Imunizarea antigripală în contextul imunității preexistente

Deși dezvoltăm imunitatea la gripă de la o vârstă fragedă, aceasta este insuficientă pentru a preveni infecția viitoare cu tulpini noi antigenic. O modalitate propusă de a genera imunitate de protecție pe termen lung împotriva unei game largi de tulpini de virus gripal este de a stimula răspunsurile la epitopii conservați de pe hemaglutinină, glicoproteina majoră de suprafață a virusului gripal. Imunitatea umorală specifică gripei cuprinde o mare parte din memoria imună generală la om și a fost recunoscut de mult timp că imunitatea preexistentă la gripă modelează răspunsul la infecțiile gripale și vaccinările ulterioare. Cu toate acestea, mecanismele prin care imunitatea preexistentă modulează răspunsul la vaccinarea antigripală nu sunt încă pe deplin înțelese. Folosind un set de modele matematice, explorăm mai multe ipoteze care pot contribui la creșterea diminuată a anticorpilor la epitopii conservați după vaccinări repetate.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Cu excepția indivizilor imunocompromiși sever și a populațiilor extrem de izolate de pe insulele îndepărtate, nimeni nu este naiv din punct de vedere imunologic la gripă. Chiar și bebelușii dobândesc imunitatea transferată de la mamele lor, ceea ce poate afecta răspunsul imun la vaccinare sau infecție (Albrecht și colab. 1977; Halasa și colab. 2008; Voysey și colab. 2017; Willis și colab. 2020). În populațiile nevaccinate, se estimează că prima infecție gripală apare în primii 5 ani de viață (Bodewes et al. 2011). Prin urmare, imunitatea la gripă este stabilită devreme în viață și generează imunitate de lungă durată la tulpina infectantă. De exemplu, persoanele în vârstă au fost în mare măsură protejate de infecție de tulpina pandemică H1N1 din 2009 (Centers for Disease and Prevention 2009) și s-a sugerat că acest lucru se datorează titrurilor crescute de anticorpi reactivi încrucișați provocate de tulpinile H1N1 similare antigenic care au circulat mai mult. cu 60 de ani mai devreme (Hancock et al. 2009; Skountzou et al. 2010). Astfel, imunitatea la gripă poate dura câteva decenii. Cu toate acestea, putem fi reinfectați cu gripă de mai multe ori, deoarece virusul mută în mod constant și se reasortează pentru a scăpa de imunitatea prestabilită. S-a estimat că persoanele nevaccinate sunt infectate cu o nouă tulpină de gripă la fiecare 3-7 ani (Kucharski et al. 2015).

Există două moduri în care tulpinile de gripă circulante se modifică în timp. Deriva antigenică apare din acumularea treptată a mutațiilor în glicoproteinele hemaglutinină (HA) și neuraminidază (NA), care sunt principalii antigeni de pe suprafața virală. Tulpinile virale cu deriva antigenică pot evita anticorpii provocați în urma infecției cu tulpini anterioare, permițând astfel virusului în derivă să se răspândească în populație. Deriva antigenică este responsabilă pentru focarele sezoniere de gripă și necesită reformularea periodică a vaccinului. Schimbările antigenice apar în mare parte din reasortarea tulpinilor de gripă zoonotică. Schimbările antigenice pot provoca pandemii mai severe, cum ar fi pandemiile din 1957 și 1968 ale subtipurilor H2N2 și H3N2. Deși există o diversitate semnificativă de secvență între tulpini, există unele constrângeri asupra variației proteinei HA. În special, mutațiile care provoacă deriva antigenică sunt concentrate în „capul” HA (porțiunea cea mai îndepărtată de membrană) și există regiuni mai conservate pe „tulpina” moleculei de HA care pot genera anticorpi de protecție încrucișată ( Doud și Bloom 2016; Neu și colab. 2016). Efectul imunității prestabilite asupra răspunsului imun la infecția sau vaccinarea gripei a fost o enigmă care a ghicit domeniul gripei încă de la începuturile sale. Studiile efectuate în anii 1950 au demonstrat că a existat un efect al imunității preexistente asupra răspunsurilor imune ulterioare la infecție sau vaccinare (Francis 1955, 1960). Pentru a complica lucrurile, imunitatea la gripă prestabilită variază în funcție de antecedentele personale de expunere la gripă, care sunt foarte variabile, în special între diferitele grupe de vârstă (Linderman și colab. 2014; Gostic și colab. 2019). Deși expunerea secvențială la tulpini antigenic distincte modelează în mod constant repertoriul de anticorpi la un individ dat, ne-am putea aștepta la o creștere a răspunsurilor la epitopii conservați cu fiecare nouă infecție gripală. În sistemele de modele animale, s-a demonstrat că o creștere a nivelului de anticorpi la regiunea conservată a tulpinii de HA oferă protecție heterosubtipică (Wei și colab. 2010; Kanekiyo și colab. 2013; Krammer și colab. 2013, 2014; Margine; et al. 2013; Impagliazzo et al. 2015; Yassine et al. 2015). În mod similar, există dovezi la oameni care sugerează că anticorpii provocați de răspunsurile la subtipurile de virus dintr-o clă dată pot oferi protecție limitată altor viruși din aceeași clă (dar nu neapărat virusurilor dintr-o clă diferită) (Gostic et al. 2016). O întrebare de lungă durată este de ce vaccinările și infecțiile gripale repetate nu măresc titrurile de anticorpi reactivi încrucișați la niveluri suficiente pentru a preveni infecția. Aici, revizuim înțelegerea noastră cu privire la răspunsurile imune umane la vaccinarea antigripală și modul în care imunitatea preexistentă afectează răspunsul la vaccinare. Discutăm datele despre amploarea răspunsurilor anticorpilor la diferiți epitopi ai gripei și modul în care acestea sunt stimulate de vaccinare. Apoi examinăm modul în care modelele matematice simple pot fi utilizate pentru a înțelege factorii care contribuie la efectul pe care imunitatea preexistentă îl are asupra creșterii răspunsurilor imune umorale prin vaccinare.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

