Vaccinul inactivat cu virusuri întregi declanșează un răspuns scăzut împotriva infecției SARS-CoV-2 în rândul pacienților cu transplant renal: rezultate prospective ale studiului de fază 4

ABSTRACT

1. Fundal

Vaccinurile ARNm cu coronavirus 2 anti-sindrom respirator acut sever provoacă răspunsuri umorale mai scăzute la primitorii de transplant de organe solide. Acesta este primul studiu prospectiv care investighează efectul unui vaccin cu virion întreg inactivat la primitorii de transplant de rinichi.

2. Metode

Prospective, single-center, phase 4, interventional study. Kidney transplant recipients aged 30–69 y with >30 de zile de transplant au primit două doze intramusculare de 3 ug de CoronaVac la 28 de zile una de alta și sunt urmărite timp de 6 luni. Rezultate primare: (1) reactogenitate după prima doză; (2) răspunsurile anticorpilor la 28 de zile după fiecare doză; și (3) incidența/severitatea bolii coronavirus confirmate 2019 (COVID-19) și rata de letalitate 28-d. Pentru această analiză, eficacitatea clinică a fost evaluată timp de 3 luni, începând cu 15 zile după a doua doză și comparată cu o perioadă de 3-luni înainte de vaccinare.

3. Rezultate

Dintre cei 3371 de persoane care au primit prima doză, 99 la sută au finalizat programul de vaccinare. Reacții adverse ușoare/locale au fost raportate de 33 la sută dintre pacienți. În cohorta de imunogenitate (n=942), proporția de pacienți cu anticorpi IgG la coronavirus 2 cu sindrom respirator acut sever a crescut de la 15,2% după prima doză la 43% după a doua doză. O creștere a valorilor anticorpilor după a doua doză a fost asociată cu o proporție mai mare de pacienți cu anticorpi neutralizanți detectați. S-a observat o reducere semnificativă a incidenței COVID-19 (6,4 la sută față de 4,2 la sută; P < 0,0001), deși rata letalității 28-d a rămas neschimbată (25 la sută față de 22 de procente). procente; P=0.534). La 45 de pacienți din cohorta de imunogenitate care au dezvoltat COVID-19, toate cele 6 decese au avut loc printre cei fără răspuns la anticorpi (n=22; 49 la sută ).

4. Concluzii

Vaccinul coronaVac a fost asociat cu reactogenitate scăzută și imunogenitate scăzută, dar cu o incidență redusă a COVID-19 în rândul primitorilor de transplant de rinichi. Lipsa reducerii ratelor de letalitate este probabil asociată cu procentul scăzut de pacienți care dezvoltă răspunsuri umorale după a doua doză.

Faceți clic aici pentru a cunoaște beneficiile Cistanche și cumpărați capsulele Cistanche

INTRODUCERE

Mass vaccination campaigns are expected to change the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic's impact on society, an unprecedented situation that has already led to the death of >4 million people on all continents by July 2021.1 Vaccines from several platforms have been developed in record time, among them is CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), an inactivated whole-virion vaccine approved by the World Health Organization for emergency use that has already had >750 million doses distributed in >40 countries and that will now also be distributed through the COVID-19 vaccines global access initiative, especially to low-income countries.2,3 In addition, a real-life study involving >10 milioane de chilieni4,5 au arătat o eficacitate de 65,9% în prevenirea COVID-19 în populația generală, confirmând rezultatele anterioare ale studiilor clinice.6,7.

Beneficiarii de transplant de rinichi constituie un subgrup de indivizi extrem de vulnerabili. Acumularea de comorbidități și starea continuă și inevitabilă de imunosupresie farmacologică duc la un risc crescut de a dezvolta forme severe de COVID-19.8,9 În plus, până în prezent, datele disponibile raportează că doar 34% -48% dintre pacienți dezvoltarea răspunsului cu anticorpi la 4 săptămâni după schema tradițională de 2-doză de ARNm sau vaccinuri cu vectori virali.10-13

Studiile deja publicate au observat grupuri mici de pacienți care au fost vaccinați ca parte a unui program local de imunizare, au folosit o varietate de teste diferite pentru a detecta anticorpii coronavirus 2 (SARS-CoV-2) anti-sindrom respirator acut sever, acoperiți. o perioadă scurtă de observație (maximum 4 săptămâni după a doua doză) și nu a investigat sistematic infecția prin vaccinare. În acest studiu intervențional care a recrutat o cohortă mare de pacienți, raportăm date despre reactogenitate, imunogenitate și eficacitate clinică pe o perioadă de 3-luni după programul complet de vaccinare cu 2-doze. În plus, am analizat eficacitatea clinică a vaccinului comparând incidența COVID-19 și rezultatele primitorilor de transplant de rinichi complet vaccinați față de un grup de control al celor nevaccinați.

PACIENȚI ȘI METODE

1. Proiectarea studiului

Acesta este un studiu de fază 4, prospectiv, unic, în curs de desfășurare, care evaluează reactogenitatea, imunogenitatea și eficacitatea clinică a unui vaccin inactivat cu virion întreg pentru a preveni infecția cu SARS-CoV-2 și mortalitatea asociată acesteia în rândul primitorilor de transplant de rinichi. . Toți pacienții vor fi urmăriți timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de vaccin. Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică, iar toți pacienții înscriși au furnizat consimțământul informat scris. Studiul a fost realizat în urma Declarației Helsinki și a bunelor practici clinice și este înregistrat la ClinicalTrials. guvern (NCT04801667).

2. Inclusion Criteria Kidney transplant recipients aged 30–69 y, with >30 de zile de transplant, care locuiesc la 200 km de centrul de transplant și puteau participa la toate procedurile de studiu au fost eligibile pentru înscriere.

3. Criterii de excludere

Pacienții cu o infecție SARS-CoV-2 confirmată anterior, cei care au primit anterior orice vaccin împotriva SARS-CoV-2 sau orice alt vaccin în ultimele 4 săptămâni au fost excluși. De asemenea, persoanele care au primit produse derivate din sânge sau globuline intravenoase în ultimele 4 săptămâni, cele cu antecedente de angioedem sau reacții anafilactice la vaccinuri, femei însărcinate, aflate în tratament curent pentru neoplazie, cu antecedente de coagulopatie și boli psihiatrice necontrolate. nu erau eligibili.

Cistanche tubulosa

4. Proceduri de studiu

Participanții au fost programați să primească vaccinul CoronaVac cu virion întreg inactivat cu 2-doză standard (3 µg, fiecare doză, cale intramusculară). Vaccinarea a avut loc la centrul de transplant în 4 weekend-uri (prima doză în 20, 21, 27 și 28 martie 2021; a doua doză în 17, 18, 24 și 25 aprilie 2021), cu aproximativ 800–900 de întâlniri pe fiecare. ziua.14

Pacienții au fost instruiți să caute centrul de Tele-Asistență, care funcționa de la începutul pandemiei15, în cazul oricăror simptome, în orice moment după vaccinare. Un grup dedicat i-a urmărit pe cei cu diagnosticul confirmat și au fost îndrumați către spitale locale pentru tratament COVID-19 atunci când a fost indicat. COVID-ul confirmat-19 a fost definit ca simptome asemănătoare gripei combinate cu un test pozitiv bazat pe amplificarea acidului nucleic sau cu antigen, obținut în timpul perioadei simptomatice. Pentru această analiză, data finală de urmărire a fost 22 august 2021 (28 de zile după ultimul pacient cu COVID confirmat-19).

5. Reactogenitate

Datele privind reactogenitatea au fost obținute de la toți pacienții care au primit prima doză de vaccin CoronaVac folosind un chestionar prespecificat aplicat în ziua administrării celei de-a doua doze (vizita de studiu D1).

6. Imunogenitate

Blood samples were collected from all patients before the first dose (D0) to assess IgG against the SARS-CoV-2 nucleoprotein using the Abbott SARS-CoV-2 IgG assay as a screening test. In a subset of patients labeled as immunogenicity cohort additional samples were collected before the second dose (D1) and at least 28 d after the second dose (D2). This minimum sample size of the immunogenicity cohort (n = 726) was calculated based on the age distribution and seroconversion rate (71%) observed in the phase 3 trial conducted in healthcare professionals,7 with a 95% confidence interval (CI) and an absolute error of 10%. Patients with a positive IgG anti-SARS-CoV-2 at D0 were not eligible for this analysis. IgG antibodies to the receptor binding domain of the S1 subunit of the spike protein of SARS-CoV-2 were assessed at D1 and D2 study visits using the AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II assay (Abbot Laboratories, IL). Values >50 de unităţi arbitrare (AU)/mL au fost considerate pozitive.16

7. Analiza exploratorie a activității de neutralizare

Într-un subgrup de pacienți din cohorta de imunogenitate, am explorat asocierea dintre valoarea IgG și detectarea anticorpilor neutralizanți anti-SARS-CoV-2 (inhibarea semnalului mai mare sau egală cu 30% utilizând clasa SARSCoV{{4). }} Neutralization Antibody Detection Kit—GenScript Laboratories).17 Proporția de pacienți cu anticorpi neutralizanți anti-SARS-CoV-2 detectați a fost analizată în 2 grupuri, primul grup nefiind modificări (n=15) și al doilea grup cu cele mai mari modificări (n=15) ale valorilor IgG măsurate după prima și după a doua doză de vaccin.

Supliment Cistanche

8. Analiza eficacității clinice

Eficacitatea vaccinului a fost evaluată prin compararea incidenței COVID-19 la 1000 de pacienți cu risc cu 3 luni înainte de studiu (grupul martor nevaccinat) cu cea observată în următoarele 3 luni, începând cu 15 zile după a doua doză, folosind o analiză a seriilor temporale întrerupte.18 Doar pacienții cu cel puțin 28 de zile de urmărire de la diagnostic au fost incluși în această analiză în ambele perioade.

Pentru grupul de control nevaccinat, persoanele cu risc au fost toți beneficiarii de transplant renal nevaccinați, cu vârsta cuprinsă între 30 și 69 de ani, care trăiau în centrul de transplant, în viață și cu grefe funcționale la 20 decembrie 2020. Cei cu SARS-CoV simptomatic{{5 }} infecția confirmată prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă sau testul antigen între 20 decembrie 2020 și 19 martie 2021, au fost incluse ca cazuri de COVID-19. Pentru grupul complet vaccinat, persoanele cu risc au fost toate persoane complet vaccinate care erau în viață, cu grefe funcționale și niciun COVID-19 confirmat până la 10 mai 2021 (15 zile după administrarea a doua doză de vaccin). Cei cu infecție simptomatică cu SARS-CoV-2 confirmată prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă sau testul antigen după 10 mai 2021 și până la 24 iulie 2021, au fost incluși ca cazuri de COVID-19.

Numărul de noi transplanturi de rinichi, scăzând pierderea urmăririi și decesele din alte cauze, în fiecare săptămână în ambele perioade, nu a fost inclus în analiză, deoarece numărul net care s-ar adăuga la numitor ar fi destul de mic și este puțin probabil să interfereze cu evaluarea ratelor de incidență.

9. Rezultate clinice

Rezultatele primare au fost incidența COVID-19/1000 de persoane cu risc confirmate, nevoia de spitalizare și ventilație mecanică și ratele de letalitate 28-d la cel puțin 15 zile după a doua doză de vaccin. Rezultatele secundare au fost incidența COVID-19, spitalizarea, ventilația mecanică și ratele de letalitate 28-d după prima doză,<15 d, and >15 după a doua doză.

10. Analiza Statistică

Variabilele categoriale au fost raportate ca frecvențe și procente. Variabilele continue au fost prezentate ca intervale mediane și interquartile (IQR). Regresia logistică binară multivariabilă a fost utilizată pentru a identifica variabilele clinice asociate în mod independent cu seroconversia după a doua doză de CoronaVac și cu mortalitatea {{0}}d. Variabilele cu P < 0.1{{10}} sau la discreția investigatorului în analiza univariabilă au fost incluse în modelul multivariabil utilizând o procedură de selecție condiționată înapoi. Rezultatele au fost exprimate ca cote de cote (OR) cu IC de 95 la sută. Eficacitatea a fost obținută prin compararea ratelor de incidență COVID-19 înainte și după vaccinare utilizând analiza seriei temporale întrerupte. Intervenția de interes a fost stabilită la 15 zile după a doua doză de CoronaVac. Diferențele sau efectele au fost considerate semnificative cu un P < 0,05. Analiza statistică a fost efectuată utilizând programul SPSS v. 22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) și programul GraphPad Prism v.9.2.0 (Prisma Inc, CA).

Pastile de Cistanche

DISCUŢIE

În acest studiu prospectiv, de fază 4, nerandomizat și uniccentric, care a implicat 3371 de primitori de transplant de rinichi, administrarea unui regim de 2-doză de vaccin CoronaVac a fost asociată cu reactogenitate scăzută și o creștere a ratei de seroconversie de la 15% după prima doză la 43 la sută după a doua doză.

Răspunsul scăzut al anticorpilor observat este congruent cu datele deja publicate despre vaccinurile cu vectori ARNm și adenovirus care raportează seroconversie între 3% și 59%, în funcție de caracteristicile populației studiate și de momentul evaluării.10,19 În acord cu aceste informații, un Studiul saxon care a implicat peste 3100 de participanți între populația generală, hemodializă și pacienți cu transplant a remarcat că nu numai răspunsul umoral, ci și frecvența celulelor CD4 reactive SARS-CoV-2 plus T helper care produc citokine Th1 este redusă semnificativ în rândul primitorilor de transplant, 20 care întărește ipoteza că o proporție mare dintre acești indivizi rămâne vulnerabilă la infecție chiar și după vaccinare.

Similar cu ceea ce a fost găsit în studiul de fază 3 care a implicat 9823 de lucrători din domeniul sănătății vaccinați cu CoronaVac7, vârsta înaintată a fost principalul factor legat de lipsa răspunsului la vaccin, cu o reducere cu 4% a șanselor de seroconversie pentru fiecare an suplimentar. A fi un receptor de transplant de donator decedat a fost, de asemenea, un factor de risc asociat în mod independent cu lipsa de răspuns și este plauzibil să se speculeze că această variabilă reprezintă un marker indirect al fragilității primitorului, inclusiv vârsta înaintată, comorbidități mai mari și timp mai lung pe dializă. 21 Spre deosebire de cele descrise anterior11,12, regimul imunosupresor nu a fost asociat cu seroconversia. Cu toate acestea, cei mai mulți dintre pacienții noștri aveau imunosupresie triplă cu un inhibitor de calcineurină, steroizi și antimetabolit, limitând analizele comparative suplimentare.

A existat o reducere semnificativă a incidenței COVID{{0}} începând cu 2 săptămâni după a doua doză, comparativ cu perioada de 3-luna dinaintea studiului. Deși această constatare ar fi putut fi legată de seroconversie, trebuie avută prudență în atribuirea unei relații de cauzalitate, întrucât perioada de îmbunătățire coincide cu adoptarea unor măsuri restrictive și de distanțare fizică mai intense, un procent din ce în ce mai mare din populația vaccinată (atingând 74% din locuitorii cu cel puțin 1 doză și 33% cu programul complet la 22 august, 2021) și o scădere a numărului total de cazuri noi de COVID-19 în statul Sao Paulo. Pentru context, în perioada cuprinsă între 2 decembrie0, 202{0 și 19 martie 2021, incidența locală a noilor cazuri confirmate de SARS-CoV-2 infecția a crescut de la 0,09 (săptămâna 52/2020) la 0,21 (săptămâna 11/2021) cazuri/1000 de pacienți cu risc pe săptămână. Din 10 mai 2021 până în 24 iulie 2021, această rată a crescut de la 0,17 (săptămâna 18/2021) la 2,0 (săptămâna 22/2021), apoi a scăzut la 0,13 cazuri/1000 de pacienți cu risc pe săptămână în săptămâna epidemiologică 29. /2021.22

