Inflamație, limfatice și boli cardiovasculare: amplificare prin boală cronică de rinichi

Scopul rezumat al revizuirii—Boala de rinichi este un puternic modulator al compoziției și metabolismului microbiomului intestinal care produce toxine șifactori inflamatori. Căile principale pentru acești factori nocivi sunt vasele de sânge și nervii. Deși vasele limfatice sunt responsabile pentru eliminarea fluidelor interstițiale, a macromoleculelor și a celulelor, se știe puțin despre dacă și cum.impactul leziunilor renalerețeaua limfatică intestinală.

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

Descoperiri recente— Leziunile renale stimulează limfangiogeneza intestinală, activează celulele endoteliale limfatice și crește fluxul limfatic mezenteric. Limfa mezenterica aanimale cu leziuni renaleconține niveluri crescute de citokine, celule imune, izolevuglandină (IsoLG), un dicarbonil foarte reactiv și apolipoproteină AI (apoAI). IsoLG este crescut în ileonul animalelor afectate de rinichi, iar celulele epiteliale intestinale expuse la mieloperoxidază produc mai mult IsoLG. ApoAI modificată cu IsoLG crește direct contracțiile vaselor limfatice și activează celulele endoteliale limfatice. Inhibarea IsoLG prin tratamentul cu captator de carbonil reducelimfangiogeneza intestinalăînanimale cu leziuni renale. Cercetările grupului nostru și al altora sugerează un nou mediator (apoAI modificat cu IsoLG) și o nouă cale (rețeaua limfatică intestinală) în interacțiunea dintre rinichi, intestine și inimă.

rezumat—Leziunea renală se activeazălimfangiogeneza intestinală și crește fluxul limfatic prin mecanisme care implică IsoLG generat intestinal. Datele identifică o nouă cale în axa rinichi intestin-inima și prezintă o nouă țintă pentru tulburările intestinale induse de boli renale care pot diminua consecințele adverse majore ale insuficienței renale, și anume bolile cardiovasculare.

Cuvinte cheieBoala cronică de rinichi; Intestinele; limfatice;Activare imună; Isolevuglandine

Introducere

Inflamația este un mediator cheie al bolilor cardiovasculare

Boala cardiovasculară (BCV) este cauza majoră de mortalitate la nivel mondial, iar boala aterosclerotică care duce la infarct miocardic și accident vascular cerebral este cea mai frecventă prezentare a acesteia. Colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C) este esențial în patogenia aterosclerozei și BCV. Cu toate acestea, în timp ce terapiile hipolipemiante oferă un beneficiu mare pentru ateroscleroză și reduc efectiv evenimentele CV, un risc rezidual considerabil persistă [1]. În ultimele două decenii, clasicul „risc de colesterol rezidual” a fost înlocuit de „riscul inflamator rezidual”. Conceptul de schimbare reflectă date abundente experimentale, epidemiologice și din studiile clinice, demonstrând că inflamația este un factor esențial al bolii cardiovasculare aterosclerotice. Studiile pe animale și descoperirile clinice arată că celulele inflamatorii au un rol cheie în inițierea și progresia BCV [2]. Acumularea de macrofage încărcate cu colesterol în intima arterială este semnul distinctiv al formării dungilor grase aterosclerotice [3]. Infiltrarea ulterioară a neutrofilelor și a limfocitelor celulelor T și B determină vulnerabilitatea la ruperea plăcii și, astfel, evenimentele acute de BCV. Celulele inflamatorii eliberează diverși factori care determină creșterea și stabilitatea plăcii și citokine proinflamatorii care activează celulele endoteliale și recrutează leucocite suplimentare care perpetuează răspunsul inflamator local. Citokinele stimulează, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede și depunerea matricei extracelulare, precum și colagenazele, care ajută la degradarea capacelor fibroase și la reducerea sintezei de colagen, astfelcrescând sensibilitatea plăciia rupe prezentându-se ca oeveniment clinic acut de BCV. 