IMUNITATE PREEXISTENTĂ MARE LA GRIPĂ LA OM

Adulții sănătoși acumulează niveluri ridicate de imunitate la virusurile gripale prin vaccinări împotriva infestației. De exemplu, anticorpii IgG, IgA și IgM reactivi la vaccinul inflamator sunt ușor de măsurat prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) în sângele periferic al adulților sănătoși (Fig. 1 celulele B cu memorie specifice vaccinului (MBC) specifică vaccinului reprezintă ∼ 1% din MBC-urile IgG în sânge.Acest lucru este semnificativ mai mare decât se găsește pentru alte antigene vaccinale obișnuite, cum ar fi oreionul, rujeola, rubeola sau virusul varicelo-zosterian (VZV) (Fig. 1B, C; Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). În plus, plasmocitele specifice vaccinului antigripal reprezintă aproximativ 1% din totalul celulelor plasmatice IgG din măduva osoasă (Fig. 1D; Davis et al. 2020; Eberhardt et al. 2020). o subestimare din cel puțin două motive: pot exista MBC-uri reactive la gripă și celule plasmatice cu viață lungă la alți antigeni gripali care nu sunt incluși în aceste analize și nu detectăm răspunsurile la tulpinile anterioare reactive încrucișate cu vaccinul actual. tulpini.

Datorită reasortării continue a tulpinilor de gripă circulante, epitopi noi apar în timp, predominant în capul HA, iar aceste modificări permit virusului să scape în ciuda imunității preexistente. Astfel, pentru a îmbunătăți eficacitatea vaccinului, trebuie să înțelegem mai bine modul în care imunitatea preexistentă influențează capacitatea de a stimula epitopii reactivi încrucișați și de a genera anticorpi la noi epitopi ai virusului care circulă în prezent.

RĂSPUNSURI DE MEMORIE DUPĂ VACCINARE

S-a descris anterior că există o creștere tranzitorie a numărului de plasmablaste în sângele periferic în jurul zilei 7 după vaccinare sau postinfecție (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2016). Această populație de celule este specifică largantigenului și are mutații somatice, ceea ce sugerează că este derivată dintr-o populație de memorie care este rapid activată la reexpunerea la antigene reactive încrucișate. După vaccinarea primară sau infectarea cu o tulpină de gripă foarte divergentă, cum ar fi tulpina pandemică H1N1 din 2009 sau o tulpină H5N1 din 2005, majoritatea acestor plasmablaste sunt specifice pentru regiunea tulpină HA mai conservată (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2014). Acest lucru este probabil un rezultat al frecvenței ridicate a MBC-urilor specifice tulpinilor cu specific încrucișat și al unei frecvențe scăzute a celulelor B la șeful noii HA gripale (din cauza omologiei de secvență scăzută dintre HA șeful noii tulpini de pandemie și gripă sezonieră- Frecvența precursoarelor cursorelor clonelor MBC extinse în comparație cu celulele B naive oferă celulelor B de memorie un avantaj în timpul unui răspuns de rechemare. În plus, din cauza hipermutației somatice anterioare, se așteaptă ca receptorii celulelor B MBC să aibă, de asemenea, o antigenicitate mai mare pentru antigen decât celulele B naive ( Eisen și colab., 1969). Rechemarea selectivă a MBC-urilor reactive încrucișate, mai degrabă decât activarea exclusivă a celulelor B naive, contribuie probabil la observarea „păcatului antigenic original” (OAS) (Francis 1955, 1960) în care răspunsul imunitar este înclinat către epitopi reactivi încrucișați care pot avea o afinitate mai mică pentru tulpina cu deriva antigenică.

Figura 1. Adulții au niveluri ridicate de imunitate preexistentă la gripă. Titrurile de anticorpi IgG, IgA și IgM reactive la vaccinul antigripal au fost măsurate la adulți umani sănătoși prin ELISA (n=38) (A). Frecvența celulelor B de memorie specifice antigenului specifice oreionului, rujeolei, rubeolei și gripei (B) sau VZV și gripei (C) au fost măsurate prin stimularea PBMC-urilor și cuantificarea prin ELISpot așa cum a fost descris anterior (Rasheed et al. 2019; Eberhardt și colab. 2020). VZV și celulele plasmatice IgG specifice gripei au fost cuantificate prin ELISpot și reprezentate grafic ca procent din totalul celulelor plasmatice din măduva osoasă care secretă IgG (D).