În comparație cu grupul de control nevaccinat, nu a existat nicio reducere a letalității 28-d asociate cu COVID-19. Cu toate acestea, dezvoltarea COVID-19 15 d după a doua doză de vaccin a fost asociată cu un risc mai scăzut de letalitate în analiza multivariată. În plus, nu au existat decese în rândul celor care au dezvoltat un răspuns umoral la un subgrup mic de pacienți cu stare de seroconversie cunoscută după vaccinare care au dobândit ulterior COVID-19.

Limitările studiului includ absența unui grup de control randomizat, care ar putea primi un alt tip de vaccin, subreprezentarea pacienților care primesc combinații alternative de medicamente imunosupresoare, investigarea activității de neutralizare într-o cohortă mică și lipsa datelor privind imunitatea celulară. Pe de altă parte, punctele forte ale studiului includ observarea prospectivă și sistematică a unui număr mare de pacienți, omogenitatea testelor serologice și timpul extins de urmărire.

Herba Cistanche

În rezumat, rezultatele indică, de asemenea, reactivitatea și imunogenitatea scăzute a vaccinului cu virion întreg inactivat în rândul pacienților cu transplant de rinichi. Vaccinarea a fost asociată cu o reducere a incidenței infecției SARSCoV-2, posibil legată de seroconversie și de circulația mai scăzută a virusului în populația generală. Cu toate acestea, letalitatea generală a fost neschimbată și posibil legată de o lipsă de seroconversie. Astfel, strategiile care urmăresc seroconversii, cum ar fi doze suplimentare, concentrații modificate, utilizarea altor adjuvanți sau combinații de vaccinuri, ar trebui urmărite urgent în populația cu risc ridicat.

REFERINȚE

1. Dong E, Du H, Gardner L. Un tablou de bord interactiv bazat pe web pentru a urmări COVID-19 în timp real. Lancet Infect Dis. 2020;20:533–534. 2. Deținătorul J. Tracker de vaccin împotriva coronavirusului. New York Times. 2021. Disponibil la https://www.nytimes.com/interactive/2021/world/covidvaccinations-tracker.html. Accesat 8 august 2021.

3. Mallapaty S. Aprobarea de către OMS a vaccinului chinez coronaVac COVID va fi crucială pentru a reduce pandemia. Natură. 2021;594:161–162.

4. Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Eficacitatea unui vaccin SARS-CoV-2 inactivat în Chile. N Engl J Med. 2021;385:875–884.

5. Wilder-Smith A, Mulholland K. Eficacitatea unui vaccin SARSCoV-2 inactivat. N Engl J Med. 2021;385:946–948.

6. Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al; Grupul de studiu CoronaVac. Eficacitatea și siguranța unui vaccin SARS-CoV-2 cu virion întreg inactivat (CoronaVac): rezultate intermediare ale unui studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, în Turcia. Lancet. 2021;398:213–222.

7. Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Eficacitatea și siguranța unui vaccin inactivat COVID-19 la profesioniștii din domeniul sănătății din Brazilia: studiul PROFISCOV. SSRN. Disponibil la http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3822780. Accesat 8 august 2021.

8. Azzi Y, Bartash R, Scalea J, et al. COVID-19 și transplantul de organe solide: un articol de recenzie. Transplantul. 2021;105:37–55.

9. Cristelli MP, Viana LA, Dantas MTC, et al. Spectrul complet al dezvoltării și recuperării COVID-19 în rândul beneficiarilor de transplant de rinichi. Transplantul. 2021;105:1433–1444.

