosteronul, atenuează scăderile legate de vârstă ale comportamentului cognitiv, anxietate și depresiv la șobolanii masculi. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Nivelurile ARNm ale receptorului N-metil-D-aspartat se modifică în timpul senescenței reproductive în hipocampul femelelor de șobolan. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Impactul estradiolului asupra neurogenezei și funcțiilor cognitive în boala Alzheimer. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L și colab. Înlocuirea estradiolului în perioada critică protejează celulele stem neuronale ale hipocampului pentru a îmbunătăți cunoașterea la șoarecii APP/PS1. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Nivelurile de androgeni la femeile adulte: modificări odată cu vârsta, menopauză și ooforectomie. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Un studiu longitudinal prospectiv al nivelurilor de testosteron seric, sulfat de dehidroepiandrosteron și globulină care leagă hormonii sexuali prin tranziția la menopauză. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromataza și reglarea biosintezei estrogenului--câteva perspective noi. Endocrinologie 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B și colab. Efectul estrogenului în timpul menopauzei asupra riscului și vârstei la debutul bolii Alzheimer. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC și colab. Terapia de substituție hormonală și incidența bolii Alzheimer la femeile în vârstă: Studiul Cache County. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS și colab. Efectul terapiei de substituție cu estrogeni asupra bolii Alzheimer și a bolii Parkinson la femeile aflate în postmenopauză: o meta-analiză. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Terapia hormonală postmenopauză și boala Alzheimer: un studiu de cohortă prospectiv. Neurologie 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM și colab. Riscul de apariție a bolii Alzheimer în rândul utilizatorilor de terapie hormonală postmenopauză: un studiu de control de caz la nivel național. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Utilizarea terapiei hormonale postmenopauză și riscul bolii Alzheimer în Finlanda: un studiu de caz-control la nivel național. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestativ și incidența demenței și a deteriorării cognitive ușoare la femeile aflate în postmenopauză: Studiul de memorie a inițiativei pentru sănătatea femeilor: un studiu controlat randomizat. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Utilizarea sistemică a estrogenului și întreruperea tratamentului după diagnosticul bolii Alzheimer în Finlanda 2005-2012: un studiu de cohortă la nivel național cu expunere potrivită. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H și colab. Terapia hormonală și demența bolii Alzheimer: noi descoperiri din Studiul Cache County. Neurologie 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Acțiunile estrogenului în creier și baza acțiunii diferențiale la bărbați și femei: un caz pentru medicamentele specifice sexului. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Sinteza estrogenului și căile de semnalizare în timpul îmbătrânirii: de la periferie la creier. Trends Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Efectele tibolonei la femeile în vârstă în postmenopauză. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Efectul tibolonului versus acetat de noretisteron și estradiol combinat continuu asupra memoriei, libidoului și dispoziției femeilor în postmenopauză: un studiu pilot. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Efectul benefic al tibolonei asupra dispoziției, cogniției, bunăstării și sexualității la femeile aflate la menopauză. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone inversează efectele cognitive cauzate de administrarea de acetat de leuprolidă, îmbunătățind starea de spirit și calitatea vieții la pacienții cu leiomioame uterine simptomatice. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Efectele estrogenului în creier: este un agent neuroprotector în boala Alzheimer? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC și colab. Diferite terapii de privare de androgeni ar putea avea un impact diferențial asupra cogniției - o analiză dintr-un studiu bazat pe populație folosind un model de expunere dependent de timp. Cancer Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC și colab. Tipul de terapie de privare de androgeni și riscul de demență în rândul pacienților cu cancer de prostată din Taiwan. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Asocierea dintre utilizarea terapiei de privare de androgeni și diagnosticul demenței la bărbații cu cancer de prostată. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Riscul de demență în urma terapiei de privare de androgeni pentru tratamentul cancerului de prostată. Prostată Cancer Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M și colab. Funcția cognitivă, depresia și anxietatea la pacienții supuși prostatectomiei radicale cu și fără tratament adjuvant. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Terapia de privare de androgeni pentru cancerul de prostată și riscul de demență. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Corelarea terapiei de privare de androgeni cu disfuncția cognitivă la pacienții cu cancer de prostată: un studiu la nivel național, bazat pe populație, folosind baza de date a Serviciului Național de Asigurări de Sănătate. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Riscuri de efecte secundare majore pe termen lung asociate cu terapia de privare de androgeni la bărbații cu cancer de prostată. Farmacoterapia 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Impactul terapiei de privare de androgeni asupra funcției cognitive auto-raportate la bărbații cu cancer de prostată. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD și colab. Asocierea terapiei de privare de androgeni cu demența la bărbații cu cancer de prostată care au primit radioterapie definitivă. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Riscul bolii Alzheimer în rândul beneficiarilor seniori de Medicare tratați cu terapie de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Efectele terapiei de privare de androgeni pe termen lung asupra funcției cognitive peste 36 de luni la bărbații cu cancer de prostată. Cancer 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Niciun risc crescut de demență la pacienții care primesc terapie de privare de androgeni pentru cancerul de prostată: un studiu de urmărire pe 5-an. Asian J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Efectele cognitive ale terapiei de privare de androgeni la bărbații cu cancer de prostată avansat. Urologie 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Asocierea dintre terapia de privare de androgeni și riscul de demență. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Terapia de privare de androgeni și riscul de demență la pacienții cu cancer de prostată. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ și colab. Simptome cognitive și neurocomportamentale la pacienții cu cancer de prostată non-metastatic tratați cu terapie de privare de androgeni sau observație: un studiu cu metode mixte. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Terapia de privare de androgeni nu a crescut riscul de apariție a bolii Alzheimer și Parkinson la pacienții cu cancer de prostată. Andrologie 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ și colab. Terapia de privare de androgeni și riscul viitor al bolii Alzheimer. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Cursul și predictorii funcției cognitive la pacienții cu cancer de prostată care primesc terapie de privare de androgeni: o comparație controlată. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Andropauza chimică și peptida beta-amiloid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Tulburări cognitive la bărbații cu cancer de prostată tratați cu terapie de privare de androgeni: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Impactul neuropsihiatric al terapiei de privare de androgeni la pacienții cu cancer de prostată: dovezi actuale și recomandări pentru clinician. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Terapia de privare de androgeni pentru cancerul de prostată și riscul de demență: o revizuire sistematică și meta-analiză. Prostată Cancer Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stress as a risk factor for Alzheimer's disease. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Stresul psihosocial cronic declanșează tulburări cognitive într-un model nou cu risc al bolii Alzheimer. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Terapie de privare de androgeni, demență și disfuncție cognitivă la bărbații cu cancer de prostată: cât de mult fum și cât de mult foc? Cancer 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Tratamentul cu testosteron și funcția cognitivă la bărbații în vârstă cu testosteron scăzut și tulburări de memorie asociate vârstei. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Efectele suplimentării cu testosteron asupra funcționării cognitive la bărbații în vârstă. Obiective de medicamente pentru tulburări neuronale ale SNC 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Efectele administrării de testosteron pe termen lung asupra cogniției la bărbații în vârstă cu concentrații de testosteron scăzute sau scăzute până la normal: o analiză secundară prespecificată a datelor din studiul TEAAM randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Terapia de substituție cu testosteron la persoanele în vârstă de sex masculin care se plâng de memorie subiectivă: studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de evaluare fiziologică și siguranță. SNC Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Tratamentul cu testosteron al bărbaților cu deficiențe cognitive ușoare și niveluri scăzute de testosteron. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Efectele cognitive ale administrării de testosteron și finasteride la bărbații hipogonadali în vârstă. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Cogniția nu este modificată de schimbări mari, dar temporare, ale hormonilor sexuali la bărbați. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL și colab. Efectul suplimentării cu testosteron asupra mobilității funcționale, a cogniției și a altor parametri la bărbații în vârstă: un studiu controlat randomizat. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Testosteronul exogen singur sau cu finasteridă nu îmbunătățește măsurătorile cogniției la bărbații în vârstă sănătoși cu testosteron seric scăzut. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Tratamentul intramuscular cu testosteron la bărbații în vârstă: dovezi ale declinului memoriei și ale modificării funcției cerebrale. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Caracterizarea modificărilor memoriei verbale și spațiale de la creșteri moderate la suprafiziologice ale testosteronului seric la bărbații în vârstă sănătoși. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Efectele testosteronului asupra cogniției și dispoziției la pacienții de sex masculin cu boală Alzheimer ușoară și la bărbații în vârstă sănătoși. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Efectul undecanoatului de testosteron pe cale orală asupra cogniției vizuale, dispoziției și calității vieții la bărbații în vârstă cu stare gonadală normală scăzută. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Efectele testosteronului asupra comportamentului, depresiei și funcției cognitive la bărbații în vârstă cu pierdere cognitivă ușoară. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Un studiu pilot privind efectele testosteronului la pacienții de sex masculin îmbătrâniți cu hipogonada cu boala Alzheimer. Aging Male 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Efectele activatoare ale testosteronului asupra funcției cognitive la bărbați. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Suplimentarea cu testosteron îmbunătățește memoria spațială și verbală la bărbații în vârstă sănătoși. Neurologie 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. O revizuire a efectelor suplimentării cu testosteron la bărbații hipogonadici cu tulburări cognitive. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron și funcția cognitivă: dovezi clinice actuale ale unei relații. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Efectele terapiei cu testosteron asupra funcției cognitive în îmbătrânire: o revizuire sistematică. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; Grupul de cercetare AIBL. Asocieri între acei gonadotro, testosteron și amiloid la bărbații cu risc de boală Alzheimer. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Nivelurile creierului de hormoni steroizi sexuali la bărbați și femei în timpul îmbătrânirii normale și în boala Alzheimer. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Relația dintre testosteron, globulina de legare a hormonilor sexuali și peptida beta-amiloid plasmatic 40 la bărbații în vârstă cu pierdere subiectivă de memorie sau demență. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. O revizuire actualizată: androgeni și tulburări cognitive la bărbații în vârstă. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Testosteronul scăzut este asociat cu dizabilitățile la bărbații cu scleroză multiplă. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Asocierea dintre dehidroepiandrosteron-sulfat și atenție la supraviețuitorii pe termen lung ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie tratați numai cu chimioterapie. Psychoneuroendocrinology 2017;76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Testosteronul liber scăzut este un factor de risc independent pentru boala Alzheimer. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Testosteron liber și risc pentru boala Alzheimer la bărbații în vârstă. Neurologie 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Diminuarea receptorilor de androgeni și estrogeni și niveluri de aromatază la bărbații cu diabet hipogonadal: inversare cu testosteron. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Ontario Drug Policy Research Network. Adecvarea și persistența terapiei de substituție cu testosteron în Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Aderarea la terapia cu testosteron topic și rezultatele în rândul bărbaților cu hipogonadism primar sau secundar. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW și colab. Înlocuirea testosteronului provoacă îmbunătățiri dependente de doză în memoria spațială în rândul șobolanilor masculi în vârstă. Psychoneuroendocrinology 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Răspunsurile musculare la înlocuirea cu testosteron variază în funcție de calea de administrare: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Nivelurile ARNm ale proteinei precursoare de amiloid în creierul bolii Alzheimer. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Efectele suplimentării cu testosteron asupra domeniilor cognitive separate la bărbații în vârstă sănătoși din punct de vedere cognitiv: o metaanaliză a studiilor clinice randomizate curente. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Performanța cognitivă la examinarea stării mini-mentale și evaluarea cognitivă de la Montreal pe durata vieții adulte sănătoase. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Modulatorul selectiv al receptorului de androgeni RAD140 este neuroprotector la neuronii de cultură și la șobolani masculi lezionați de kainat. Endocrinologie 2014;155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F și colab. Mecanisme multiple care leagă diabetul de tip 2 și boala Alzheimer: testosteronul ca modificator. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Concentrațiile de tiamină și esteri de fosfat în sângele integral și serul pacienților cu tulburare de consum de alcool: relație cu deficitele cognitive. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Efectele activității fizice și ale exercițiilor fizice asupra funcției cognitive a pacienților cu boala Alzheimer: o meta-analiză. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS și colab. Efectele cognitive ale exercițiilor aerobe în boala Alzheimer: un studiu pilot controlat randomizat. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Beneficiile exercițiului asupra bolii Alzheimer: stadiul științei. Aging Res Rev 2020;62:101108.