TITURILE DE ANTICORPI PREEXISTENTE AFECTAZĂ AMPLITUDINA RĂSPUNSULUI

În ciuda avantajelor reamintirii memoriei după imunizare, există, de asemenea, dovezi pentru interferența răspunsului imun de către memoria preexistentă. În mod obișnuit, indivizii cu titruri preexistente mari de anticorpi încrucișați au un vârf semnificativ redus al numărului de plasmablaste specifice antigenului circulant după vaccinarea antigripală (Ellebedy și colab. 202{0). Persoanele cu titruri preexistente mai mari de anticorpi au, de asemenea, o creștere redusă a titrurilor de anticorpi după vaccinare (Ellebedy et al. 2014, 2020). Prin urmare, răspunsurile imune individuale pot fi modulate de titrul de anticorpi preexistent al unui individ și, pe măsură ce titrurile de anticorpi împotriva gripei scad în timp, gradul de modulare se poate schimba în timp. Acest lucru a devenit evident din răspunsurile imune la vaccinarea antigripală la persoanele care sunt vaccinate anual, comparativ cu persoanele care au omis vaccinarea antigripală timp de cel puțin 3 ani. Figura 2 arată răspunsul la vaccinarea antigripală sezonieră la aceste două grupuri de persoane. Figura 2A arată relația dintre titrurile de anticorpi pre și postvaccinare. Înainte de vaccinare, titrurile de anticorpi au fost semnificativ mai mici la persoanele care au sărit peste vaccinarea antigripală timp de cel puțin 3 ani (pătrate deschise) în comparație cu persoanele care au primit o vaccinare antigripală în anul precedent (pătrate umplute). Dacă titrurile de anticorpi rămân neschimbate după vaccinare, punctele de date vor cădea pe linia cu panta=1 (linia întreruptă). O creștere a titrurilor de anticorpi după vaccinare ar poziționa punctele deasupra acestei linii. Dacă titrurile de anticorpi preexistente nu afectează stimularea, ne-am aștepta ca punctele să se alinieze paralel cu linia întreruptă. Totuși, cea mai bună potrivire (linia continuă) are o pantă mai mică de unu (cel mai mic pătrate; pantă=0,45; IC 95%=[0,37;0,68]), arătând că indivizii cu anticorpi preexistenți mai mici titrurile au un impuls semnificativ mai mare, așa cum se poate vedea din distanța crescută deasupra liniei întrerupte. Figura 2B prezintă relația corespunzătoare dintre titrul de anticorpi prevaccinare și mărimea stimulării, definită ca o creștere de ori a titrului de anticorpi, pentru răspunsurile din grupurile „sărite” (pătrate deschise) și „anual” (pătrate umplute). Creșterea de ori (adică, amplificarea de ori) a răspunsului de anticorp se reduce cu o creștere a titrului de anticorpi prevaccinare corespunzător. Figura 2C arată modul în care frecvența MBC și anticorpii preexistenți pot modula aceste răspunsuri. Cu niveluri scăzute de imunitate preexistentă, reactivarea celulelor B cu memorie reactivă încrucișată devine un factor dominant care definește răspunsul, în timp ce, cu niveluri ridicate de imunitate preexistentă, feedback-ul negativ de la anticorpul reactiv încrucișat poate contribui la reducerea răspunsului general.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

MULTAREA RĂSPUNSURILOR LA DIFERITE EPITOPII

Răspunsurile imune la diferiți epitopi după vaccinare pot fi afectate de echilibrul celulelor B de memorie preexistente și titrurile de anticorpi preexistente la acești epitopi. De exemplu, după o imunizare primară cu o nouă tulpină H5N1, specificitatea anticorpilor provocați de vaccinare este în mod predominant denaturată față de epitopii specifici tulpinii cu reactivitate încrucișată mai larg. Acesta este un rezultat al numărului mai mare de MBC-uri preexistente specifice tulpinii provocate de expunerea anterioară la H1N1 care împărtășesc epitopi tulpini reactivi încrucișați și al lipsei de memorie preexistentă a noului domeniu al capului H5. Cu toate acestea, după expunerea secundară la tulpina H5N1 prin vaccinare de rapel, răspunsul imun este foarte denaturat către răspunsurile de anticorpi specifice capului, în timp ce titrurile de anticorpi specifice tulpinii rămân în mare parte neschimbate. Un mecanism potențial pentru dominanța anticorpilor specifici capului HA versus tulpinii după vaccinarea secundară H5N1 este acela că titrurile mari de anticorpi specifice tulpinii interferează cu răspunsul de reamintire a memoriei. Figura 3 prezintă răspunsul anticorpilor la cap și tulpină după imunizarea cu vaccinul gripal trivalent sezonier (TIV) (Fig. 3A, D), doza mare de tulpină nouă H5N1 (Fig. 3B, E) și doza mică de tulpină H5N1 cu adăugare adjuvant (Fig. 3C, F). Similar cu datele pentru vaccinații ignorați față de cei vaccinați anual (Fig. 2), creșterea de răspuns a anticorpilor la capul sau tulpina HA este corelată negativ cu titrurile de anticorpi prevaccinare la acești epitopi. În cazul vaccinării cu TIV sezonier (Fig. 3A), titrurile prevaccinare ale anticorpilor atât la tulpina HA, cât și la capul HA al H1N1 se suprapun. În acest caz, în care titrurile de anticorpi reactivi ai tulpinii HA preexistente și ale capului sunt similare, creșterea pliului în titrurile de anticorpi este similară indiferent de specificitatea epitopului și se corelează cu titrurile de prevaccinare (Fig. 3D). În cazul vaccinării secundare cu noua tulpină H5N1 (Fig. 3B, C), au existat niveluri mai mari de anticorpi la tulpină decât la capul de HA (și nicio persoană cu titruri foarte scăzute la tulpină). În acest caz, creșterea titrurilor de anticorpi a fost înclinată spre domeniul capului HA, care a prezentat titruri de prevaccinare semnificativ mai mici.

Figura 2. Amplificarea anticorpilor după vaccinarea antigripală. Titrurile de anticorpi care leagă antigenul vaccinului antigripal au fost măsurate prin ELISA înainte și 14 zile după vaccinare la persoanele care au fost vaccinate anul anterior (anual) și la cei care au omis vaccinarea antigripală timp de cel puțin 3 ani (sărit). (A) Relația dintre titrurile de anticorpi pre și postvaccinare. (B) Relația dintre creșterea de ori a titrurilor de anticorpi și titrurile prevaccinare. (C) O schemă care prezintă modul în care MBC-urile preexistente și titrurile de anticorpi pot afecta răspunsul la reamintire după vaccinarea antigripală sezonieră.