10. Boyarsky BJ, Chiang TP, Ou MT și colab. Răspunsul anticorpilor la vaccinul Janssen COVID-19 la primitorii de transplant de organe solide. Transplantul. 2021;105:e82–e83.

11. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Răspunsul anticorpilor la seria de vaccinuri 2-Doza SARS-CoV-2 mARN la primitorii de transplant de organe solide. JAMA. 2021;325:2204–2206.

12. Marion O, Del Bello A, Abravanel F, et al. Siguranța și imunogenitatea vaccinurilor cu ARN mesager anti-SARS-CoV-2 la primitorii de transplant de organe solide. Ann Intern Med. 2021;325:2204–2206.

13. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, et al. Rate scăzute de imunizare în rândul beneficiarilor de transplant de rinichi care au primit 2 doze de vaccin ARNm-1273 SARS-CoV-2. Rinichi Int. 2021;99:1498–1500.

14. Medina-Pestana J, Cristelli MP, Viana LA, et al. Impact clinic, reactogenitate și imunogenitate după prima doză de CoronaVac la primitorii de transplant renal. Transplantul. 2022;106:e95–e97.

15. Cristelli MP, Viana LA, Fernandes RA, et al. Transplantul de rinichi în vremea COVID-19: dileme, experiențe și perspective. Transpl Infect Dis. 2021;23:e13600.

16. Laboratoarele Abbott. Instrucțiuni de utilizare AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II. 2021. Disponibil la https://www.fda.gov/media/146371/download. Accesat 23 august 2021.

17. GenScript. Kit de test de neutralizare a virusului surogat (sVNT) (RUO) cPass™ SARS-CoV-2. 2021. Disponibil la https://www.genscript.com/covid-19-detection-svnt.html. Accesat 23 august 2021.

18. Bernal JL, Cummins S, Gasparrini A. Regresia în serie de timp întreruptă pentru evaluarea intervențiilor de sănătate publică: un tutorial. Int J Epidemiol. 2017;46:348–355.

19. Carr EJ, Kronbichler A, Graham-Brown M, et al. Revizuirea răspunsului imun timpuriu la vaccinarea SARS-CoV-2 în rândul pacienților cu CKD. Kidney Int Rep. 2021;6:2292–2304.

20. Stumpf J, Siepmann T, Lindner T, et al. Imunitatea umorală și celulară la vaccinarea SARS-CoV-2 la pacienții cu transplant renal versus pacienții dializați: un studiu observațional prospectiv, multicentric folosind vaccinul mARN-1273 sau BNT162b2 mARN. Lancet Reg Health Eur. 2021;9:100178.

21. Haugen CE, Thomas AG, Chu NM, et al. Prevalența fragilității în rândul candidaților și destinatarilor transplantului de rinichi din Statele Unite: estimări dintr-un registru național și un studiu de cohortă multicentric. Am J Transplant. 2020;20:1170–1180.

22. Guvernul statului Sao Paulo. Boletim completo SP contra coronavirusului. 2021. Disponibil la https://www.seade.gov.br/coronavirus/. Accesat 23 august 2021.

José Medina-Pestana, dr.1 Dimas Tadeu Covas, dr.2,3 Laila Almeida Viana, MD,1 Yasmim Cardoso Dreige, PharmB,1 Monica Rika Nakamura, BS,1 Elizabeth França Lucena, PharmB,1 Lucio R. Requião- Moura, dr.1 Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza, dr.4 Renato Demarchi Foresto, dr.1, Helio Tedesco-Silva, dr.1 și Marina Pontello Cristelli, dr.1

1 Divizia de Nefrologie, Hospital do Rim, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brazilia.

2 Instituto Butantan, São Paulo, Brazilia.

3 Centrul pentru Terapie pe bază de celule (CTC), Centrul regional de sânge din Ribeirão Preto, Universitatea din São Paulo, São Paulo, Brazilia.

4 Divizia de Boli Infecțioase, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, Brazilia.