Impactul toxinelor uremice asupra disfuncției endoteliale în bolile cronice de rinichi: o revizuire sistematică

Abstract

Pacienții cu boală renală cronică (IRC) prezintă un risc foarte crescut de complicații cardiovasculare, cu inflamație vasculară crescută, aterogeneză accelerată și risc trombotic crescut. Având în vedere rolul central al endoteliului în protejarea de aterogeneză și tromboză, precum și rolul său cardioprotector în reglarea vasorelaxării, acest studiu și-a propus să integreze în mod sistematic literatura despre disfuncția endotelială asociată CKD, inclusiv mecanismele moleculare subiacente, într-o privire de ansamblu cuprinzătoare. Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică a literaturii de specialitate care descrie serul uremic sau disfuncția vasculară indusă de toxina uremică, cu un accent special pe endoteliu. Acest lucru a relevat 39 de studii care analizează efectele serului uremic sau ale toxinelor uremice indoxil sulfat, cianat, LDL modificate, produsele finale de glicare avansată N-carboximetil-lizină și N-carboxietil-lizină, p-crezol și p-crezil sulfat, fosfat, acid uric și dimetilarginină asimetrică. Cele mai multe studii au descris o creștere a inflamației, stresului oxidativ, migrarea și aderența leucocitelor, moartea celulelor și un fenotip trombotic în cazul stărilor uremice sau al tratamentului cu toxină uremică a celulelor endoteliale. Căile de semnalizare celulară care au fost activate frecvent au inclus căile ROS, MAPK/NF-kB, receptorul de hidrocarburi aril și căile RAGE. În general, această revizuire oferă perspective detaliate asupra mecanismelor patofiziologice și moleculare care stau la baza disfuncției endoteliale în CKD. Direcționarea acestor căi poate oferi noi strategii terapeutice pentru a reduce riscul cardiovascular crescut de CKD.

Cuvinte cheie

boală cronică de rinichi; toxine uremice; disfuncție vasculară; fiziopatologia vasculară; celule endoteliale; disfuncție endotelială; boala cardiovasculara.

Faceți clic aici pentru a afla care este beneficiul Cistanche pentru Rinichi

Introducere

Pe măsură ce funcția rinichilor scade treptat, crește riscul de complicații cardiovasculare. Acest lucru este reflectat de faptul că aproximativ jumătate dintre pacienții cu boală renală cronică severă (BRC stadiul 4-5) mor din cauza bolilor cardiovasculare (BCV) [1], comparativ cu 26% dintre pacienții cu o funcție renală sănătoasă [2,3]. ]. Stenoza valvei aortice, hipertrofia ventriculară stângă, ischemia miocardică și insuficiența cardiacă sunt principalele cauze de deces la pacienții cu BRC [4]. Ca principal mecanism de bază al ischemiei miocardice, pacienții cu IRC prezintă un risc crescut de ateroscleroză, un proces inflamator în stratul intimal al peretelui vasului [5]. În CKD, formarea și progresia unor astfel de leziuni aterosclerotice sunt foarte accelerate [6]. Mai mult, pe măsură ce IRC progresează, rigiditatea vasculară crește [7], rigiditatea vasculară fiind un predictor important al mortalității cardiovasculare la pacienții cu IRC [8].

Disfuncția endotelială stă la baza atât aterosclerozei, cât și rigidității vasculare și este asociată cu un risc crescut de deces cardiovascular [9]. Vasoreactivitatea dependentă de endoteliul coronarian a fost identificată ca un predictor al evenimentelor cardiovasculare viitoare și al progresiei bolii [10].

Leziunile aterosclerotice încep ca pete de celule endoteliale (EC) disfuncționale [11]. Pe măsură ce bariera endotelială devine disfuncțională și își pierde integritatea, permeabilitatea crește și lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) se acumulează în peretele vasului, după care LDL se oxidează și este inițiat un proces inflamator [12]. Chemokinele sunt secretate și moleculele de adeziune sunt exprimate prin EC inflamate, declanșând recrutarea leucocitelor, aderența lor pe EC, precum și migrarea lor în peretele vasului [11,13]. În plus, stresul oxidativ crescut și producția de specii reactive de oxigen (ROS) reduc biodisponibilitatea oxidului de azot (NO) [13], care la rândul său determină o reducere a vasodilatației dependente de CE și, ca atare, o creștere a rigidității vasculare. Concomitent, EC disfuncționale își pierd proprietățile antitrombotice și predomină proprietățile protrombotice, crescând și mai mult riscul de aterotromboză [14]. Mai mult, EC disfuncționale arată o capacitate redusă de supraviețuire și proliferare, procese necesare pentru a restabili bariera endotelială de protecție și pentru a contracara stenoza indusă de leziuni după leziunea vasculară [15,16]. Procesele fiziopatologice combinate de inflamație, stres oxidativ, precum și supraviețuire afectată, proliferare și reparare a EC contribuie la disfuncția endotelială și la BCV (Figura 1A).

Figura 1. Inflamația endotelială și pierderea integrității endoteliale contribuie la disfuncția endotelială și la formarea leziunilor aterosclerotice în peretele vasului. Ateroscleroza se caracterizează prin inflamație endotelială și permeabilitate vasculară crescută. Celulele endoteliale inflamate secretă chemokine care recrutează celule albe din sânge, care migrează prin bariera endotelială disfuncțională în peretele vasului. Mai mult, LDL migrează în peretele vasului unde este oxidat la ox-LDL (A). La pacienții cu CKD, procesul de formare a leziunilor aterosclerotice este avansat datorită factorilor asociați CKD, cum ar fi inflamația cronică sistemică de grad scăzut, markerii crescuti ai stresului oxidativ și oxidarea lipoproteinelor, precum și acumularea de toxine uremice, toate favorizând deteriorarea peretele vasului (B). ECs=celule endoteliale; LDL=lipoproteine ​​cu densitate joasă; oxLDL=LDL oxidat; SMC=celule musculare netede.

Mai multe studii indică faptul că factorii asociați CKD, cum ar fi inflamația cronică sistemică de grad scăzut, stresul oxidativ crescut și toxinele uremice accelerează ateroscleroza în CKD (Figura 1B), deși mecanismele moleculare de bază nu sunt pe deplin înțelese [17,18]. Pacienții cu CKD prezintă inflamație sistemică, cronică de grad scăzut, precum și stres oxidativ crescut chiar și în stadiile incipiente ale CKD [18–20], caracterizate prin niveluri ridicate de proteine ​​inflamatorii circulante (CRP, IL6) și biomarkeri de stres oxidativ [19]. Cu cât progresează mai mult CKD, cu atât crește nivelul de stres oxidativ [20]. Mai mult, s-a demonstrat că markerii stresului oxidativ (inclusiv markerii de peroxidare a lipidelor și tendința de oxidare a lipoproteinelor, printre alții) au corelat invers cu vasodilatația dependentă de endoteliu la pacienții cu BRC, independent de factorii de risc clasici ai aterosclerozei, cum ar fi sexul, vârsta, tensiunea arterială, diabet zaharat și tratament pentru scăderea lipidelor [21]. Modificarea lipidelor, cum ar fi oxidarea LDL, este crescută în CKD și promovează în continuare afectarea vasculară [22]. În plus, nivelurile ridicate de fosfat tipice tulburărilor osoase minerale legate de CKD provoacă disfuncție endotelială prin modificarea morfologiei CE, scăderea viabilității și promovarea senescenței [6].

La disfuncția rinichilor, substanțele dizolvate se acumulează în circulația care este în mod normal excretată de rinichi. Acumularea acestor toxine uremice determină o intoxicație endogene treptată. În literatură, peste 140 de toxine uremice au fost descrise ca fiind crescute în cazul disfuncției renale [23,24]. Toxinele uremice precum sulfatul de indoxil (IS) și sulfatul de p-crezil (PCS) au fost asociate cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate cardiovasculară la pacienții cu BRC. Din punct de vedere mecanic, multe dintre aceste toxine uremice au fost legate de inflamație și stres oxidativ [25,26], dar și de rigiditatea arterială și disfuncția endotelială in vitro [27]. Având în vedere rolul central al endoteliului în menținerea sănătății vasculare și contracararea aterosclerozei și a riscului cardiovascular, acest manuscris a revizuit sistematic disfuncția CE indusă de toxina uremică și implicațiile sale pentru bolile cardiovasculare în special în contextul CKD.

Pastile de Cistanche

Materiale și metode

Această revizuire sistematică se face după orientările furnizate de declarația PRISMA [28]. Lista de verificare PRISMA completată poate fi găsită în Materiale suplimentare.

1. Strategie de căutare

O căutare avansată a literaturii a fost efectuată în PubMed și Web of Science pentru studii care descriu mecanismele care stau la baza patofiziologiei vasculare în CKD, cu un accent special pe disfuncția endotelială indusă de CKD. În plus, pentru a compara procesele de semnalizare patologică în cadrul diferitelor tipuri de celule prezente în plăcile aterosclerotice, au fost preluate studii privind disfuncția indusă de CKD a celulelor musculare netede, monocitelor și macrofagelor. Au fost evaluate studiile publicate până în iunie 2021. Tabelul suplimentar S2 oferă o prezentare generală a termenilor și condițiilor care au fost utilizate în căutarea literaturii.

2. Criterii de selecție a studiilor

Doi recenzori (EH și JW) au selectat în mod independent studii care prezintă date originale folosind criterii de eligibilitate predefinite. Studiile care au descris mecanismele responsabile pentru disfuncția vasculară indusă de CKD au fost incluse pentru analize suplimentare. Aceste studii au descris fie efectul serului uremic, fie al toxinelor uremice individuale asupra funcției endoteliale. Au fost, de asemenea, luate rapoarte despre efectele CKD asupra diferitelor tipuri de celule prezente în placa aterosclerotică. În cazul în care markerii funcției endoteliale sau căile de semnalizare induse de toxina uremică au fost măsurați în populațiile de pacienți cu BRC, aceste studii de pacienți au fost încorporate, de asemenea. Au fost excluse duplicatele, lucrările de revizuire, rezumatele posterului și lucrările care nu sunt scrise în limba engleză, precum și studiile care s-au concentrat pe calcificarea vasculară indusă de CKD sau studiile în care lipsea cunoștințele mecaniciste. Ambii evaluatori au trebuit să fie de acord cu privire la includere. În caz de dezacord, un al treilea evaluator (OC) a fost consultat pentru a obține un consens. O prezentare grafică a numărului de studii incluse și excluse pe parcursul procesului de selecție este prezentată în Figura 2.

Figura 2. Diagrama de flux a selecției studiului. Diagrama de flux a selecției lucrărilor originale care ilustrează numărul de studii incluse și excluse pe parcursul procesului de selecție.

3. Extragerea datelor

Pentru a rezuma efectele fiziopatologice ale uremiei sau ale toxinelor uremice individuale asupra celulelor endoteliale, studiile au fost clasificate pe baza toxinelor investigate și a efectelor lor cheie asupra funcției endoteliale. Aceste efecte cheie au fost definite ca inflamație, stres oxidativ, moarte celulară, aderență și migrare a leucocitelor, proliferare celulară și tromboză. Pentru o descriere a mecanismelor moleculare care stau la baza disfuncției endoteliale induse de toxina uremică, au fost extrase informații despre căile de semnalizare din studii in vivo și in vitro. Din studiile pe pacienți, au fost extrase informații despre markerii funcției endoteliale sau informații despre căile de semnalizare induse de toxina uremică.

Cistanche tubulosa

Discuţie

Pacienții cu IRC prezintă un risc mai mare de a dezvolta BCV [104] și pe măsură ce funcția renală scade, riscul de evenimente cardiovasculare crește și funcția endotelială scade [50,105]. Având în vedere că disfuncția endotelială este esențială în inițierea și progresia aterosclerozei și contribuie la scăderea reactivității vasculare, am investigat disfuncția endotelială indusă de toxina uremică și mecanismele sale subiacente utilizând o revizuire sistematică. În general, procesele celulare care au fost afectate de afecțiunile uremice sau de toxine uremice au fost inflamația, migrarea și aderența leucocitelor, stresul oxidativ, moartea celulară, proliferarea și tromboza. Mai mult, toxinele uremice par să împărtășească căi de semnalizare comune în celulele endoteliale, inclusiv căi legate de MAPK, AhR, receptorul RAGE sau factori de transcripție proinflamatori, de exemplu, NF-κB. Pe lângă aceasta, ROS ca traductor de semnal proinflamator a fost împărtășită de mai multe toxine uremice.

p38-MAPK este un mediator binecunoscut al expresiei citokinelor proinflamatorii și un regulator al activării NF-kB. Toxinele uremice, cum ar fi semnalul IS prin p38-MAPK/NF-kB pentru a induce expresia ICAM-1 sau MCP{-1 și, prin urmare, contribuie la răspunsurile inflamatorii ale celulelor endoteliale [38,42,44] . Rolul NF-kB în eliberarea de citokine indusă de toxina uremică a fost confirmat în macrofage printr-o expresie dependentă de NF-kB și AhR indusă de IS a TNF- [40].

IS crește expresia intracelulară a AhR în diferite tipuri de celule, contribuind la progresia BCV [37,40,68,69]. Mai mult, IS, precum și alte toxine uremice derivate din metabolismul triptofanului, sunt liganzi ai AhR [106]. S-a demonstrat că activarea semnalizării AhR în celulele endoteliale îmbunătățește un răspuns inflamator, așa cum este demonstrat de, de exemplu, niveluri crescute de expresie a E-Selectinului [37]. La pacienții cu BRC, E-Selectinul seric s-a dovedit a fi un predictor al evenimentelor cardiovasculare, cu niveluri ridicate de E-Selectin asociate cu un rezultat mai rău [107]. Mai mult, AhR ca contributor la BCV independent de CKD este descris în mai multe studii [108,109]. În plus, expresia RAGE în celulele endoteliale a fost crescută ca răspuns la serul uremic [30], AGE, cum ar fi LMC [30,49,50] și pCS [30], inducând disfuncție endotelială și inflamație. La pacienții cu CKD, nivelurile crescute de LMC s-au corelat cu nivelurile de proteină RAGE mARN și VCAM-1 și invers cu reactivitatea endotelială [50]. La pacienții non-CKD, asocierea dintre creșterea expresiei RAGE și BCV este controversată [110], cu toate acestea, studiile in vitro au legat semnalizarea RAGE de procesele patologice cardiovasculare și în absența CKD [111,112]. Combinat, acest lucru sugerează amplificarea atât a căilor AhR, cât și a RAGE datorită acumulării de toxine uremice în CKD și, ca atare, o contribuție mai mare la procesele inflamatorii și la dezvoltarea aterosclerozei.

Diferite toxine uremice, cum ar fi IS, fosfat, cianat, AGE și acid uric au dus la o scădere a expresiei și/sau a activității eNOS, ducând la o producție redusă de NO și o vasorelaxare scăzută [42,45,49,50,55,60] . Cu NO fiind, de asemenea, un inhibitor al trombocitelor, nivelurile scăzute de NO în combinație cu factorul de țesut endotelial crescut și expresia PAI ca răspuns la creșterea proteinelor cianate sau carbamilate, cum ar fi cLDL, creează un mediu pro-trombotic [45,47], care ar putea contribui la risc crescut de evenimente trombotice la pacienții cu BRC [113,114].

În plus, dincolo de toxinele uremice identificate prin căutarea noastră sistematică în literatură, factorul de creștere a fibroblastelor hormonului fosfaturic 23 (FGF23) este, de asemenea, foarte crescut în CKD și este cunoscut că afectează vasorelaxarea dependentă de endoteliu. Mecanismele de bază includ producția crescută de ROS și biodisponibilitatea redusă a NO, cel mai probabil independent de cofactorul FGF23 Klotho [115,116]. În schimb, Klotho este redus la pacienții cu CKD și servește în principal un rol protector în celulele endoteliale prin susținerea producției de NO și a vasorelaxării, așa cum se arată atât în ​​modelele animale de deficiență și supraexpresie Klotho, cât și în experimentele in vitro [116-120]. Mai mult, Klotho este capabil să reducă inflamația endotelială, de asemenea, atunci când este indusă de IS, [40,121,122] și s-a demonstrat că reduce permeabilitatea endotelială și apoptoza [123]. În special, toxinele uremice pot reduce nivelurile de Klotho, de exemplu, așa cum se arată pentru AGE în podocitele de șoarece [124] și pentru IS în SMC [125].

Cistanche standardizate

Un exemplu clar al modului în care modificările post-translaționale pot contribui la dezvoltarea și progresia aterosclerozei este oferit de efectele nocive ale LDL oxidate asupra peretelui vascular, declanșând disfuncția endotelială [12]. Cu toate acestea, alte modificări post-traducționale sunt, de asemenea, importante în mediarea BCV, cu modificări specifice catalizate de toxine uremice [126]. Astfel, contribuția acestor modificări post-translaționale la BCV este de așteptat să fie de o relevanță și mai mare în CKD. Pe lângă faptul că afectează funcția celulelor endoteliale, modificările post-translaționale induse de CKD afectează negativ și alte tipuri de celule importante în BCV. De exemplu, acetilarea crescută a LDL în CKD a condus la creșterea apoptozei macrofagelor induse de stresul ER [87]. În total, acest lucru arată că sunt necesare informații suplimentare asupra modificărilor post-translaționale induse de CKD și efectele lor patologice în ceea ce privește BCV pentru a permite dezvoltarea strategiilor de reducere a modificărilor post-translaționale induse de CKD.

Ceea ce reiese din căutarea noastră în literatură este că majoritatea studiilor au investigat efectul toxinelor uremice individuale asupra funcțiilor celulare endoteliale individuale sau căilor de semnalizare. Aici, o abordare proteomică, metabolomică sau combinată ar oferi o privire de ansamblu asupra funcționării celulare și ar putea ajuta la descoperirea de noi mediatori și a căilor de semnalizare implicate. Mai mult, deși este important să se studieze toxinele uremice individuale pentru a elucida mecanismele de semnalizare subiacente, vascularizația pacienților cu BRC este expusă continuu la o multitudine de toxine uremice, care apoi combinate contribuie la disfuncția endotelială; astfel, diafonia dintre diferite toxine și căile lor de semnalizare ar trebui, de asemenea, investigată prin combinarea toxinelor sau folosind ser uremic sau hemofiltrare obținută după dializa pacienților cu BRC, pentru a studia un spectru mai larg de efecte celulare induse de uremia indusă de CKD. Dintre studiile identificate, două studii au investigat serul uremic, precum și toxine individuale. Saum şi colab. a arătat că 10% ser uremic, precum și CML-BSA, au scăzut în mod egal expresia KLF2; cu toate acestea, efectul CML-BSA asupra formării ROS și aderenței monocitelor a fost mai puternic decât cel al serului uremic [30]. Acest lucru s-ar putea explica prin diluarea serului uremic în studiile pe celule in vitro, ducând la concentrații mai mici de toxine uremice în comparație cu pacienții cu insuficiență renală severă. Mai mult, atât compoziția serului, cât și a hemofiltrației diferă drastic de cea a plasmei, datorită coagulării în cazul preparării serului și, pentru hemofiltrare, datorită absenței metaboliților uremici mai mari care sunt reținuți în sânge în timpul dializei, precum și dializa scăzută. eficienta fata de toxinele uremice legate de proteine. În general, indiferent dacă studiem toxine uremice individuale, bazine de toxine, ser uremic sau hemofiltrare, nu există o soluție perfectă pentru a imita condițiile CKD in vitro; fiecare abordare are beneficiile și dezavantajele sale, iar acestea ar trebui luate în considerare pe baza scopului specific al studiului la proiectarea experimentului.

Această revizuire subliniază importanța îmbunătățirii tratamentelor de dializă actuale și a dezvoltării de noi strategii mai eficiente pentru a elimina toxinele uremice din fluxul sanguin și, ca atare, pentru a opri deteriorarea endotelială indusă de toxina uremică. În special, toxinele uremice legate de proteine, cum ar fi IS, sunt notoriu dificil de dializat, iar acumularea lor are consecințe majore pentru sănătatea endotelială, așa cum este rezumat în această analiză. Deoarece în prezent nu există o tehnică universală care să elimine în mod optim toate tipurile de toxine uremice (legate de proteine), sunt necesare mai multe cercetări pentru a îmbunătăți eliminarea toxinelor uremice și, prin urmare, a îmbunătăți sănătatea cardiovasculară a pacienților cu BRC. În ultimul deceniu, s-a pus accentul pe eliminarea îmbunătățită a toxinelor uremice legate de proteine ​​prin tehnici de adsorbție, așa cum sa discutat mai detaliat în altă parte. Această revizuire evidențiază căile de semnalizare frecvent utilizate de toxinele uremice pentru a exercita efecte celulare dăunătoare, ca o potențială abordare complementară pentru reducerea sarcinii cardiovasculare a acestor toxine uremice în CKD.

Cistanche capsule

Concluzii

În rezumat, această revizuire conectează cunoștințele actuale despre mecanismele patofiziologice și moleculare care stau la baza riscului cardiovascular crescut în CKD, contribuind la o înțelegere mai profundă a semnalizării induse de toxina uremică și oferind indicații asupra factorilor care ar trebui luați în considerare în analiza ulterioară a efectelor patologice induse de toxina uremică. . În general, acumularea de toxine uremice în CKD declanșează disfuncția endotelială și contribuie la inflamație, stres oxidativ, tromboză și moarte celulară, accelerând astfel dezvoltarea și progresia BCV. Toxinele uremice declanșează frecvent căi dependente de ROS, MAPK/NF-kB, RAGE și/sau AhR. Deși acestea sunt deja cunoscute în legătură cu dezvoltarea BCV și, de asemenea, în absența CKD, această recenzie rezumă modul în care toxinele uremice accelerează sau amplifică aceste mecanisme patologice. Dirijarea acestor căi sau interferarea cu acumularea de toxine uremice sau modificările post-translaționale induse de toxine uremice, poate deschide strategii terapeutice pentru a reduce riscul cardiovascular foarte crescut la pacienții cu BRC.

Referințe

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Haga, N.; Nou, J.; Farmer, C. Managementul bolii renale cronice în Regatul Unit: rezultatele proiectului NEOERICA. Rinichi Int. 2007, 72, 92–99. [CrossRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. Un studiu bazat pe populație a incidenței și a rezultatelor bolii renale cronice diagnosticate. A.m. J. Rinichi Dis. 2003, 42, 677–684. [CrossRef]

3. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Cauza decesului la pacientii cu functie renala redusa. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; et al. Impactul bolii cronice de rinichi asupra prezenței și severității stenozei aortice la pacienții cu risc ridicat de boală coronariană. Cardiovasc. Ultrasunete 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Sistemul imunitar în ateroscleroză. Nat. Imunol. 2011, 12, 204–212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sánchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Ateroscleroza în boala cronică de rinichi: mai mult, mai puțin sau doar diferit? Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [CrossRef]

7. Briet, M.; Bozec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; Londra, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Rigiditate arterială și mărire în boală cronică de rinichi uşoară până la moderată. Rinichi Int. 2006, 69, 350–357. [CrossRef]

8. Temar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, I.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; et al. Viteza undei pulsului și calcificarea vasculară în diferite stadii ale bolii renale cronice. J. Hipertens. 2010, 28, 163–169. [CrossRef] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Disfuncția endotelială vasculară și riscul de mortalitate la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Tiraj 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Impactul prognostic al disfuncției vasodilatatoare coronariene asupra rezultatului advers pe termen lung al bolii coronariene. Tiraj 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Ateroscleroza: Patogeneza curentă și opțiunile terapeutice. Nat. Med. 2011, 17, 1410–1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteine ​​și lipide în bolile cardiovasculare: de la perspective mecanice la direcționarea terapeutică. Adv. Livrare droguri. Rev. 2020, 159, 4–33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Disfuncția endotelială în bolile cardiovasculare: rolul stresului oxidant. Circ. Res. 2000, 87, 840–844. [CrossRef] [PubMed]

14. Tu, JW; Teoh, H.; Verma, S. Controlul celulelor endoteliale al trombozei. BMC Cardiovasc. dezordine. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Factorul de creștere a endoteliului vascular reglează reendotelializarea și formarea neointimei într-un model de șoarece de leziune arterială. Tiraj 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilstam, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; et al. Deficiența de Cxcr4 endotelial reduce reendotelializarea și îmbunătățește hiperplazia neointimală după leziuni vasculare la șoarecii predispuși la ateroscleroză. Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209–1220. [CrossRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; et al. Toxicitate uremică: stadiul actual al tehnicii. Int. J. Artif. Organe 2001, 24, 695–725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Jovanovici, A.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chochol, M. Disfuncție vasculară, stres oxidativ și inflamație în boala cronică de rinichi. Rinichi360 2020, 1, 501–509. [CrossRef] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, FL; McMonagle, E.; Morrow, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Prevalența crescută a stresului oxidant și a inflamației la pacienții cu boală renală cronică moderată până la severă. Rinichi Int. 2004, 65, 1009–1016. [CrossRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Stresul oxidativ și inflamația, o legătură între boala cronică de rinichi și bolile cardiovasculare. Rinichi Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Stresul oxidativ și funcția endotelială în insuficiența renală cronică. J. Am. Soc. Nefrol. 2001, 12, 2747–2752. [CrossRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteine ​​și acizi grași în boala cronică de rinichi: Alterări moleculare și metabolice. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 528–542. [CrossRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Revizuirea toxinelor uremice: clasificare, concentrație și variabilitate interindividuală. Rinichi Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; în numele Grupului de lucru european privind toxinele uremice. Concentrații normale și patologice de toxine uremice. J. Am. Soc. Nefrol. 2012, 23, 1258–1270. [CrossRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. Sulfatul de p-crezil provoacă leziuni ale celulelor tubulare renale prin inducerea stresului oxidativ prin activarea NADPH oxidazei. Rinichi Int. 2013, 83, 582–592. [CrossRef] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Toxinele uremice care afectează calcificarea cardiovasculară: o revizuire sistematică. Cells 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Solutele uremice p-crezolul și sulfatul de indoxil inhibă proliferarea endotelială și repararea rănilor. Rinichi Int. 2004, 65, 442–451. [CrossRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: Declarația PRISMA. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Jerotic, D.; Suvakov, S.; Matic, M.; Alqudah, A.; Grieve, DJ; Pljesa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevic, A.; Damjanovic, T.; Dimkovic, N.; McClements, L.; et al. GSTM1 modulează expresia moleculelor de adeziune endotelială în mediul uremic. Oxidativ Med. Celulă. Longev. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, Produsele finale de glicație avansată AP Uremic și solutele legate de proteine ​​induc disfuncția endotelială prin suprimarea factorului 2 KrüppelLike. J. Am. Inima conf. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Efectul uremiei asupra leziunilor celulelor endoteliale este mediat de calea kinazei legate de integrină. J. Physiol. 2014, 593, 601–618. [CrossRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Serul uremic induce inflamația în celulele endoteliale umane cultivate și declanșează mecanismele de reparare vasculară. Inflamație 2019, 42, 2003–2010. [CrossRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Concentrațiile plasmatice de cianat în insuficiența renală cronică. Clin. Chim. 1996, 42, 482–483. [CrossRef]

34. Baza de date europeană privind toxinele uremice (EUTox). 2021. Disponibil online: www.uremic-toxins.org (accesat la 1 iunie 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Sfânt, EW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; et al. Lipoproteina cu densitate scăzută carbamilata induce disfuncție endotelială. EURO. Heart J. 2014, 35, 3021–3032. [CrossRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Asociația de concentrație alimentară de fosfor și fosfor seric în funcție de nivelul funcției renale. A.m. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444–453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Rolul crucial al receptorului de hidrocarburi arii (AhR) în inflamația vasculară indusă de sulfat de indoxil. J. Aterosclerul. Tromb. 2016, 23, 960–975. [CrossRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoxil sulfatul stimulează expresia monocitelor chemoatractant proteine-1 în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane prin inducerea stresului oxidativ prin activarea căii NADPH oxidază-factorul nuclear-κB. Circ. J. 2010, 74, 2216–2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Sulfatul de indoxil reglează expresia ICAM-1 și MCP-1 prin activarea NF-kappa B indusă de stres oxidativ. A.m. J. Nephrol. 2010, 31, 435–441. [CrossRef] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JY; Lee, CJ; et al. Disfuncția imună mediată de indoxil sulfat (IS) provoacă leziuni endoteliale la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (IRST). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Faure, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. Indoxil sulfatul dizolvat uremic induce stres oxidativ în celulele endoteliale. J. Tromb. Haemost. 2007, 5, 1302–1308. [CrossRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Ameliorarea disfuncției celulelor endoteliale induse de indoxil sulfat de toxină uremică de către proteina Klotho. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77–83. [CrossRef] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroARN-214 vizează COX-2 pentru a antagoniza apoptoza celulelor endoteliale indusă de indoxil sulfat (IS). Apoptoza 2019, 25, 92–104. [CrossRef] [PubMed]

44. El-Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadsack, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Cianatul este un nou inductor al expresiei ICAM-1 endoteliale. Antioxid. Semnal redox. 2012, 16, 129–137. [CrossRef]

45. El-Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadsack, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; et al. Produsul de descompunere a ureei cianat promovează disfuncția endotelială. Rinichi Int. 2014, 86, 923–931. [CrossRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Lipoproteinele cu densitate mică de dimensiuni mici din subclasa B de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal măresc efectiv proprietățile adezive induse de factorul de necroză tumorală- -în celulele endoteliale umane. A.m. J. Rinichi Dis. 2002, 39, 972–984. [CrossRef]

47. Sfânt, EW; Ahmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Bere, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Lipoproteinele cu densitate joasă carbamilate induc o stare protrombotică prin impactul LOX-1 asupra formării trombului arterial in vivo. J. Am. col. Cardiol. 2016, 68, 1664–1676. [CrossRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Mihailova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonucleaza G mediază moartea celulelor endoteliale indusă de LDL carbamilate. A.m. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997–H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolactona ameliorează disfuncția endotelială prin inhibarea axei AGE/RAGE într-un model de șobolan cu insuficiență renală cronică. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; El, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Disfuncția endotelială la pacienții cu boală renală cronică Rezultatele de la produsele finale de glicație avansată (AGE)-mediată de inhibarea sintazelor de oxid nitric endotelial prin activarea RAGE. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 691–698. [CrossRef] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. Efectele cu doze mici de Nepsilon-(carboximetil)lizină (CML) și Nepsilon-(carboxietil)lizină (CEL), doi aducti principali fără glicație considerați ca potențiale toxine uremice, asupra funcției celulelor progenitoare endoteliale. Cardiovasc. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Fang, YH; Wang, XQ; Wang, HB; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; et al. Sulfatul de p-crezil este asociat cu arterioscleroza carotidiană la pacienții cu hemodializă și promovează aterogeneza la șoarecii apoE–/–. Rinichi Int. 2016, 89, 439–449. [CrossRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; et al. Sulfatul de p-cresil, o toxină uremică, provoacă leziuni ale celulelor endoteliale vasculare și ale mușchilor netezi prin inducerea stresului oxidativ. Pharmacol. Res. Perspectivă. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. Solutul de retenție uremică p-Cresyl Sulfate și markeri ai daunelor endoteliale. A.m. J. Rinichi Dis. 2009, 54, 891–901. [CrossRef]

55. Peng, A.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Inca.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; et al. Efectele adverse ale hiper- și hipo-fosfatemiei simulate asupra funcției și viabilității celulelor endoteliale. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hiperfosfatemia induce autofagie protectoare în celulele endoteliale prin inhibarea semnalizării Akt/mTOR. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Abbasian, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Brown, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, NJ; Goodall, A.; Bevington, A. Hiperfosfatemia, fosfatazele fosfoproteinelor și eliberarea de microparticule în celulele endoteliale vasculare. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2152–2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Dimetilarginina asimetrică reglează în jos sarco/reticulul endoplasmatic calciu-ATPaza 3 și induce stresul reticulului endoplasmatic în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane. Mol. Med. Rep. 2017, 16, 7541–7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Enhanced Endothelial Injury in Hyperuricemia Screened using SILAC. Celulă. Physiol. Biochim. 2014, 33, 479–490. [CrossRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Acidul uric îmbunătățește fosforilarea eNOS dependentă de PKC și mediază stresul ER celular: un mecanism pentru disfuncția endotelială indusă de acid uric. Int. J. Mol. Med. 2016, 37, 989–997. [CrossRef] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hiperuricemia îmbunătățește acumularea intracelulară de urat prin reglarea în jos a expresiei BCRP/ABCG2 la suprafața celulară în celulele endoteliale vasculare. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973–980. [CrossRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-acidul hidroxiantranilic este asociat în mod independent cu proteina chemoatractantă a monocitelor-1 (CCL2) și proteina inflamatorie a macrofagelor-1 beta (CCL4) la pacienții cu boală cronică de rinichi. Clin. Biochim. 2010, 43, 1101–1106. [CrossRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. Analiza microarray a sistemului AHR: flexibilitate specifică țesuturilor în genele semnal și țintă. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320–332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Receptorul de hidrocarburi arii: Multitasking în sistemul imunitar. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432. [CrossRef] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Activarea mediatorilor inflamatori și rolul potențial al liganzilor receptorilor Ah în formarea celulelor spumei. Cardiovasc. Toxicol. 2004, 4, 363–374. [CrossRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmicky, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Inducerea citokinelor proinflamatorii și a proteinei C reactive în linia celulară de macrofage umane U937 expuse la particulele de poluare a aerului. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2005, 113, 1536–1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Activarea receptorului de hidrocarburi arii induce inflamația vasculară și promovează ateroscleroza la șoarecii cu apolipoproteină E–/–. Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260–1267. [CrossRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Mergi la S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; et al. Sulfatul de indoxil promovează producția de macrofag IL-1 prin activarea cascadelor receptorilor de hidrocarburi arii/NF-κ/MAPK, dar inflamazomul NLRP3 nu a fost activat. Toxinele 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Yoo, TH; Cho, JY; Kim, HC; Lee, WW TNF-alfa indus de indoxil sulfat este reglat prin diafonie între receptorul de hidrocarburi arii, NF-kappa B și SOCS2 în macrofagele umane. FASEB J. 2019, 33, 10844–10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et al. Efectul cardiovascular al solutului uremic indol-3 acidului acetic. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 26, 876–887. [CrossRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, LDC; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Receptori de hidrocarburi arii și toxine uremice din microbiota intestinală la pacienții cu boli renale cronice: există o relație între ei? Biochimie 2019, 58, 2054–2060. [CrossRef]

72. Shah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Progrese recente în înțelegerea patogenezei aterosclerozei la pacienții cu CKD. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205–208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Expresie îmbunătățită a transportorului de glucoză-1 în celulele musculare netede vasculare prin intermediul subunității 2 a complexului Akt/scleroza tuberculoasă (TSC2)/ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR)/protein kinazei ribozomale S6 (S6K) în insuficiența renală experimentală. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475–485. [CrossRef] [PubMed]

74. Bell, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Studii de rezonanță magnetică nucleară ale plasmei sanguine și urinei de la subiecții cu insuficiență renală cronică: Identificarea trimetilamină-N-oxid. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Baza Dis. 1991, 1096, 101–107. [CrossRef]

75. Blackmore, DJ; Elder, WJ; Bowden, CH Distribuția ureei în insuficiența renală. J. Clin. Pathol. 1963, 16, 235–243. [CrossRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Carbamilarea proteinelor leagă inflamația, fumatul, uremia și aterogeneza. Nat. Med. 2007, 13, 1176–1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Eozinofil peroxidază oxidarea tiocianat. Caracterizarea produselor majore de reacție și a unui potențial sistem de citotoxicitate vizat de sulfhidril. J. Biol. Chim. 2001, 276, 215–224. [CrossRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Alb, CR; Bullard, DC; et al. Transcitoza endotelială a mieloperoxidazei conferă specificitate proteinelor ECM vasculare ca ținte ale nitrarii tirozinei. J. Clin. Investig. 2001, 108, 1759–1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Carbamilarea proteinelor în bolile de rinichi: patogenie și implicații clinice. A.m. J. Rinichi Dis. Oprit. J. Natl. Rinichi Găsit. 2014, 64, 793–803. [CrossRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Shah, SV; Basnakian, AG Uremia cronică stimulează carbamilarea LDL și ateroscleroza. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1852–1857. [CrossRef]

81. Apostolov, EO; Shah, SV; Ray, D.; Receptorii Basnakian, AG Scavenger ai celulelor endoteliale mediază absorbția și efectele proaterogenice celulare ale LDL carbamilate. Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622–1630. [CrossRef]

82. Basnakian, AG; Shah, SV; Bine, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO LDL carbamilat. Adv. Clin. Chim. 2010, 51, 25–52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Proprietăți anormale interactive de celule ale lipoproteinelor cu densitate joasă izolate de la pacienții cu insuficiență renală cronică. Metabolism 1985, 34, 10–14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Scăderea clearance-ului lipoproteinei de densitate joasă uremică și ușor carbamilate. EURO. J. Clin. Investig. 1994, 24, 105–113. [CrossRef]

85. Ok, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Lipoproteina de joasă densitate carbamilata induce moartea celulelor endoteliale: o legătură cu ateroscleroza la pacienții cu boală de rinichi. Rinichi Int. 2005, 68, 173–178. [CrossRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Anomalii LDL serice cu densitate mică la pacienții cu boală renală cronică. Br. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99–102. [CrossRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Stresul reticulului endoplasmatic este implicat în apoptoza indusă de lipoproteine ​​de joasă densitate acetilate în macrofagele diferențiate cu THP-1. Bărbie. Med. J. 2009, 122, 1794–1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Modificări în biochimia neenzimatică în uremie: Originea și semnificația „stresului carbonil” în complicațiile uremice pe termen lung. Rinichi Int. 1999, 55, 389–399. [CrossRef]

89. Peppa, M.; Uribarri, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glicoxidarea și inflamația la pacienții cu insuficiență renală. A.m. J. Rinichi Dis. 2004, 43, 690–695. [CrossRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Hostetter, TH; Meyer, TW Îndepărtarea sulfatului de P-crezol prin hemodializă. J. Am. Soc. Nefrol. 2005, 16, 3430–3436. [CrossRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. P-crezolul liber este asociat cu boli cardiovasculare la pacienții cu hemodializă. Rinichi Int. 2008, 73, 1174–1180. [CrossRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Transportatorii de anioni organici umani funcționează ca un transportor de mare capacitate pentru sulfatul de p-crezil, o toxină uremică. Clin. Exp. Nefrol. 2013, 18, 814–820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MEA; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Reglarea calcificării vasculare: Rolurile fosfatului și osteopontinei. Circ. Res. 2005, 96, 717–722. [CrossRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Calcificarea vasculară: ucigașul pacienților cu boală cronică de rinichi. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 1453–1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martínez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; et al. În celulele musculare netede vasculare, paricalcitolul previne activarea Wnt/-cateninei indusă de fosfat. A.m. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136–F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Díaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; et al. Fosfatul ridicat induce un răspuns proinflamator de către celulele musculare netede vasculare și modulare de către derivații de vitamina D. Clin. Sci. 2017, 131, 1449–1463. [CrossRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; et al. Dimetilarginina asimetrică, un biomarker al complicațiilor cardiovasculare în diabetul zaharat. Lumea J. Exp. Med. 2015, 5, 110–119. [CrossRef]

98. Böger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) ca marker prospectiv al bolilor cardiovasculare și al mortalității - O actualizare privind populațiile de pacienți cu o gamă largă de risc cardiovascular. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481–487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Modularea răspunsurilor la stres de către UPRosome: O chestiune de viață și moarte. Trends Biochim. Sci. 2011, 36, 329–337. [CrossRef]

100. Walter, P.; Ron, D. Răspunsul proteinelor desfășurate: de la calea stresului la reglarea homeostatică. Știință 2011, 334, 1081–1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; et al. Concentrațiile de toxină uremică sunt legate de funcția renală reziduală în populația pediatrică hemodializată. Toxinele 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ Rolul acidului uric în patogeneza bolilor cardiovasculare umane. Heart 2013, 99, 759–766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, eu; Johnson, RJ; Kang, D.-H. Tranziția fenotipică indusă de acid uric a celulelor tubulare renale ca un nou mecanism al bolii cronice de rinichi. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013, 304, F471–F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Sarnak, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; et al. Boala de rinichi ca factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Tiraj 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ortiz, PA; Covic, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Goldsmith, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; et al. Epidemiologie, contribuții și studii clinice privind riscul de mortalitate în insuficiența renală cronică. Lancet 2014, 383, 1831–1843. [CrossRef]

106. Sallée, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Efectul de activare a receptorilor de hidrocarburi aril al toxinelor uremice din metabolismul triptofanului: un nou concept pentru a înțelege complicațiile cardiovasculare ale bolii cronice de rinichi. Toxinele 2014, 6, 934–949. [CrossRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Cataliotti, A.; Villanueva, I.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. E-selectina circulantă ca marker de risc la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. J. Intern. Med. 2007, 262, 479–487. [CrossRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl Hydrocarbon Receptor: A New Player of Patogenesis and Therapy in Cardiovascular Diseases. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; Hei.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl hydrocarbon receptor pathway: Role, regulation and intervention in atherosclerosis therapy (Review). Mol. Med. Rep. 2019, 20, 4763–4773. [CrossRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Forma solubilă de receptor pentru produsele finale de glicație avansată și incidența noilor evenimente cardiovasculare în rândul pacienților cu boli cardiovasculare. Ateroscleroza 2017, 266, 234–239. [CrossRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoue, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; et al. Rolul integral al receptorului pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) în ateroscleroza nondiabetică. Fukushima J. Med. Sci. 2019, 65, 109–121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME Rolul AGE-urilor în bolile cardiovasculare. Curr. Farmacia. Des. 2008, 14, 979–986. [CrossRef]

113. Baaten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Funcția trombocitelor în CKD: O revizuire sistematică și meta-analiză. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 32, 1583–1598. [CrossRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniel, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andresen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 afectează în mod direct vasorelaxarea dependentă de endoteliu prin creșterea nivelului de superoxid și reducerea biodisponibilității oxidului nitric. A.m. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Şase, I.; Okazaki, H.; Brut, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TBC; Massy, ​​ZA Direct, Efectele acute ale Klotho și FGF23 asupra mușchiului neted vascular și endoteliului. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; et al. Proteina Klotho protejează împotriva disfuncției endoteliale. Biochim. Biophys. Res. comun. 1998, 248, 324–329. [CrossRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Disfuncția endotelială la șoarecele Klotho și reglarea în jos a expresiei genei klotho în diferite modele animale de boli vasculare și metabolice. Celulă. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738–746. [CrossRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogeneza și vasculogeneza sunt afectate la șoarecele klotho cu îmbătrânire precoce. Tiraj 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In Vivo, klotho Gene Delivery protejează împotriva disfuncției endoteliale în sindromul cu factori de risc multiplu. Biochim. Biophys. Res. comun. 2000, 276, 767–772. [CrossRef] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, I.; Takemura, Y.; Ohhishi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho suprimă expresia indusă de TNF-alfa a moleculelor de adeziune în endoteliu și atenuează activarea NF-kappaB. Endocrin 2009, 35, 341–346. [CrossRef] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C.; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. Rolul proteinei kinazei activate de AMP 1-mediat stresul reticulului endoplasmatic în atenuarea efectului toxic al sulfatului de indoxil toxină uremică asupra celulelor endoteliale vasculare de către Klotho. J. Apl. Toxicol. 2021, 41, 1446–1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; et al. Klotho este asociat cu receptorul VEGF-2 și canalul canonic-1 Ca2 plus al receptorului tranzitoriu pentru a menține integritatea endotelială. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Fiul, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Efectele protectoare ale klotho asupra leziunii podocitelor induse de palmitat în nefropatia diabetică. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxil Sulfate Îmbunătățește hipermetilarea Klotho și promovează procesul de calcificare vasculară în boala cronică de rinichi. Int. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236–1246. [CrossRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Rolul emergent al modificărilor post-translaționale în boala cronică de rinichi și bolile cardiovasculare. Nefrol. Apelează. Transplant. 2015, 30, 1814–1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Zidek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Reducerea toxinelor uremice legate de proteine ​​în plasma pacienților cu insuficiență renală cronică: o revizuire sistematică. J. Intern. Med. 2021, 290, 499–526. [CrossRef] [PubMed]

Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 și Heidi Noels 1,2

1 Institutul de Cercetare Cardiovasculară Moleculară, Spitalul Universitar Aachen, Universitatea Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 52074 Aachen, Germania; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Departamentul de Biochimie, Institutul de Cercetare Cardiovasculară Maastricht, Universitatea Maastricht, 6200 MD Maastricht, Țările de Jos