Figura 3. Răspunsurile anticorpilor la capul și tulpina hemaglutininei (HA). Amplificarea anticorpilor specifici capului și tulpinilor HA după vaccinarea cu H1N1 inactivat (din vaccinul antigripal trivalent sezonier [TIV], [A, D], H5N1 în doză mare [B, E] și H5N1 în doză mică cu adjuvant [C] , F]). Pentru H5N1 folosim datele de la vaccinarea de rapel (vezi și Fig. 6). (A-C) Grafic al titrurilor de anticorpi post- versus prevaccinare. Dacă titrurile de anticorpi rămân neschimbate după vaccinare, punctele de date vor cădea pe linia cu panta=1 (linia întreruptă). Linia cea mai potrivită (linie continuă, panta < 1) arată că există mai multă creștere atunci când titrurile inițiale sunt scăzute. (D-F) Imunitatea la prevaccinare reduce creșterea și relația este aproximativ liniară pe un diagramă log-log. (Panouri create cu date de la Ellebedy et al. 2014, 2020.)

MODELAREA RĂSPUNSURILOR LA CAPUL ŞI TULINA HA

Modelele matematice ale răspunsului imun umoral pot fi utilizate pentru a explora diferite ipoteze despre modul în care celulele B și anticorpii de memorie preexistenți afectează creșterea răspunsurilor la diferiți epitopi după imunizare. Figura 4 prezintă un model simplu cu doi epitopi descris anterior, care se concentrează pe epitopii capului și tulpinii HA și interacțiunile acestora cu celulele B și anticorpii specifici acestor epitopi (Zarnitsyna et al. 2016). Figura 4A prezintă o schemă pentru un model de bază al răspunsului imun umoral (modelul „de bază”) și cele trei modificări ale sale care reflectă trei mecanisme suplimentare (codate cu culori). În modelul de bază, celulele B specifice antigenului sunt stimulate de antigen, suferă expansiune clonală și produc anticorpi. Stimularea celulelor B specifice continuă până când tot antigenul s-a degradat. În modelul de bază, creșterea de ori a titrurilor de anticorpi este independentă de titrurile prevaccinare. Există mai multe moduri în care anticorpii preexistenți ar putea reduce răspunsurile de reamintire (Zarnitsyna et al. 2016). Modelul de eliminare a antigenului (ACM) presupune că anticorpii preexistenți determină o eliminare mai rapidă a antigenului, reducând timpul pentru interacțiunea celulelor B cu acesta și, astfel, conducând la mai puțină expansiune a celulelor B și la un anticorp mai puțin generat. Modelul de inhibiție mediată de receptorul Fc (FIM) presupune că anticorpii preexistenți formează complexe imune inhibitoare care reduc activarea celulelor B specifice antigenului prin reticulare a receptorului de celule B legat de epitopul antigenic și a RIIB de celule B legat de celulele B. Porțiunea Fc a anticorpului din complexul imun (Nimmerjahn și Ravetch 2010). Modelul de mascare a epitopului (EMM) presupune că anticorpii preexistenți și celulele B specifice pentru același epitop ar concura pentru legarea la acel epitop pe antigen și inhibă proliferarea celulelor B specifice epitopului. Acest lucru se întâmplă ca urmare a constrângerilor fizice asociate cu dimensiunea anticorpilor și nu afectează legarea și proliferarea celulelor B specifice pentru alți epitopi care sunt distanțați spațial. Spre deosebire de modelul ACM, în care antigenul este îndepărtat mai rapid prin legarea la anticorp, în modelul EMM, producția de anticorpi este reglată în jos în ciuda prezenței continue a antigenului. Când se ia în considerare un model simplu cu doi epitopi cu răspunsuri la capul și tulpina HA (Fig. 4B), antigenul ar putea fi în patru stări, iar stările sunt definite prin legarea anticorpului la cap și/sau tulpină. Antigenul liber se numește HS, în timp ce OS, HO și OO reprezintă antigene cu anticorpi legați la H (epitop cap), S (epitop stem), sau respectiv ambii epitopi.

Figura 4. Schemă pentru modele matematice pentru a explica creșterea redusă a răspunsurilor anticorpilor. (A) Schemă pentru modelul de bază cu un epitop și cele trei modificări ale acestuia care încorporează trei mecanisme diferite: clearance-ul îmbunătățit al antigenului legat de anticorpi (ACM, în verde), inhibarea mediată de Fc R (FIM, în albastru) și mascarea epitopului (EMM). , în portocaliu). (B) Modelul cu un epitop este extins la un model cu doi epitop prin includerea unui epitop pe capul HA (H) și un epitop pe tulpina HA (S). Legarea anticorpului specific capului (AH) și anticorpului specific tulpinii (AS) definește patru stări posibile ale antigenului: antigen liber fără anticorpi legat (HS), antigen legat de anticorp la cap (OS), antigen legat de anticorp la tulpină (HO) și antigen legat de ambii anticorpi (OO).

Figura 5. Discriminarea modelului. (A) Predicții model pentru modelul de bază și modificările acestuia care încorporează trei mecanisme diferite: clearance-ul antigenului (ACM), inhibarea mediată de receptorul Fc a activării celulelor B (FIM) și mascarea epitopului (EMM). Folosind un model cu doi epitopi, prezicem modul în care diferitele niveluri de anticorpi specifici capului și tulpinii prevaccinare afectează creșterea titrurilor de anticorpi la capul și tulpina HA. Zece seturi diferite de diferite titruri de anticorpi de cap și tulpină prevaccinare (imitând 10 indivizi diferiți) au fost utilizate pentru predicția creșterii pliului postvaccinare în titrurile de anticorpi. Răspunsurile la cap (cerc roșu) și tulpină (triunghi albastru) la fiecare individ sunt conectate printr-o linie. (B) Graficele corespunzătoare din trei studii experimentale. (C) Schemă care ilustrează modul în care celulele B de memorie și anticorpii prevaccinării afectează răspunsurile la vaccinările primare și stimulatoare cu noua pandemie H5N1. Frecvența mare de prevaccinare a celulelor B de memorie specifice stem definește răspunsul primar cu o reamintire puternică a anticorpilor specifici stem. Cu toate acestea, titrurile crescute de anticorpi specifici tulpinii după prima vaccinare H5N1 suprimă creșterea suplimentară a anticorpilor specifici tulpinii după vaccinarea secundară. În schimb, anticorpii nou generați după a doua vaccinare sunt predominant specifici capului.

Cele trei mecanisme încorporate în modelele ACM, FIM și EMM ar putea explica fiecare scăderea creșterii pliului de anticorpi din cauza anticorpilor preexistenți, dar am descoperit că modelele cu doi epitopi fac predicții diferite dacă comparăm răspunsurile la cap și tulpină. de HA pentru fiecare individ depinde de titrurile prevaccinării la cap și tulpină (Fig. 5A; Zarnitsyna et al. 2016). Pentru fiecare individ, presupunem niveluri inițiale diferite de anticorpi la cap (cercuri roșii) și la tulpină (triunghiuri albastre) și conectăm răspunsurile prezise la cap și tulpină la un individ dat după vaccinare cu o linie. Sunt prezentate rezultatele de stimulare pentru 10 condiții inițiale diferite care amestecă titruri inițiale de anticorpi mari și scăzute pentru cap și tulpină. Modelul de bază prezice că stimularea va fi independentă de nivelul de imunitate preexistentă și, prin urmare, toate liniile sunt orizontale și la aceeași înălțime. Modelul ACM prezice că clearance-ul antigenului afectează în mod egal răspunsurile la cap și tulpină, deoarece legarea anticorpilor de orice epitop va elimina întregul antigen. Astfel, liniile sunt paralele, iar înălțimile lor sunt determinate de titrurile totale de anticorpi preexistente la fiecare individ. În modelul FIM, legarea complexelor anticorp-antigen (prin porțiunea Fc a anticorpului) la Fc RIIB pe o celulă B duce la inhibarea activării celulelor B, indiferent de specificitatea epitopului său. Modelul FIM prezice că anticorpul preexistent la oricare epitop afectează în mod similar generarea de răspunsuri atât la capul cât și la tulpina HA și, prin urmare, liniile pentru fiecare individ sunt orizontale. Modelul EMM propune că imunitatea preexistentă afectează doar răspunsul la epitopul legat de anticorpi, iar răspunsurile specifice capului și tulpinii pot fi stimulate cu cantități diferite, în funcție de titrurile lor de anticorpi prevaccinare. Mai mulți anticorpi preexistenți la un anumit epitop ar avea ca rezultat mai multă mascare și o creștere mai mică a răspunsului la acel epitop, iar modelul EMM prezice că liniile care conectează răspunsurile la cap și tulpină pentru toți indivizii cad de-a lungul unei diagonale cu o pantă negativă. Acum comparăm predicțiile modelelor cu datele din trei studii de vaccin în care indivizii au fost vaccinați cu HA de la H1N1 și H5N1 (date din Fig. 3). Datele experimentale au fost reanalizate pentru a genera un grafic similar cu cel din Figura 5A prin conectarea răspunsurilor anticorpilor la capul și tulpina HA cu o linie pentru fiecare individ. Pentru toate cele trei studii de vaccinare, liniile care conectează răspunsurile la cap și tulpină la fiecare individ (linii subțiri) și o linie medie care utilizează toate datele (linia groasă) sunt prezentate în Figura 5B. Constatăm că media pantelor de la liniile individului subțire (neprezentate) este semnificativ diferită de zero. Acest lucru sugerează că răspunsurile la cap și tulpină sunt stimulate în grade diferite la fiecare individ și, prin urmare, nu este în concordanță cu modelele ACM și FIM în care inhibarea răspunsurilor specifice capului și tulpinii este prevăzută a fi similară. Dimpotrivă, panta medie nu este semnificativ diferită de panta de potrivire la toate datele (linia groasă) care susțin modelul EMM.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Modelul EMM presupune că răspunsurile la capul și tulpina HA sunt generate independent, iar titrurile preexistente către cap nu ar afecta creșterea anticorpilor la tulpină (și invers). Am dori să remarcăm că în toate cele trei studii de vaccinare luate în considerare nivelul inițial de anticorpi la capul nou a fost relativ scăzut. În acest caz, nu ne așteptăm la prea multă interferență între anticorpii și celulele B care se leagă de epitopii de pe cap cu creșterea răspunsurilor la epitopii de pe tulpina de HA și nu am găsit nicio corelație semnificativă între titrul inițial al capului. anticorpi specifici și boost de ori în anticorpi specifici tulpinii în aceste studii. Cu toate acestea, această ipoteză poate să nu fie adevărată în cazul anticorpilor preexistenți mari specifici capului și a contribuțiilor diferitelor mecanisme descrise de modelele ACM, FIM și EMM la răspunsurile de retragere în diferite scenarii, de exemplu, după vaccinări sezoniere repetate sau infecție, nu a fost încă determinată.

