Lamivudina îmbunătățește declinul cognitiv la șoarecii SAMP8: integrarea în evaluarea farmacologică în vivo și farmacologia de rețea Ⅱ

3|REZULTATE

3.1|3TC inversează pierderea în greutate cauzată de îmbătrânire și îmbunătățește scorul de senescență

Modificările greutății corporale ale șoarecilor în diferite grupuri experimentale sunt prezentate în Figura 1D. Rezultatele au arătat că toți șoarecii au câștigat greutate corporală în 4 săptămâni. Sub o dietă standard, șoarecii SAMP8 tratați cu 3TC s-au îngrășat mai repede decât cei tratați cu vehicule. Rezultatele scorurilor de senescență înainte și după tratamentele cu 3TC sau vehicul au arătat că scorurile medii de senescență ale șoarecilor SAMP8 au fost relativ mai mari, în timp ce tendința inversă a fost obținută prin tratamentul cu 3TC (Figura 1E). Rezultatele scorurilor legate de senescență ale fiecărui grup de șoareci colectați în ultima zi a experimentului au arătat că șoarecii SAMP8 tratați cu 3TC au prezentat îmbunătățiri semnificative în mai multe scoruri de senescență, inclusiv luciul pielii (p < 0. 01, t=3.9{01), opacitatea corneei (p < 0,01, t=4,753) și ulcerul corneei (p < 0,05 , t=6.125) (Tabelul suplimentar S1).

Faceți clic aici pentru a afla cum Cistanche funcționează cognitivȘi obțineți produse de vânzare

3.2|3TC îmbunătățește declinul cognitiv al șoarecilor SAMP8

Testele labirintului de apă Morris au fost efectuate pentru a evaluaefecte cognitivede 3TC (Figura 2). Rezultatele traiectoriilor și experimentele de navigare direcțională timp de cinci zile consecutive au demonstrat că șoarecii SAMR1 au prezentat latențe de evadare semnificativ mai mici decât cele ale șoarecilor SAMP8 (p < 0.05, t=3. 194) (Figura 2A–B). Cu toate acestea, în a treia și a cincea zi, latențele de evadare ale șoarecilor SAMP8 tratați cu 3TC au fost semnificativ mai scurte în comparație cu acei șoareci SAMP8 tratați cu vehicul (p <0,05, t=3,115), în timp ce nu existau date statistice. semnificația a fost dezvăluită în comparație cu grupul SAMR1. Deși viteza de înot a șoarecilor SAMP8 tratați cu 3TC în prima zi a fost semnificativ mai rapidă decât cea a celorlalte două grupuri, nu a fost detectată nicio diferență semnificativă între cele trei grupuri experimentale în următoarele 4 zile ale experimentelor (Figura 2C).

Rezultatele testelor cu sonde și traiectoria din a 6-a zi au arătat că atât grupul SAMR1, cât și grupul SAMP8 tratat cu 3TC au petrecut mai mult timp în cadranul țintă decât grupul SAMP8 tratat cu vehicul (p < 0.{{. 19}}5, t=4.512; Figura 2D–E). Mai mult decât atât, numărul de încrucișări a fost, de asemenea, mai mare atât la șoarecii SAMR1, cât și la grupul SAMP8 tratat cu 3TC decât cel din grupul SAMP8 tratat cu vehicul, cu o diferență semnificativă statistic dezvăluită între grupurile cu și fără tratament cu 3TC (p < 0.05, t=5.79; Figura 2F). Grupul SAMP8 tratat cu vehicul a arătat cele mai mari latențe de a găsi platforma sub apă dintre toate grupurile, cu o diferență semnificativă statistic revelată între grupurile tratate și netratate cu 3TC (p < 0,05, t=4,415; Figura 2G).