Studiile de tratament intensiv cu statine hipolipemiante au demonstrat rezultate cardiovasculare mai bune și, de asemenea, au descoperit capacitatea acestora de a scădea markerii inflamatori, în special proteina C reactivă (CRP) și interleukinele (IL), inclusiv IL-1 [2]. CRP este un indicator sensibil al inflamației sistemice care acționează atât ca un motor, cât și ca marker al inflamației crescute. Nivelurile serice ale CRP sunt strâns corelate cu riscul de viitoare evenimente cardiovasculare aterosclerotice. Interleukina-1 stimulează producția de IL-6, care la rândul său stimulează producția de CRP. Studiul clinic de referință Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) la pacienți cu infarct miocardic și un nivel CRP > 2 mg/L a demonstrat că administrarea anticorpului monoclonal Canakinumab care vizează calea imunității înnăscute IL-1 timp de 4 ani au condus la o rată semnificativ mai mică de evenimente cardiovasculare recurente în comparație cu placebo [4]. Cel mai mult au beneficiat pacienții care au obținut niveluri de sensibilitate ridicată (hs)-CRP în timpul tratamentului < 2 mg/L. Efectul benefic a fost observat fără nicio reducere a nivelurilor lipidelor față de valoarea inițială, avansând astfel „ipoteza inflamatorie a BCV aterosclerotică”. Studii folosind alteleantiinflamatoragenţii au solidificat şi mai mult ipoteza inflamatorie. Studiul Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) a testat medicamentul antiinflamator colchicina și a arătat o reducere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare, în special scăderea riscului de accident vascular cerebral și angină pectorală care necesită revascularizare coronariană [5]. Studiul Low-Dose Colchicine 2(LoDoCo2) a arătat că dozele mici de colchicină au redus semnificativ punctul final compozit primar al morții CV, al infarctului miocardic (IM) non-procedural, al accidentului vascular cerebral ischemic sau al revascularizării coronariene determinate de ischemie [6]. Deși canakinumab și colchicina sunt medicamente foarte diferite, ambele vizează inflamazomul NLRP3, un complex multiproteic care mediază inflamația, inclusiv în plăcile aterosclerotice [7]. Asamblarea și activarea NLRP3 sunt inițiate de mai mulți stimuli proaterogeni, inclusiv lipoproteine ​​modificate, cristale de colesterol, lipopolizaharide și specii reactive de oxigen. Deși canakinumabul și colchicina acționează la diferite niveluri ale căilor NLRP3, relevanța centrală a NLRP3 este subliniată de studiile clinice eșuate care au utilizat agenți antiinflamatori care vizează alte căi inflamatorii, cum ar fi inhibitorii kinazei proteinei asociate mitogenului (MAP) p38, forme secretoare sau asociate lipoproteinelor de fosfolipază A2 (sPLA2 și Lp-LPA2) și inhibarea semnalizării purinergice cu metotrexat [8]. În mod cumulativ, aceste descoperiri susțin ideea că mediatorii căii inflamazomului NLRP3, inclusiv IL-1, IL-18 și efectorul IL-6 din aval, sunt ținte atractive pentru a reduce BCV.

Pe lângă aterosclerozăboală arterială coronariană, BCV datorată insuficienței cardiace rezultată din ischemie sau supraîncărcare hemodinamică are o contribuție importantă și a sistemului inflamator/imunitar [9]. Biomarkerii inflamației subclinice, inclusiv IL-6, TNF- și CRP, prezic insuficiența cardiacă incidentă în comunitate și, de asemenea, prezic rezultatele la pacienții cu insuficiență cardiacă stabilită, dar stabilă, precum și la pacienții care prezintă insuficiență cardiacă acută decompensată. insuficienta cardiaca [10, 11]. Modelele animale și pacienții cu insuficiență cardiacă acută și cronică au crescut infiltrarea miocardică cu componente celulare, inclusiv macrofage, mastocite și celule B, precum și componente necelulare ale răspunsului imun, inclusiv citokine proinflamatorii (TNF, IL{7). }}ß și IL-6) ​​[12]. Insuficiența cardiacă crește, de asemenea, receptorii de recunoaștere a modelelor, inclusiv receptorii de tip Toll (TLR), receptorii de tip RIG-I (inductibili de acid retinoic), receptorii de tip NOD (NLR) și inflamazomul NLRP3 de pe cardiomiocite, celule endoteliale și țesut. -celule imunitare rezidente. Studiile preclinice în curs de desfășurare care vizează inflamația folosesc terapii anti-citokine, terapii antiinflamatorii, terapii imunomodulatoare și strategii îndreptate către răspunsurile autoimune, inclusiv antagoniști CCR2 cu molecule mici, un anticorp anti-CCR2 128,129, calea CXCR3–CX0CL9, ca antagonist/CXCR3–CX0CL9. precum și terapii pe bază de anticorpi pentru a ținti celulele T [9]. Interesant este că o sub-analiză a studiului CANTOS a arătat că canakinumab a provocat o reducere dependentă de doză a rezultatelor clinice ale insuficienței cardiace, susținând ideea că inhibarea IL-1ß poate aduce beneficii pacienților cu insuficiență cardiacă [13]. Ca și pacienții cu BCV aterosclerotică, cea mai mare reducere a riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau mortalitate legată de insuficiență cardiacă a fost observată la cei cu cea mai mare reducere a hsCRP.