RĂSPUNSURILE ANTICORPILOR LA TULINA HA ÎN TIMPUL PRIME ȘI IMPULSIREA VACCINĂRII H5N1

Una dintre întrebările rămase este de ce răspunsul la tulpina HA a fost stimulat în timpul vaccinării primare, dar nu și al vaccinării secundare cu H5N1 (Ellebedy et al. 2014, 2020). Folosim studiul vaccinului H5N1 cu adjuvant ca exemplu, deoarece a generat un răspuns global mai puternic. Figura 6 arată creșterea de ori a anticorpilor la tulpina de HA față de titrurile prevaccinare atât pentru vaccinarea primară, cât și pentru vaccinarea de rapel cu H5N1 adjuvant. Titrurile inițiale de anticorpi la tulpină înainte de vaccinarea primară au fost mai mici în comparație cu titrurile inițiale înainte de vaccinarea secundară, iar acest lucru explică potențial creșterea relativ mare în timpul vaccinării primare și rapelul limitat în timpul vaccinării secundare. Acest lucru este similar cu răspunsul vaccinaților anuali și ignorați, prezentat în Figura 2, în care indivizii care au fost vaccinați mai recent și au avut titruri de anticorpi preexistenți mai mari au avut o creștere redusă a titrurilor de anticorpi.

DISCUŢIE

Gripa este un agent patogen care prezintă variații extinse ale tulpinii. Acest lucru îi permite să infecteze indivizi de mai multe ori, de fiecare dată modelând și modulând memoria imunitară specifică gripei. Ca rezultat, nivelul de imunitate la gripă la om este surprinzător de ridicat, MBC-urile specifice gripei cuprinzând în mod obișnuit cel puțin 1% din totalul MBC circulant. Aceasta este semnificativ mai mare decât frecvența MBC-urilor specifice pentru alte antigene de vaccin pentru copilărie utilizate în mod obișnuit (Fig. 1). În ciuda nivelului ridicat de imunitate dobândită, răspunsurile imune la epitopii conservați de pe virus sunt insuficiente pentru a preveni noile infecții. Aici analizăm trei studii de vaccin în care imunitatea la gripă a fost stimulată cu noi tulpini pandemice, cu scopul de a înțelege modul în care imunitatea preexistentă modulează răspunsurile anticorpilor la epitopii conservați de pe tulpina HA. Imunitatea preexistentă include atât celulele B de memorie, cât și anticorpii și, deși frecvența crescută a celulelor B de memorie poate beneficia de răspunsul secundar, feedback-ul negativ de la anticorpi l-ar putea limita. Găsim că indivizii cu titruri preexistente ridicate de anticorpi încrucișați au un răspuns de magnitudine mai mică la vaccinare cu un răspuns de reamintire redus în ciuda nivelurilor ridicate de frecvență MBC prestabilită (Figurile 1 și 2). Folosind modele matematice am analizat contribuția diferiților factori precum frecvența MBC, titrurile de anticorpi prevaccinare, clearance-ul crescut al antigenului legat de anticorp în comparație cu antigenul liber, inhibarea activării celulelor B prin legarea complexelor imune anticorp-antigen de receptorii inhibitori. pe celulele B și mascarea epitopului pe antigen de către anticorp pentru a reaminti răspunsurile după vaccinare (vezi schema modelelor din Fig. 4).

Figura 6. Amplificarea răspunsului anticorpilor la tulpina de HA în timpul vaccinării primare cu vaccinul H5N1 cu adjuvant și lipsa stimulării după vaccinarea de rapel. Triunghiurile umplute și triunghiurile deschise sunt răspunsurile la tulpina de HA după vaccinările primare și, respectiv, de rapel. Imunitatea la prevaccinare reduce creșterea, iar relația este aproximativ liniară pe o diagramă log-log. (Figură creată din datele din Ellebedy et al. 2020.)

În cazul răspunsurilor primare la tulpini noi de gripă, cum ar fi tulpina pandemică H1N1 din 2009 sau o tulpină H5N1 foarte divergentă, există titruri preexistente scăzute de anticorpi și frecvențe MBC specifice tulpinii HA reactive încrucișate mai mari în comparație cu HA specifice capului. MBC-uri. Astfel, ca răspuns la infecția primară sau vaccinarea cu aceste tulpini noi, există un răspuns puternic de reamintire a anticorpilor specifici tulpinii HA reactivi încrucișați. În mod intrigant, la expunerea secundară la tulpina H5N1, răspunsul anticorpilor este în mod predominant înclinat către epitopii capului HA, mai degrabă decât către epitopii tulpinii HA (Figurile 3 și 5). Emitem ipoteza că acest lucru se datorează titrurilor preexistente ridicate de anticorpi tulpini-reactivi HA la momentul vaccinării secundare (Fig. 5C) și explorăm trei mecanisme diferite care pot duce la reducerea răspunsului folosind modele matematice simple (Fig. 4 și 5). Am descoperit că modelul de mascare a epitopului recapitulează cel mai îndeaproape datele în scenariul unui răspuns la o nouă tulpină pandemică. Remarcăm că alte mecanisme luate în considerare, cum ar fi clearance-ul antigenului îmbunătățit cu anticorpi și inhibarea activării celulelor B prin declanșarea receptorilor inhibitori pe celulele B prin complexe antigen-anticorp, pot defini în mare măsură răspunsurile de reamintire în diferite scenarii de vaccinare și infecție. Faptul că răspunsul anticorpilor este înclinat către specificități care nu sunt la fel de răspândite în repertoriul de anticorpi la momentul vaccinării secundare H5N1 poate fi un rezultat benefic al mascării epitopilor, deoarece extinde repertoriul imunitar.

Am folosit un model simplu cu doi epitop cu un epitop pe cap și un epitop pe tulpina HA pentru a face predicții pentru discriminarea modelului. S-a stabilit că HA are mai mulți epitopi pe cap și mai puțini epitopi pe tulpină (Caton et al. 1982; Das et al. 2013). Încorporarea mai multor epitopi pe capul HA în model ar necesita luarea în considerare a interferenței sterice. Interferența sterică apare din dimensiunea comparabilă a moleculelor de HA și anticorp și din apropierea epitopilor capului. Interferența sterică a fost propusă anterior în contextul eficienței de neutralizare a epitopilor (Ndifon et al. 2009), și este susținută de studii stoichiometrice ale legării anticorpilor la capul HA asupra virusului intact (Taylor et al. 1987; Taylor și Dimmock 1994). Putem introduce un parametru care definește interferența sterica, astfel încât un anticorp legat de un epitop al capului nu numai că blochează legarea altor anticorpi sau receptori de celule B la același epitop, ci și inhibă legarea la epitopii din apropiere de pe capul HA. Am arătat că modelele multiepitopi cu epitopi suplimentari pe capul HA și care iau în considerare interferența sterica între epitopii de pe cap, generează dinamică și predicții similare cu modelele cu doi epitopi prezentate în Fig. 5 (Zarnitsyna et al. 2016) . În studiile descrise aici, anticorpii preexistenți specifici capului au fost scăzute în momentul vaccinării, deoarece atât H1N1, cât și H5N1 erau tulpini pandemice noi. Deoarece nu există o corelație între titrurile de anticorpi preexistente la tulpină și creșterea pliului de anticorpi la cap, acest lucru sugerează că titrurile de anticorpi specifice tulpinii nu afectează generarea de răspunsuri la capul HA (Zarnitsyna et al. 2016) . În cazul tulpinilor cu deriva sezonieră, ne-am aștepta la niveluri mai ridicate de imunitate preexistentă la capul HA, iar anticorpii specifici capului pot interfera cu legarea celulelor B de tulpină din cauza obstacolelor sterice. Abordarea noastră de modelare poate fi extinsă cu ușurință pentru a lua în considerare interferența sterica asimetrică în care anticorpii capului ar putea suprima generarea de anticorpi stem, dar nu invers. Pe măsură ce datele experimentale relevante devin disponibile, acest lucru ar trebui să ne permită să evaluăm rolul potențial al interferenței sterice asimetrice în creșterea titrurilor de anticorpi reactivi la tulpina în timpul diferitelor scenarii de imunizare sau infecție cu tulpini cu deriva antigenic.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Deși creșterea titrurilor de anticorpi ca răspuns la vaccinare a fost foarte scăzută la subiecții care au primit vaccinul antigripal sezonier care au fost vaccinați în mod repetat, inclusiv cu un an înainte de studiu (Fig. 2), vaccinarea anuală oferă beneficii semnificative. De exemplu, este important să nu trecem cu vederea faptul că, în ciuda amplorii crescute a răspunsului la vaccinații ignorați, titrurile postvaccinare nu l-au depășit pe cele ale vaccinaților care au fost vaccinați în anul precedent. În plus, deși răspunsul de reamintire a memoriei pare să fie limitat la vaccinați repetat cu titruri preexistente de anticorpi încrucișați, acest lucru nu exclude posibilitatea ca noi specificități de anticorpi specifice tulpinii să fie provocate prin vaccinare. Deoarece amploarea specificităților noi de anticorpi derivate din celulele B naive ar fi probabil de titruri semnificativ mai mici în comparație cu titrurile mari de anticorpi preexistente încrucișate, acest lucru poate să nu crească dramatic titrurile totale, dar poate fi încă relevant din punct de vedere imunologic în cazul unui virus viral. provocare. Deși există o corelație negativă puternică între titrurile de anticorpi preexistente și amploarea creșterii titrurilor de anticorpi cu reactivitate încrucișată, poate exista o extindere a specificităților noi de anticorpi în centrele germinale. Astfel, vaccinarea repetată poate afecta și actualiza repertoriul imunitar general. Amplificarea limitată a anticorpilor reactivi la tulpina HA după vaccinarea secundară H5 și a titrurilor de anticorpi la persoanele vaccinate repetate ridică întrebări cu privire la limitele stimulării anticorpilor reactivi încrucișați. Modelul de mascare a epitopilor prezice că creșterea dozei de antigen poate depăși creșterea limitată a anticorpilor din cauza mascarii epitopilor pe antigen de către anticorpi preexistenți (Zarnitsyna et al. 2016). Strategii suplimentare, cum ar fi includerea de adjuvanți, noi platforme de vaccin sau noi imunogeni, vor fi probabil necesare pentru creșterea suplimentară a titrurilor de anticorpi cu reactivitate încrucișată.

REFERINȚE

Albrecht P, Ennis FA, Saltzman EJ, Krugman S. 1977. Persistența anticorpilor materni la sugari peste 12 luni: mecanismul eșecului vaccinului împotriva rujeolei. J Pediatr 91: 715–718. doi:10.1016/S0022-3476(77)81021-4

Bodewes R, de Mutsert G, van der Klis FR, Ventresca M, Wilks S, Smith DJ, Koopmans M, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. 2011. Prevalența anticorpilor împotriva virusurilor gripei sezoniere A și B la copii din Țările de Jos. Clin Vaccine Immunol 18: 469–476. doi:10.1128/CVI.00396-10

Caton AJ, Brownlee GG, Yewdell JW, Gerhard W. 1982. Structura antigenică a virusului gripal A/PR/8/34 hemaglutinină (subtipul H1). Celula 31: 417–427. doi:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). 2009. Răspunsul seric al anticorpilor reactiv încrucișat la un nou virus gripal A (H1N1) după vaccinarea cu vaccin sezonier împotriva gripei. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58: 521–524.

Das SR, Hensley SE, Ince WL, Brooke CB, Subba A, Delboy MG, Russ G, Gibbs JS, Bennink JR, Yewdell JW. 2013. Definirea derivei antigenice ale hemaglutininei virusului gripal A prin selecția secvențială a anticorpilor monoclonali. Microb gazdă celulară 13: 314–323. doi:10.1016/j.chom.2013.02.008

Davis CW, Jackson KJL, McCausland MM, Darce J, Chang C, Linderman SL, Chennareddy C, Gerkin R, Brown SJ, Wrammert J și colab. 2020. Celulele plasmatice ale măduvei osoase umane induse de vaccin antigripal scad în decurs de un an de la vaccinare. Știință (în presă).

Doud MB, Bloom JD. 2016. Măsurarea precisă a efectelor tuturor mutațiilor de aminoacizi asupra hemaglutininei gripale. Virușii 8: 155.

Eberhardt CS, Wieland A, Nasti TH, Grifoni A, Wilson E, Schmid DS, Pulendran B, Sette A,Waller EK, Rouphael N, et al. 2020. Persistența celulelor plasmatice specifice virusului varicela-zoster în măduva osoasă umană adultă după vaccinarea copilăriei. J Virol 94. doi:10.1128/JVI .02127-19

Eisen HN, Little JR, Steiner LA, Simms ES, Gray W. 1969. Degenerarea în răspunsul imun secundar: stimularea formării anticorpilor prin antigene cu reacție încrucișată. Isr J Med Sci 5: 338–351.

Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R și colab. 2014. Inducerea răspunsurilor anticorpilor reactivi încrucișați la regiunea tulpină a gripei HA după vaccinarea H5N1 la om. Proc Natl Acad Sci 111: 13133– 13138. doi:10.1073/pnas.1414070111

Ellebedy AH, Jackson KJL, Kissick HT, Nakaya HI, Davis CW, Roskin KM, McElroy AK, Oshansky CM, Elbein R, Thomas S și colab. 2016. Definirea plasmoblastelor specifice antigenului și a subseturilor de celule B de memorie în sânge după infecția virală și vaccinarea oamenilor. Nat Immunol 17: 1226–1234.

Ellebedy AH, Nachbagauer R, Jackson KJL, Dai YN, Han J, Alsoussi WB, Davis CW, Stadlbauer D, Rouphael N, Chromikova V și colab. 2020. Vaccinul antigripal H5N1 cu adjuvant îmbunătățește atât răspunsurile celulelor B cu memorie reactivă încrucișată, cât și răspunsurile celulelor B naive specifice tulpinii la oameni. Proc Natl Acad Sci 117: 17957–17964. doi:10.1073/pnas .1906613117

Francis T Jr. 1955. Starea actuală a controlului gripei. Ann Intern Med 43: 534–538. doi:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

Francis T. 1960. Despre doctrina păcatului antigenic originar. Proc Am Philos Soc 104: 572–578.

Gnostic KM, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2016. Protecție puternică împotriva gripei H5N1 și H7N9 prin amprentarea cu hemaglutinină din copilărie. Science 354: 722– 726. doi:10.1126/science.aag1322

Gnostic KM, Bridge R, Brady S, Viboud C, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2019. Amprenta imună a copilăriei gripei A modelează riscul specific anului nașterii în timpul epidemilor sezoniere H1N1 și H3N2. PLoS Pathog 15: e1008109. doi:10.1371/journal.ppat.1008109

Halasa NB, Gerber MA, Chen Q, Wright PF, Edwards KM. 2008. Siguranța și imunogenitatea vaccinului antigripal trivalent inactivat la sugari. J Infect Dis 197: 1448–1454. doi:10.1086/587643

Hancock K, Veguilla V, Lu X, Zhong W, Butler EN, Sun H, Liu F, Dong L, DeVos JR, Gargiullo PM și colab. 2009. Răspunsuri cu anticorpi reactiv încrucișat la virusul gripal pandemic H1N1 din 2009. N Engl J Med 361: 1945–1952. doi:10 .1056/NEJMoa0906453

Impagliazzo A, Milder F, Kuipers H, Wagner MV, Zhu X, Hoffman RM, van Meersbergen R, Huizingh J, Wanningen P, Verspuij J și colab. 2015. O tulpină stabilă de hemaglutinină a gripei trimerice ca imunogen de protecție în general. Știința 349: 1301–1306. doi:10.1126/science.aac7263

Kanekiyo M, Wei CJ, Yassine HM, McTamney PM, Boyington JC, Whittle JR, Rao SS, Kong WP, Wang L, Nabel GJ. 2013. Vaccinurile cu nanoparticule gripale cu auto-asamblare provoacă anticorpi de neutralizare larg H1N1. Natura 499: 102–106. doi:10.1038/nature12202

Krammer F, Pica N, Hai R, Margine I, Palese P. 2013. Construcțiile vaccinului cu virusul gripal hemaglutinină himeric provoacă anticorpi specifici tulpinii de protecție pe scară largă. J Virol 87: 6542–6550. doi:10.1128/JVI.00641-13