FIGURA 2 Efectele tratamentului cu 3TC asupra îmbunătățirii declinului cognitiv la șoarecii SAMP8. (A) Harta traiectoriei șoarecilor după intrarea în apă din al doilea cadran în timpul testului de navigație de poziționare în a 5-a zi. (B) Latența de evacuare în experimentul de navigare de poziționare pentru fiecare grup. (C) Viteza de înot a șoarecilor din fiecare grup în testele comportamentale. (D) Harta traiectoriei șoarecilor în experimentul de explorare spațială. (E) Procentul din timpul total petrecut în cadranul țintă în timpul studiilor cu sonde în fiecare grup. (F) Numărul de ori în care șoarecii au traversat platforma în fiecare grup în studiile cu sonde. (G) Timp de evadare până la țintă. Datele sunt prezentate ca medie ± SD. Testul t al elevului: *p < 0.05, **p < 0,01 și ***p < 0,001. ns: fără semnificație statistică. Asteriscurile negre sau „ns” reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMR1 plus. Asteriscurile roșii sau „ns” reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMP8 plus. Fiecare grup a fost format din minim opt animale

3.3|Genele țintă ale 3TC dezvăluite de PCR cantitativ în timp real

Studiile anterioare au arătat că 3TC poate reduce semnalele de răspuns SASP și IFN-I către celulele musculare netede ale șoarecilor îmbătrâniți, dar nu există niciun raport despre genele asociate bolilor neurologice degenerative din țesutul cerebral. Pentru a explora efectul 3TC asupra creierului șoarecilor, am investigat expresia a zece gene candidate de interes în hipocamp și cortexul șoarecilor folosind PCR cantitativ în timp real. În hipocamp (Figura 3A), genele reglate semnificativ pentru îmbătrânire (grupuri de SAMR1 vs. SAMP8 tratate cu vehicul) au inclus o genă legată de transpozon (L1-ORF1, p <0). 05), trei gene de răspuns IFN-I (Ifna, Irf7 și Oas1, p <{{20}}.{05), două gene legate de AD (PS{{ {19}} și APP, p < 0.01) și trei gene SASP reprezentative (Il6, Mmp3 și Pai1, p < 0.01), în timp ce scăderea semnificativă -genele reglate pentru tratamentul cu 3TC (grupuri de SAMP8 tratate cu vehicul vs. SAMP8 tratat cu 3TC) au inclus o genă legată de transpozon (L1-ORF2, p < 0,05), două gene de răspuns IFN-I (Ifna și Oas1, p <0,001) și trei gene SASP reprezentative (Il6, Mmp3 și Pai1, p <0,01). Rezultate similare au fost obținute în cortex, deși reglarea în sus a genei legate de AD a fost scăzută prin tratamentul cu 3TC în cortex în comparație cu hipocampus (p < 0,05; Figura 3B).

3.4|3TC atenuează anomaliile morfologice și pierderea neuronilor din hipocampul șoarecilor SAMP8 induse de îmbătrânire

Am aplicat atât metodele de colorare H & E, cât și Nissl pentru a investiga modificările morfologice cauzate de 3TC în hipocamp, care a fost zona cheie a cogniției și memoriei. În comparație cu grupul de SAMR1 tratat cu un vehicul, grupul de SAMP8 tratat cu un vehicul a prezentat o rată de clearance crescută a neuronilor hipocampali, aranjament ușor dezordonat al celulelor, concentrație nucleară găsită în unii neuroni și edem hipocampal ușor. Aceste daune au fost îmbunătățite în grupurile tratate cu 3TC (Figura 4A). Pierderile de celule neuronale viabile Nissl pozitive cu modificări neuropatologice tipice au fost observate în grupul SAMP8 pe baza colorării Nissl, în timp ce aceste modificări au fost parțial inversate în grupul de SAMP8 tratat cu 3TC (Figura 4B-C). Moartea neuronilor din hipocamp a fost detectată și prin colorarea TUNEL cu cele mai multe și cele mai puține cantități de celule pozitive TUNEL (verde) observate în grupul de SAMP8 tratat cu vehicul și respectiv grupul SAMR1 tratat cu vehicul, în timp ce grupul de SAMP8 tratat cu 3TC a fost dezvăluit semnificativ mai puțin decât grupul de SAMP8 tratat cu vehicul (Figura 4D-E).