Produsul de oxidare a lipidelor IsoLG este în aval de inflamație și contribuie la BCV — O consecință importantă din punct de vedere patofiziologic a inflamației în BCV implică generarea de molecule oxidative care reacționează cu lipoproteinele, provocând peroxidarea. Peroxidarea lipidelor duce la formarea prostaglandinei H2, care este, de asemenea, stimulată în timpul inflamației, și la rearanjarea spontană ulterioară a intermediarilor formând dicarbonili reactivi, inclusiv 4-oxo-nominal (4-ONE), malondialdehida (MDA), și izolevuglandine (IsoLG). Acești dicarbonili lipidici reactivi se leagă covalent la ADN, proteine ​​și fosfolipide, perturbând astfel funcțiile lipoproteice și celulare. De exemplu, particulele HDL devin disfuncționale prin modificarea cu IsoLG, care afectează capacitatea HDL de a facilita efluxul de colesterol din macrofage și nu numai că reduce capacitatea HDL de a inhiba inducerea citokinelor, dar și potențează expresia IL-1 indusă de LPS [14]. Aceste modificări ale lipidelor au fost legate de deteriorarea oxidativă într-o varietate de boli, inclusivhipertensiune, Boala Alzheimer, degenerescenta maculara, carcinogeneza gastrointestinalăși ateroscleroza [15–17]. Este important, deși tratamentul cu antioxidanți prezice beneficii, antioxidanții precum vitamina C sau E s-au dovedit a fi supresori relativ ineficienți ai leziunilor oxidative șiperoxidarea lipidelor[18, 19]. Motivele potențiale pentru rezultatele dezamăgitoare ale acestor terapii sunt că sunt necesare doze mari de antioxidanți pentru a suprima peroxidarea lipidelor și deoarece speciile reactive de oxigen (ROS) joacă roluri critice într-o serie de căi de semnalizare celulară în fiziologia normală, inclusiv protecția împotriva infecției bacteriene. Un studiu recent a folosit absorbanți de molecule mici care reacționează selectiv cu speciile de lipide dicarbonil fără a modifica nivelurile ROS, prevenind astfel dicarbonilii lipidici reactivi să modifice macromoleculele celulare și fără a perturba semnalizarea și funcția normală a ROS [17]. Studiul a folosit 2-hidroxibenzilamină (2-HOBA), care reacționează rapid cu lipide dicarbonili precum IsoLG și MDA. 2-Tratamentul HOBA a atenuat semnificativ ateroscleroza la șoarecii Ldlr-/- hipercolesterolemici prin inhibarea mai multor căi proaterogene. 2-HOBA a inhibat moartea celulară și formarea miezului necrotic în leziuni, ducând la formarea de plăci mai stabile, reflectate în conținut mai mare de colagen și grosime crescută a capacului fibros. În concordanță cu efectele benefice ale 2-HOBA asupra aterosclerozei, conținutul de aduct IsoLG și MDA a leziunii aterosclerotice a fost redus semnificativ la șoarecii tratați față de șoarecii de control, reflectând eliminarea dicarbonililor reactivi. Atât lipoproteinele cu densitate luminoasă (LDL) cât și lipoproteinele cu densitate înaltă (HDL) au conținut mai puțin MDA. Studiul a mai arătat că tratamentul 2-HOBA a promovat o funcție mai eficientă a HDL în reducerea rezervelor de colesterol din macrofage. Interesant este că HDL de la oameni cu hipercolesterolemie familială severă (FH), care prezintă un risc mare de evenimente cardiovasculare precoce, conținea aducti MDA crescuti în comparație cu subiecții de control. Mai mult, HDL la subiecții FH a fost extrem de ineficient în reducerea rezervelor de colesterol din macrofage. Aceste observații la modelele animale și la oameni susțin posibilitatea ca eliminarea reactivă a dicarbonilului să fie o abordare terapeutică nouă pentru BCV aterosclerotică. Deosebit de interesantă este posibila aplicare a acestor scavengers de molecule mici în contextul inflamației cronice de grad scăzut și al stresului oxidant, ca și la persoanele cuboală cronică de rinichi. 