3,5|Țintele presupuse ale 3TC

Analiza farmacologică a rețelei a relevat un total de 269 de proteine ​​ca ținte prezise pentru 3TC, cu 164 identificate de baza de date Pharmmapper și, respectiv, 105 de baza de date ChEMBL (Tabelul suplimentar S3). Rețeaua PPI a fost construită pe baza genelor țintă ale 3TC utilizând baza de date String cu un total de 32 de noduri de bază în rețea identificate ca ținte cheie ale 3TC la șoarecii SAMP8 (Figura 5A). Am folosit String 9.1 pentru a imita interacțiunile dintre proteinele țintă cheie ale 3TC pentru a identifica trei grupuri de proteine ​​cu funcții similare (Figura 5B).

3,6|Analiza de îmbogățire a rețelelor țintă cheie 3TC

3.6.1|Analiza GO

Analiza de îmbogățire GO a genelor țintă identificate sub tratamentul 3TC folosind STRING a dezvăluit un total de 550 procese biologice cu p <0.05 (Figura 6A; Tabelul suplimentar S4), cum ar fi răspunsul la substanțele chimice acide, răspunsul la speciile reactive de oxigen și reglarea negativă a procesului apoptotic. Analiza GO a identificat, de asemenea, un total de 23 de componente celulare cu p < 0,01, cum ar fi sistemul endomembranar, veziculă citoplasmatică, veziculă, partea citoplasmatică și partea membranei plasmatice (Tabelul suplimentar S5), în timp ce un total de 69 de funcții moleculare identificate de Analizele GO au fost grupate într-un total de 19 categorii (Tabelul suplimentar S6). A fost de remarcat faptul că termenul de legare la proteina tau, care se credea că este legat deBoala Alzheimer, a arătat o relație semnificativă cu 3TC (p < 0.05).

3.6.2|Căile metabolice ale rețelelor țintă 3TC

Un total de 109 căi de tratament semnificative au fost verificate prin analiza KEGG (p <0.05; Figura 6B; Tabelul suplimentar S7) cu multe căi asociate cu cancerele, inclusiv căi în cancer, carcinogeneză chimică, cancer de prostată, proteoglicani în cancer și microARN în cancer. Trei căi s-au dovedit a fi legate de neuroinflamație, moartea celulară și transducția semnalului neuronal au inclus semnalizarea estrogenului (p <0.0001), fosforinozitid 3-kinaza și protein kinaza B (PI3K/Akt) (p. < 0,0001), și căile de semnalizare a interacțiunii ligand neuroactiv-receptor (p < 0,001).27–29

3.6.3|Modul de legare

Studiile de andocare au fost efectuate între 3TC și trei ținte potențiale selectate, adică EGFR reprezentând calea de semnalizare a estrogenului, AKT1 reprezentând calea de semnalizare P13K/Akt și ADRB2 reprezentând calea de semnalizare a interacțiunii ligand neuroactiv-receptor. Rezultatele analizei modului de legare au arătat (Figura 6C) că resturile de aminoacizi Thr854, Asn842, Arg841 și Glu762 ale proteinei receptorului EGFR au interacționat cu molecule mici de liganzi 3TC pentru a forma legături de hidrogen, în timp ce resturile de aminoacizi Lys55, Val40, Ala53, Met111, Val158, Asn114, Leu168, Ser155, Asp169, Lys153, Asn156s și Gly35 au format interacțiuni hidrofobe cu molecule mici ale ligandului 3TC. Resturile de aminoacizi Asp292, Glu191, His194, Glu198s și Thr195 ale proteinei receptorului AKT1 au format interacțiunea legăturii de hidrogen cu 3TC, în timp ce resturile de aminoacizi Phe179, Leu295, Glu198 și Lys179 au format interacțiune hidrofobă cu 3TC. Resturile de aminoacizi Asp331 și Phe332 ale ADRB2 au interacționat cu 3TC pentru a forma o legătură de hidrogen, în timp ce resturile de aminoacizi Phe336, Ala335, Val54, Ala57, Ile58, Leu64, Asn69, Ile72 și Pro330 ale ABRB2 au format interacțiune hidrofobă cu 3TC. Aceste rezultate ale studiilor de andocare au furnizat dovezi ale legării 3TC la țintele sale, ceea ce a fost important pentru înțelegerea mecanismului de acțiune a medicamentului. Am efectuat în continuare experimente in vitro pentru a verifica rezultatele analizei bioinformatice

FIGURA 3 Efectele tratamentului cu 3TC asupra expresiilor genelor candidate în țesuturile creierului de șoarece. Șoarecii au fost tratați cu vehicul sau 3TC în mod continuu timp de 4 săptămâni. Pentru toate condițiile, expresia L1-ORF1 și L1-ORF2, trei gene de răspuns reprezentative IFN-I (Ifna, Irf7 și Oas1), douăGenele legate de boala Alzheimer(PS{{0}} și APP) și trei gene SASP reprezentative (Il6, Mmp3 și Pai1) în hipocamp (A) și cortex (B) au fost evaluate prin PCR cantitativă în timp real cu profilarea expresiei a genelor prezentate în histogramă. Testul t al studentului: *p < 0.05, **p < 0,01 și ***p < 0,001. ns: fără semnificație statistică. Asteriscurile negre sau „ns” reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMR1 plus. Asteriscurile roșii sau „ns” reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMP8 plus.

3,7|3TC protejează celulele HT22 de citotoxicitatea indusă de FA prin reglarea unei varietăți de molecule

Pentru a explora efectele 3TC ca inhibitor al transcriptazei inverse asupra neuronilor senescenți in vitro, am indus senescența în celulele HT22 cu FA. Rezultatele au arătat că LINE-1 a fost activată în neuronii senescenți, iar această tendință a fost inversată de 3TC (Figura 7A-B). În plus, 3TC a arătat un efect antagonist asupra morții celulare indusă de FA (Figura 7C). După cum era de așteptat, stimularea celulelor TH22 cu FA timp de 24 de ore a dus la o inhibare semnificativă a expresiei EGFR, p-AKT1 și ADRB2 (p <{12}}.001), în comparație cu controlul netratat. , în timp ce co-tratamentul cu 3TC a condus la o expresie semnificativ crescută a EGFR indus de FA, p-AKT1 și ADRB2 (p <0,001; Figura 7D,E).

4|DISCUŢIE

Scăderile cognitive, în special pierderea memoriei, sunt de obicei asociate cu îmbătrânirea naturală. Theefectele îmbătrâniriisunt deosebit de pronunțate în cortexul prefrontal și hipocamp, zonele creierului care sunt implicate critic în cunoaștere și starea de spirit.30 Șoarecii SAMP8 au fost derivați din linia SAM-P/2 ca un model de demență de șoarece cu îmbătrânire rapidă. Un studiu anterior a arătat că șoarecii SAMP8 au prezentat declin cognitiv legat de vârstă, cu o durată scurtă de viață, prezentând deficite progresive de învățare și memorie, precum și semne neuropatologice ale demenței în cortexul prefrontal și hipocamp.31 Durata de viață a șoarecilor SAMP8 este aproape jumătate din aceasta. de SAMR1, care au fost utilizați ca controale pentru SAMP8.32 În studiul nostru, șoarecii SAMP8 au fost selectați ca model animal ideal pentru a investiga declinul funcției cognitive în timpul îmbătrânirii, șoarecii omologi cu dezvoltare normală SAMR1 utilizați ca anti- grupul de control al senescenței

FIGURA {{0}}TC scade leziunea neuronală în hipocampul șoarecilor SAMP8. (A) Fotomicrografii ale secțiunilor de hipocamp colorate cu H și E pentru fiecare grup de șoareci (bar=50 μm). Săgețile negre marchează nucleele concentrate, iar săgețile albastre marchează zonele în care neuronii sunt grav pierduți și dezordonați. (B) Identificarea supraviețuirii neuronale prin colorarea Nissl în hipocamp (bar=20 μm). (C) Cantitatea de celule neuronale sănătoase din fiecare câmp vizual cu corpuri Nissl dens colorate. (D) Imagini ale celulelor apoptotice marcate prin testul TUNEL (verde) în fiecare grup de șoareci (bar=20 μm). (E) Cuantificarea celulelor pozitive TUNEL în fiecare câmp vizual. Datele sunt prezentate ca medie ± SD. Testul t al elevului: ***p < 0,001. Asteriscurile negre reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMR1 plus. Asteriscurile roșii reprezintă o comparație cu grupul de vehicule SAMP8 plus.

Îmbătrânirea determină, de obicei, organismul să piardă în greutate din cauza risipei osoase, atrofiei musculare și disfuncției sistemului digestiv.33 Rezultatele noastre au arătat că 3TC a atenuat parțial tendința de pierdere în greutate. În comparație cu șoarecii netratați, șoarecii SAMP8 tratați cu 3TC au arătat o tendință de a-și crește greutatea corporală odată cu vârsta. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele raportate anterior, sugerând că 3TC îmbunătățește sănătatea corpului șoarecilor.34 Pentru a evalua în mod obiectiv și precis efectele tratamentului cu 3TC asupra îmbunătățiriicaracteristici de îmbătrânirede șoareci, am înregistrat scorurile de senescență în timpul tratamentului. Rezultatele noastre au arătat că, odată cu creșterea timpului de tratament cu 3TC, șoarecii SAMP8 au arătat o tendință de a încetini îmbătrânirea. Mai exact, tratamentul cu 3TC a jucat un rol semnificativ în îmbunătățirea strălucirii pielii, a opacității corneei și a ulcerului corneei cauzat de îmbătrânire la șoarecii SAMP8. Aceste rezultate sugerează că ținta anti-senescență a 3TC există pe piele și țesuturile corneene. Studiile anterioare au confirmat că L1 a fost folosit ca țintă pentru ameliorarea bolilor degenerative cauzate de îmbătrânire, în timp ce inhibitorii transcriptazei inverse, inclusiv 3TC, au fost utilizați ca inhibitori transpozabili ai L1.13 Până în prezent, mecanismul molecular al rolului L1 în sistemul nervos și posibilitatea de a trata boli legate de sistemul nervos, cum ar fi AD prin reglarea L1, nu a fost explicată în mod convingător. Mai mult, studiile au sugerat că recombinarea genetică în gena APP poate fi un eveniment cheie în patogeneza AD sporadice, care este un tip de demență.15 recombinarea genelor neuronale nu a fost raportată, în timp ce apariția acesteia și leziunile ADN și intermediarii ARN. necesită activități de revers transcriptază ale funcțiilor proteinelor. Prin urmare, inhibitorii transcriptazei inverse, cum ar fi 3TC, pot juca un rol în prevenirea și tratamentul AD care cauzează declin cognitiv. Această speculație a fost confirmată de rezultatele noastre ale experimentelor din labirintul de apă Morris care investighează efectele 3TC asupra capacității cognitive la șoarecii SAMP8.

FIGURA 7 Experimentele in vitro au confirmat moleculele cheie ale 3TC împotriva degenerării neuronale. Senescența celulelor neuronului de șoarece HT22 este indusă de formaldehidă (FA). (A) Detectarea prin imunofluorescență a LINE-1 ORF1p în grupele de control, FA și FA plus 3TC (bar=20 μm). (B) Cuantificarea analizei imunofluorescenței în (A). (C) Cuantificarea neuronilor supraviețuitori pe câmp ×400 în diferite grupuri. (D) EGFR, p-AKT1 și ADRB2 au fost detectate prin analiză Western blot. (E) Cuantificarea analizei Western blot în (D). Testul t al elevului: ***p < 0,001. Asteriscurile negre reprezintă o comparație cu grupul de control. Asteriscurile roșii reprezintă o comparație cu grupul FA

Rezultatele noastre ale testelor labirintului de apă Morris au arătat că, după 5 zile de antrenament de înot, șoarecii SAMP8 care au luat oral 3TC au reușit să găsească platforma ascunsă mai repede decât șoarecii SAMP8 netratati. Având în vedere că șoarecii tratați cu 3TC au prezentat o greutate corporală mai mare, ceea ce poate fi legat de numărul de mușchi scheletici, am înregistrat viteza de înot a fiecărui grup de șoareci pentru a elimina efectul forței musculare. Deși șoarecii care au luat 3TC au înotat mai repede decât alte grupuri în prima zi de antrenament de înot, diferența nu a persistat în următoarele 4 zile. Prin urmare, excludem influența forței musculare asupra rezultatelor testelor labirintului de apă. În mod similar, rezultatele experimentului de explorare spațială din a șasea zi au demonstrat că șoarecii SAMP8 tratați cu 3TC au arătat o tendință de a găsi platforma originală mai activ decât șoarecii netrați. Aceste rezultate sugerează că tratamentul cu 3TC îmbunătățește declinul cognitiv și al memoriei cauzat de îmbătrânire la șoarecii SAMP8. Pentru a explora mecanismele moleculare potențiale ale 3TC care îmbunătățesc îmbătrânirea creierului, am aplicat PCR cantitativă în timp real pentru a măsura nivelurile de ARNm ale genelor candidate în țesuturile hipocampale și corticale ale fiecărui grup de șoareci. Rezultatele noastre au sugerat că tratamentul cu 3TC a inhibat L1 indus de îmbătrânire în creier și a scăzut expresia genelor legate de IFN, SASP și AD, indicând că căile semnalului activate de îmbătrânire au fost suprimate de tratamentul cu 3TC. Rezultatele noastre sugerează că 3TC poate îmbunătăți inteligența și fenotipurile de îmbătrânire prin inhibarea transpoziției L1 pentru a îmbunătăți în cele din urmă inflamația cronică a creierului cauzată de îmbătrânire. Remarcăm că sunt necesare mai multe studii pentru a oferi un sprijin puternic pentru aceste mecanisme moleculare de îmbunătățire a îmbătrânirii creierului prin tratamentul 3TC dezvăluit în acest studiu. În prezent, cercetările privind mecanismul farmacologic al inhibitorilor de revers transcriptază pe celulele nervoase se desfășoară în laboratorul nostru folosind modele de celule gliale și neuronale de îmbătrânire in vitro.

Rezultatele noastre ale experimentelor de colorare HE și Nissl au indicat că 3TC a remediat pierderea neuronilor din hipocamp cauzată deîmbătrânire, în cele din urmă ameliorând neurodegenerarea prin salvarea neuronilor de la moarte. În plus, am observat mai multe celule apoptotice în hipocampul șoarecilor SAMP8 în comparație cu șoarecii SAMR1. Rezultatele noastre au demonstrat în continuare că tratamentul cu 3TC a redus semnificativ numărul de celule apoptotice, probabil datorită efectului direct al 3TC asupra proteinelor legate de calea apoptotică sau a altor molecule din amonte.

Învățarea și memoria sunt abilități cognitive importante care implică o rețea complexă de regiuni funcționale ale creierului care lucrează împreună pentru a gestiona și procesa informații. Prin urmare, orice compuși care prezintă efecte asupra creierului ar trebui să fie luati cu prudență, cu potențialele lor ținte pe deplin înțelese. Abordarea farmacologică a rețelei este o tehnologie analitică sistematică utilizată pentru a explora rețelele de interacțiune a mai multor factori, cum ar fi boli, medicamente, gene și ținte de proteine. Am efectuat analizele de farmacologie de rețea, inclusiv analizele PPI și de îmbogățire, pe baza unui total de 269 de ținte potențiale (cu 32 de ținte de bază) ale 3TC adnotate folosind bazele de date Pharmmapper și ChEMBL. Rezultatele noastre au demonstrat că 3TC poate juca un rol important în menținerea funcțiilor normale ale sistemului nervos atât prin semnalizarea estrogenului, cât și prin căile de semnalizare a interacțiunii ligand-receptor neuroactiv și PI3K/Akt, ceea ce a explicat în continuare efectele 3TC asupra protecției funcțiilor nervoase normale. și inhibarea morții celulelor neuronale. Au fost selectate molecule reprezentative în căile relevante pentru a efectua andocare moleculară și experimente in vitro pentru a confirma rezultatele analizei bioinformatice. Pentru a oferi mai multe dovezi care să susțină aceste mecanisme moleculare speculate ale 3TC care funcționează sinergic cu sistemul nervos, sunt necesare studii suplimentare pentru a identifica componentele exacte implicate și reglementate în aceste căi.

Ca parte aterapie antiretrovirală(ART), 3TC a fost studiat pe larg în ultimii ani și a fost aprobat pentru tratamentul virusului hepatitei cronice B (HBV).35 Trebuie remarcat faptul că, dacă 3TC este utilizat pentru a trataleziuni neurodegenerative legate de îmbătrânire, este necesar să se ia în considerare toxicitatea sa farmacologică din cauza sistemului imunitar slab la populațiile vârstnice și bolnavii de cancer. Studiile au arătat că reacțiile adverse comune ale 3TC includ infecția tractului respirator superior, greața, vărsăturile, durerile abdominale și diareea. Prin urmare, aplicarea clinică a 3TC ar trebui să fie extrem de precaută. În prezent, 3TC poate fi folosit ca instrument farmacologic pentru a studia mecanismele moleculare, dar nu ca o terapie presupusă. În rezumat, studiul nostru a demonstrat pentru prima dată că 3TC îmbunătățește funcțiile cognitive ale șoarecilor SAMP8 prin inversarea îmbătrânirii creierului, oferind dovezi experimentale pentru utilizarea inhibitorilor de revers transcriptază ca potențiale tratamente pentru bolile neurodegenerative.

CONFIRMARE

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81670942, 81470704 și 81972057).

CONFLICT DE INTERESE Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

REFERINȚE

1. Baulac S, Lu H, Strahle J, et al. Expresie crescută DJ-1 sub stres oxidativ și înCreierele bolii Alzheimer. Mol Neurodegener. 2009;4:12.

2. Delgado-Lara DL, González-Enríquez GV, Torres-Mendoza BM, et al. Efectul administrării melatoninei asupra genelor ceas PER1 și BMAL1 la pacienții cuboala Parkinson. Biomed Pharmacother. 2020;129:110485.

3. Agatonovic-Kustrin S, Kettle C, Morton DW. O abordare moleculară în dezvoltarea de medicamente pentru boala Alzheimer. Biomed Pharmacother. 2018;106:553-565.

4. Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL. Rolul senescenței celulare în îmbătrânire și boli endocrine. Nat Rev Endocrinol. 2020;16:263-275.

5. Zolfaghari MA, Karimi A, Kalantari E, et al. Un studiu comparativ al imunoreactivității proteinei element-1 lung intercalate în afecțiunile maligne cutanate. BMC Cancer. 2020;20:567.

6. Sae-Lee C, Biasi J, Robinson N, et al. Modele de metilare a ADN-ului LINE-1 și Alu pentru demența pre-simptomatică în diabetul de tip 2. Plus unu. 2020;15:e0234578. 7. Baeken MW, Moosmann B, Hajieva P. Activarea retrotransposonului de către mitocondriile distressed în neuroni. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525:570-575. 8. Jones RB, Garrison KE, Wong JC, Duan EH, Nixon DF, Ostrowski MA. Inhibitorii de transcriptază inversă analogului nucleozidic inhibă diferențial retrotranspunerea LINE-1 umană. Plus unu. 2008;3:e1547