IsoLG în celulele imune stimulează citokinele care promoveazăDisfuncție vasculară—Disfuncție vascularăși rigidizarea însoțesc multiple patologii, inclusiv hipertensiunea arterială, ateroscleroza, îmbătrânirea, obezitatea și diabetul [20–22]. Producția în exces de ROS este o caracteristică comună a leziunilor și disfuncției vasculare. Studiile efectuate pe animale experimentale implică producția de ROS în fibroza multor țesuturi și organe, inclusiv vasele de sânge, rinichii și plămânii [23, 24]. În hipertensiune arterială, celulele dendritice prezentatoare de antigen (DC) dezvoltă creșteri dependente de NADPH oxidază în formarea superoxidului, conducând la proteine ​​modificate cu IsoLG. Aceste proteine ​​induse de IsoLG acționează ca neoantigene care sunt apoi prezentate celulelor T, promovând diferențierea celulelor T naive în celule producătoare de IL17-A [16, 25-28]. Un studiu realizat de Wu et al. a constatat că stresul oxidativ cronic duce la acumularea de proteine ​​​​aduse de IsoLG în DC și promovează activarea, polarizarea și proliferarea celulelor T [29]. Celulele imune se infiltrează în adventiția și grăsimea perivasculară, activând celulele T pentru a elibera citokinele proinflamatorii IL-17A, TNF- și IFN- [26, 27]. Producția de IFN stă la baza fibrozei asociate hipertensiunii arteriale la rinichi, artere și inimă [28]. Prezența aductelor IsoLG și a celulelor T în aorta umană a fost corelată semnificativ cu fibroza aortică [29]. Eliberarea de citokine de către celulele T activate în spațiul perivascular promovează depunerea de colagen și rigidizarea aortei, ceea ce mărește viteza undei pulsului și culminează în cele din urmă cu inflamație vasculară, fibroză și disfuncție. Modificarea IsoLG a auto-proteinelor poate fi un mecanism potențial care leagă stresul oxidativ de activarea imună și poate oferi o perspectivă asupra modului în care stresul oxidativ duce la inflamație și leziuni vasculare.

Rolul limfaticului înDezvoltarea și progresia BCVSistemul limfatic este format din vase limfatice, ganglioni limfatici și organe limfoide; sistemul limfatic joacă un rol critic în reglarea imună, absorbția grăsimilor și homeostazia fluidelor tisulare. De la stadiile embrionare timpurii până la vârsta adultă, sistemul limfatic este strâns asociat cu sistemul cardiovascular. La 5-6 săptămâni de dezvoltare la om, țesutul venos dă naștere unui plex primitiv de capilare limfatice. După naștere, aceste capilare continuă să se dezvolte într-o rețea matură de vase extrem de permeabile, care drenează lichidul interstițial, macromoleculele și celulele imune, denumite colectiv limfa, în vase colectoare mai mari. Aceste vase sunt semnificativ mai puțin permeabile, au valve unidirecționale și sunt învelite în straturi de mușchi netezi care pompează limfa către ganglionii limfatici. Aici, limfa este filtrată, iar particulele străine sunt preluate de celulele prezentatoare de antigen pentru a iniția răspunsuri imune specifice. Lichidul și macromoleculele rămase sunt apoi transportate prin ductul toracic și înapoi în circulația sistemică prin vena subclavie [30]. Din punct de vedere istoric, sistemul limfatic a fost insuficient studiat, în parte din cauza provocărilor tehnice de vizualizare a vaselor transparente. Cu toate acestea, ca urmare a progreselor făcute în descoperirea markerilor genetici, este acum evident că limfaticele joacă un rol critic în reglarea fiziologiei normale a sistemului de organe și, cel mai important, pot contribui la progresia a numeroase boli dacă sunt compromise.

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop