Erorile moștenite și dobândite ale imunității la interferon de tip I guvernează susceptibilitatea la COVID-19 și sindromul inflamator multisistem la copii
Oct 18, 2023
De la începutul pandemiei de sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/boala coronavirus 2019 COVID- 19), eforturile globale de secvențiere au condus în domeniul erorilor înnăscute ale imunității și au inspirat în special prin cercetările anterioare privind gripa care pune viața în pericol, au dezvăluit că erorile înnăscute cunoscute și noi care afectează imunitatea la interferon de tip I stau la baza COVID-19 critic în până la 5% din cazuri. În plus, au fost identificați autoanticorpi neutralizanți împotriva interferonilor de tip I la până la 20% dintre pacienții cu COVID critic-19 care au mai mult de 80 de ani și 20% din cazurile fatale, cu o prevalență mai mare la bărbați și la persoanele cu vârsta peste 80 de ani. 70 de ani. De asemenea, erorile înnăscute care afectează reglarea răspunsurilor interferonului de tip I și degradarea ARN au fost găsite drept cauze ale sindromului inflamator multisistem la copii, o afecțiune hiperinflamatoare care pune viața în pericol, care complică infecția inițială cu SARS-CoV-2 la copii și tineri. adultii. O mai bună înțelegere a acestor mecanisme imunologice poate ajuta la conceperea tratamentelor pentru COVID-19 sever, sindromul inflamator multisistem la copii, COVID lung și neuro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)
Beneficiile suplimentului cistanche-cum să întărești sistemul imunitar
Cuvinte cheie: COVID-19, SARS-CoV-2, sindrom inflamator multisistem la copii, interferon de tip I
În 2 decembrie019, coronavirusul sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a apărut ca un nou agent patogen uman care cauzează boala coronavirus 2019 (COVID-19), o infecție caracterizată de pneumonie și insuficiență respiratorie acută într-o proporție semnificativă de cazuri (5%-15%).1-3 Ca și alte viruși respiratori, SARS-CoV{-2 pătrunde și infectează celulele epiteliale respiratorii, mai ales prin legarea de receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), unde se replic. Se poate răspândi apoi în alte organe, în principal printr-o fază viremică. Detectarea componentelor virale prin receptorii de recunoaștere a modelelor (inclusiv receptorii de tip Toll [TLR], receptorii de tipul genei I [RIG-I] inductibili de acid retinoic și receptorii de tipul de oligomerizare de legare a nucleotidelor [NOD] [NLR]) și senzorii citosolici (cum ar fi guanozin monofosfat ciclic-AMP sintaza), activează un răspuns antiviral în celulele epiteliale infectate, precum și în leucocite care guvernează răspunsul imun înnăscut, cum ar fi macrofagele, monocitele, celulele dendritice, neutrofilele și celulele limfoide înnăscute. ,5 Semnal de interferon de tip I și de tip III prin receptorii de interferon (IFNAR1/2 pentru interferonul de tip I și IFNLR1/IL10RB pentru interferonul de tip III) și traductorul de semnal și activatorul transcripției (STAT) 1 și 2, care se combină cu factorul de reglare a interferonului 9 (IRF9) pentru a induce expresia genelor stimulate de interferon responsabile de apărarea antivirală. Răspunsul interferonului trebuie reglat fin pentru a găsi un echilibru între eliminarea virusului și prevenirea inflamației excesive, care poate fi exacerbată și mai mult de activarea inflamazomului indusă de virus și poate provoca o furtună de citokine mediată de moartea celulelor inflamatorii.5 De la început din pandemie, aproximativ 0,5% până la 1% dintre pacienți au murit și 2% până la 4% au suferit o boală critică la nivel global.6,7 Factorii de risc pentru COVID critic-19 sunt vârsta (cu o dublare a riscului la fiecare 5 ani de vârsta), sexul masculin și comorbiditățile cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2 și bolile pulmonare cronice. severitatea bolii în urma infecției cu SARS-CoV-2. În încercarea de a explica această variabilitate, mai multe consorții internaționale au căutat la scară largă variante genetice umane rare sau comune care ar putea modifica riscul de infecție sau COVID sever-19.9-14, în special, Efortul genetic uman COVID (www.COVIDHGE.com) a făcut descoperiri importante pentru a explica COVID-ul critic-19. În consecință, o mai bună înțelegere a actorilor cheie în apărarea umană împotriva SARS-CoV-2 a condus la descoperirea altor factori de risc imunologic dobândiți. În cele din urmă, cercetările s-au concentrat și pe complicațiile surprinzătoare ale COVID-19, cum ar fi boala inflamatorie multisistem la copii (MIS-C), COVID-ul lung și „degetele de la picioare COVID”. Aici, trecem în revistă descoperirile care au prezentat lumină asupra defectelor imunității înnăscute care cauzează susceptibilitate la COVID-19 și MIS-C (rezumate în Tabelele IIII{14-36 și Fig 1). Implicația acestor constatări asupra implementării tratamentului țintit la pacienții cu erori înnăscute ale imunității sau cu fenocopii ale acestora depășește scopul acestei revizuiri și trimitem cititorii la o revizuire anterioară pe acest subiect.37
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
DEFECTE DE INTERFERON MONOGEN DE TIP I ȘI COVID SEVER-19
Accentul inițial al efortului genetic uman COVID a fost centrat pe erorile înnăscute ale imunității la interferon de tip I la pacienții cu COVID-19 care pune viața în pericol.15,27,38,39 SARS-CoV-2 și gripa sunt ambele virusuri ARN care afectează tractul respirator și provoacă pneumonie care pune viața în pericol. Astfel, s-a emis ipoteza că predispoziția la COVID-19 critică și gripă ar putea fi alelică. Prin urmare, Zhang și colab. au analizat 3 loci genetici care stau la baza sensibilității la gripă (TLR3, IRF7 și IRF9) și 10 loci suplimentari strâns înrudiți implicați în răspunsurile antivirale (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, și NEMO) la 659 de pacienți de toate vârstele cu COVID-19 critic și un grup de control de 534 de indivizi cu COVID-19 ușoară sau asimptomatică.15 Ei au găsit îmbogățire în variante patogene monoalelice și bialelice în 8 gene (TLR3). , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 și IFNAR2) la pacienți, dar nu în grupul de control. Un defect al imunității la interferon de tip I dependent de TLR3- și IRF7-a fost demonstrat în celulele cu deficiență completă de IRF7 și IFNAR1, la fel ca și un răspuns intracelular afectat la infecția cu SARS-CoV-2 în vitro și niveluri serice de interferon de tip I semnificativ mai scăzute in vivo. 15 Aceste constatări au fost confirmate de mai multe rapoarte suplimentare de deficit autozomal recesiv IRF7, IFNAR1, TBK1 și TYK2 la pacienții cu pneumonie critică COVID, inclusiv la copii.16,18-20,25 Ulterior, ipoteza că îmbogățirea variantelor dăunătoare în cromozomul X ar putea explica proporția mai mare de bărbați afectați de COVID sever-19 a fost testată folosind o abordare imparțială.21 Acest lucru a condus la descoperirea deficienței TLR7 recesive legate de X la aproximativ 2% dintre bărbații cu COVID critic. -19 pneumonie, inclusiv copii.20-23 Penetranța infecției severe cu SARS-CoV-2 pare a fi mare, dar nu completă, pentru defectele recesive descrise și mai mică pentru defectele dominante. Interesant este că pacienții cu deficiență autozomal recesiv de IFNAR1 sau IRF7 nu au dezvoltat anterior boală severă după administrarea de vaccin viral viu, infecție cu virus gripal sau alte infecții virale,40-45 așa cum a fost descris pentru cazurile anterioare ale persoanelor cu variante bialelice patogene în aceste gene. Această observație ilustrează expresia variabilă a fenotipului, precum și redundanța răspunsurilor interferonului de tip I pentru apărarea umană împotriva majorității virusurilor. În cele din urmă, au fost raportate și unele cazuri de pneumonie critică SARS-CoV-2 la pacienții cu factor de diferențiere mieloid 88 (MyD88) sau deficiență IRAK4.26,46,47 MyD88 și IRAK4 sunt mediatori esențiali ai semnalizării în aval de TLR7, și un rol pentru MyD88 în controlul replicării pulmonare a SARS-CoV-1 la șoareci a fost demonstrat anterior.48 De asemenea, producția de interferon de tip I/III afectată după infecția cu SARS-CoV-2 a fost demonstrată in vitro în plasmocitoid. celule dendritice de la un pacient cu deficiență de IRAK4.49 Relevanța imunității mediate de interferon în contextul COVID-19 a fost, de asemenea, confirmată de constatările mai multor studii de asociere la nivelul genomului populației. De exemplu, o analiză recentă de asociere a variantelor rare bazată pe gene la nivelul întregului genom a confirmat îmbogățirea în variante rare cu pierderea funcției în TLR7, TYK2 și mai multe imunitate la interferon de tip I dependente de IRF7- și TLR3- loci50; în plus, alte studii de asociere la nivelul întregului genom au demonstrat asocierea semnificativă a infecției critice cu variantele implicate în semnalizarea interferonului (IFNAR2, TYK2, CCR2 și IL10RB) și detectarea ARN-ului dublu catenar citosolic (dsRNA) (2'-5 '-oligoadenylate synthetase 1 gene [OAS1], OAS2, and OAS3).11,51 Au fost găsite alte efecte semnificative pentru loci legați de grupa sanguină și în regiunea 3p21.31 (care afectează posibil expresia ACE2) în ceea ce privește susceptibilitatea la infecția cu SARS -CoV-2 și mai multe loci legate de boala pulmonară în ceea ce privește riscul de infecție severă.10,11
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
FENOCOPII AUTOIMUNE ALE DEFECTELOR DE INTERFERON DE TIP I
Defectele monogenice ale imunității antivirale explică doar o proporție minoră a pacienților cu COVID critic-19 din populația mai mică de 60 de ani (estimată la 1%-5%).52 Ipoteza că prezența serului- Autoanticorpii neutralizanți împotriva interferonilor de tip I ar putea imita aceste erori înnăscute într-o proporție mai mare de pacienți grav afectați. Acest mecanism de fenocopie este binecunoscut în domeniul imunodeficiențelor. Într-adevăr, fenocopiile autoimune ale susceptibilității mendeliane la boala micobacteriană, boala pneumococică invazivă și candidoza mucocutanată cronică au fost atribuite autoanticorpilor neutralizanți împotriva citokinelor IFN-g, IL{8} și IL-17A/F, respectiv.53-57 Prezența autoanticorpilor împotriva interferonului de tip I la pacienții cu o varietate de afecțiuni, înnăscute și dobândite, este cunoscută de câteva decenii. Acestea includ pacienții cu niveluri crescute de interferon de tip I, cum ar fi cei care primesc terapie cu IFN-a sau IFN-b pentru scleroza multiplă sau pacienții cu LES, pacienții cu boli autoimune largi (cum ar fi timomul și miastenia gravis) și pacienții cu imunitate. defecte de toleranță centrală sau periferică (cum ar fi sindromul de poliendocrinopatie autoimună 1, imunodeficiența combinată cu autoimunitatea datorată mutațiilor în RAG1 sau RAG2 și imunodereglarea poliendocrinopatiei enteropatiei sindromul X-linked).58-64 Relevanța clinică a interferonului I antitip. autoanticorpii au fost neclari timp de câteva decenii și nu au fost raportate asocieri cu infecțiile virale, cu excepția unui pacient cu varicel-zoster și a unor pacienți cu deficiență RAG1 sau RAG2 și varicelă severă.60,65,66 Într-adevăr, deși prezența anti-tipului Autoanticorpii cu interferon I au fost utilizați ca criteriu de diagnostic pentru sindromul poliendocrinopatiei autoimune 1 (APS-1) și a fost descrisă o corelație inversă între titrurile mari ale acestor anticorpi și diabetul de tip 1, o corelație clinică pentru o susceptibilitate crescută la infecție a fost lipsă.67 La începutul pandemiei, un raport timpuriu a ilustrat evoluția critică a pneumoniei COVID-19 la un pacient italian cu APS-1.68 Bastard și colab. au testat apoi ipoteza că autoanticorpii împotriva tipului I. interferonii ar putea sta la baza COVID-19 sever și a constatat inițial că cel puțin 10% dintre pacienții de toate vârstele cu pneumonie critică prezentau autoanticorpi neutralizanți împotriva IFN-a, IFN-v sau ambelor și că rata pneumoniei severe sau critice a crescut la 86% la pacienții cu APS-1 cu acești anticorpi neutralizanți.27,28 Grupul de studiu a confirmat, de asemenea, că acest lucru a dus la niveluri serice scăzute sau nedetectabile de IFN-a în timpul SARS CoV acut-2 infecție la toți pacienții.27 În mod surprinzător, 94% dintre acești pacienți erau bărbați, ceea ce ar putea contribui la o prevalență mai mare a COVID-19 sever la bărbați.27 Asocierea autoanticorpilor neutralizanți împotriva interferonilor de tip I și a COVID-ului critic{{45 }} a fost confirmat de multe studii independente.28,29,69-76 S-a demonstrat că autoanticorpii neutralizanți împotriva IFN-a sau IFN-v sunt rari în populația generală (sunt prezenți la mai puțin de 1% dintre cei între 20 și 70 de ani), că prevalența lor crește odată cu vârsta (atingând 4% dintre persoanele cu vârsta mai mare de 70 de ani) și că sunt prezenți la aproximativ 20% dintre ambii pacienți cu COVID-19 critic care au peste 80 de ani. ani și persoane cu cazuri letale în toate grupele de vârstă.28,29,69-76 Prezența autoanticorpilor neutralizanți anti-interferon de tip I se corelează cu un risc crescut de deces și o rată crescută a mortalității infecțiilor la pacienții infectați cu SARS-CoV -2, iar acest risc crește odată cu vârsta.30 Acest efect este observat atât la populația generală de pacienți cu COVID{-19, cât și la pacienții cu APS{-1, care au prezentat un risc semnificativ mai mare de boală critică și fatală decât pacienții de vârstă egală fără afecțiune.28 Mai mult, într-o cohortă de 48 de pacienți cu pneumonie severă COVID-19 revoluționară după 2 doze de vaccin ARNm, 24% dintre subiecți aveau autoanticorpi care neutralizează interferonii de tip I. .31 Prezența autoanticorpilor neutralizanți cu interferon de tip I ar putea explica, prin urmare, infecțiile atipic severe la indivizii vaccinați în cel puțin un sfert din cazuri.31 Un rol al autoanticorpilor anti-interferon de tip I în alte boli virale severe este explorat în continuare, deoarece acești autoanticorpi par a fi corelați cu infecții severe cu herpesvirus (de exemplu, herpes zoster cutanat sever, pneumonie cu varicelă, vasculită a sistemului nervos central varicelă și infecție cu citomegalovirus), boala asociată vaccinului împotriva febrei galbene care pune viața în pericol și pneumonia gripală critică la aproape 5 ani. % dintre pacienți.71,76- 80 Interesant, într-un studiu recent pe 609 de pacienți cu LES, autoanticorpi anti-interferon de tip I au fost găsiți la 11,7% dintre pacienți, indiferent de vârstă sau sex.71 Doar 20 din cele 71 de probe au avut activitatea de neutralizare, totuși, iar aceasta a fost asociată semnificativ cu episoade de herpes zoster cutanat și infecție virală severă, inclusiv risc crescut de COVID sever-19. În mod surprinzător, pacienții cu autoanticorpi care neutralizează mai mulți interferoni diferiți de tip I au avut cel mai mare risc, iar acești pacienți erau aproape exclusiv femei.71 Acest lucru este în conformitate cu datele prezentate de Manry și colab., care arată că efectul neutralizării autoanticorpilor împotriva interferonilor de tip I. privind riscul relativ de deces și rata mortalității prin infecție sunt mai importante decât, de exemplu, masculinitatea.30
TABELUL I. Erorile înnăscute ale imunității la interferon de tip I care stau la baza susceptibilității la pneumonia severă COVID
TABELUL II. Fenocopii autoimune ale defectelor interferonului de tip I care stau la baza susceptibilității la pneumonia severă COVID
TABELUL III. Erorile înnăscute ale imunității care stau la baza susceptibilității la MIS-C
FIG 1. Erorile înnăscute ale imunității la interferon de tip I (IFN) și fenocopiile acestora care cauzează susceptibilitate la COVID sever-19. Este ilustrată activarea răspunsurilor IFN de tip I în celulele epiteliale respiratorii și celulele dendritice plasmacitoide în urma infecției cu SARS-CoV-2. Particulele virale procesate prin endozomi activează TLR3, TLR7 și TLR9. Semnalele TLR3 prin UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 și NEMO pentru a induce IRF3. IRF3 este, de asemenea, activat de RIG-I și MDA5, care semnalizează prin semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS) în urma detectării intracelulare a acizilor nucleici virali. TLR7 și TLR9 semnalează în schimb prin MYD88 și IRAK4 pentru a induce IRF7. Atât IRF7, cât și IRF3 sunt factori de transcripție care conduc producția de IFN de tip I care, la rândul lor, se leagă de receptorul lor și semnalează prin complexul STAT1-STAT{2-IRF9 pentru a induce IRF7 și transcripția genelor stimulate de interferon. , care au activități antivirale largi. Erorile înnăscute monogenice ale genelor implicate în aceste răspunsuri au fost găsite la pacienții cu COVID critic sau fatal-19 și sunt indicate cu roșu. O fenocopie a acestor erori înnăscute este reprezentată de autoanticorpi neutralizanți împotriva IFN de tip I, care se găsesc și la o proporție semnificativă de pacienți cu COVID sever-19. (Creat cu BioRender.)
MIS-C
Copiii și adulții tineri sunt în mare parte feriti de COVID-ul critic-19. Cu toate acestea, la câteva luni după debutul pandemiei, MIS-C a apărut ca o complicație severă care afectează de obicei copiii la câteva săptămâni după o infecție ușoară sau asimptomatică cu SARS-CoV-2 în regiunile în care incidența SARS- Infecția cu CoV-2 a fost ridicată.81-84 MIS-C arată o prevalență mai mare la bărbați și la indivizii de ascendență africană sau hispanica.85 În ciuda caracteristicilor suprapuse cu boala Kawasaki, MIS-C este adesea diagnosticat la copiii mai mari ( la copiii cu vârsta de 7,5-12 ani cu MIS-C comparativ cu copiii mai mici de 5 ani cu boala Kawasaki) și are o evoluție mai severă cu disfuncție multiorganică la peste 70% dintre pacienți și șoc și miocardită la 50 de ani. % și, respectiv, 90% dintre pacienți.81-84 Starea hiperinflamatoare este caracterizată prin niveluri crescute de citokine și citopenie, care îndeplinesc adesea criteriile de diagnostic pentru limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH).81-84 Ca și în cazul limfohistiocitozei hemofagocitare (HLH). pneumonie critică COVID-19, s-a emis ipoteza că defectele imune specifice ar putea predispune la MIS-C. Studiile timpurii au raportat pacienți cu sindroame de dereglare imună și boală granulomatoasă cronică (CGD) care se confruntă cu o inflamație extremă în timpul infecției SARS-CoV-2 clasificate ca HLH sau MIS-C.14,86 Ulterior, o abordare prospectivă de secvențiere țintită au dezvăluit erori înnăscute ale supresoarelor semnalizării citokinei 1 (SOCS1; n 5 2), inhibitorului de apoptoză legat de X (XIAP; n 5 1) și lanțului b al citocromului B-245 (CYBB ; n 5 1) într-o cohortă de copii cu MIS-C.34,35 SOCS1 este un regulator negativ al răspunsurilor la interferon de tip I și II care leagă Janus kinaza 1 și 2, împiedicând activarea STAT1 și STAT2 în aval de receptorii de interferon. Haploinsuficiența SOCS1 a fost descrisă la subiecții cu autoimunitate familială cu debut precoce determinate de interferon și limfoproliferare.87 Mutațiile hemizigote cu pierdere a funcției în XIAP cauzează dereglarea imună caracterizată prin HLH, boală inflamatorie intestinală și inflamație.88 În cele din urmă, CGD este neutrofil. tulburare cauzată de afectarea uneia dintre subunitățile complexului de nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat (NADPH) oxidază, care include produsul CYBB. Pacienții cu CGD sunt predispuși la infecții piogene și fungice invazive și la inflamație granulomatoasă. Defectele NADPH oxidazei predispun, de asemenea, la HLH declanșată de infecție, precum și la alte manifestări autoimune și autoinflamatorii neinfecțioase, probabil datorită unui aflux substanțial de neutrofile care, deși sunt afectate în funcția oxidativă, pot declanșa totuși un răspuns inflamator puternic.89,90 Chou. și colab. au arătat o semnătură inflamatorie crescută la acești copii, determinată în principal de răspunsurile interferonului de tip I și II și factorului nuclear-kB-IL-6.34 Aceste constatări preliminare indică o predispoziție la MIS-C la copiii cu erori înnăscute. a dereglării imune, care afectează în special regulatorii răspunsurilor la interferon. Semnificația acestor studii de caz va trebui validată în cohorte mai mari de pacienți. O abordare de secvențiere a întregului genom/exom întreg a fost folosită de COVID Human Genetic Effort pentru a examina o cohortă mare de 558 de copii (cu vârsta de 0-19 ani) cu MIS-C. Prin filtrarea variantelor rare homozigote sau hemizigote (frecvența alelelor<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
beneficii supliment cistanche-crește imunitatea
Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity
【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
DISCUŢIE
Apariția SARS-CoV-2 în decembrie 2019 și la începutul lui 2020 a avut un impact devastator la nivel mondial. Cu toate acestea, a oferit, de asemenea, oportunitatea rară de a studia un nou agent patogen într-o populație complet naivă. După cum era de așteptat din cunoștințele noastre despre genetica umană a gripei critice, interferonii de tip I sunt esențiali pentru apărarea imunologică umană împotriva COVID-19. Un răspuns defectuos al interferonului de tip I în primele faze ale infecției virale se corelează cu o boală mai severă și o viremie susținută care provoacă hiperinflamație și implicare multiorganică într-o etapă ulterioară.94 A fost propus un model fiziopatologic de fază 2-; conform acestui model, infecția virală necontrolată din cauza unui răspuns defectuos al interferonului de tip I în mai multe erori înnăscute ale imunității la interferon este urmată de hiperactivarea și recrutarea leucocitelor, ceea ce duce în cele din urmă la o inflamație excesivă.36,38,{9}},95. ,96 Studiile care investighează determinanții genetici și imunologici ai COVID-19 critic au confirmat rolul crucial al imunității la interferon de tip I prin dezvăluirea erorilor înnăscute ale imunității la interferon de tip I și a fenocopiilor lor autoimune care stau la baza COVID-ul critic sau fatal-19 (Tabelele I și II), precum și polimorfisme comune care conferă un risc mai mare de infecție severă. S-a demonstrat anterior că unele dintre aceste defecte sunt la baza pneumoniei gripale critice (TLR3 și IRF7) sau a altor infecții virale severe (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 și TRIF), în timp ce defecte ale TLR7 au fost descoperite ca o cauză nouă. de pneumonie severă recesivă COVID-19 legată de x.15,16,18-21,25 Aceste exemple evidențiază redundanța majorității acestor mediatori ai imunității la interferon de tip I la fel de mult ca și pierderea patogenă a funcției variantele conferă susceptibilitate la un spectru foarte îngust de virusuri. Astfel, TLR7 pare redundant în apărarea umană împotriva gripei, dar necesar pentru apărarea împotriva COVID-19. În mod similar, autoanticorpii neutralizanți împotriva interferonului de tip I sunt responsabili pentru până la 20% din cazurile critice și fatale de COVID-19 și au fost găsiți la doar 5% dintre pacienții cu pneumonie gripală critică.28,29,79 De obicei, defecte ale celulelor T. predispun la infecții severe cu o gamă largă de virusuri și agenți patogeni oportuniști, astfel încât morbiditatea și mortalitatea crescută ar fi de așteptat la pacienții cu defecte imune combinate. Acest lucru este confirmat de constatarea unei rate extrem de ridicate a mortalității la copiii cu imunodeficiență combinată severă înainte de transplant, în timp ce supraviețuirea a fost de 100% la copiii care au fost infectați cu SARS-CoV-2 după proceduri curative.14,{{45} } Foarte puține cazuri severe sau letale au fost raportate la pacienții cu imunodeficiențe combinate, altele decât imunodeficiența combinată severă, indicând posibil un rol subtil al imunității celulelor T în curățarea SARS-CoV-2 în comparație cu contribuția robustă a interferonului de tip I Pe de altă parte, mecanismul fiziopatologic care stă la baza MIS-C pare să fie un proces inflamator exacerbat în care interferonii de tip I și II, IL-6 și RIG-I-MDA{5-MAVS căile joacă un rol central, iar monocitele sunt factorii cheie ai inflamației, așa cum este confirmat de rapoartele despre mai multe erori înnăscute ale dereglării imune (defecte ale SOCS1, XIAP și CYBB) și degradarea ARN (defecte ale OAS1, OAS2 și RNASEL) în copiii cu MIS-C.34-36 Pe baza acestor constatări, au fost propuse încercări de a concepe o strategie terapeutică bazată pe modularea răspunsului la interferon.37 Un echilibru foarte fin între activarea inițială a răspunsurilor antivirale și inflamatorii pentru control. răspândirea virală și reglarea ulterioară a inflamației pentru a evita afectarea organelor pare a fi necesară. Studiul aprofundat al pacienților cu COVID-19 critic în ceea ce privește determinanții genetici și imunologici a extins, fără îndoială, cunoașterea teoriei genetice (și imunologice) a bolilor infecțioase dincolo de domeniul imunologiei clinice, ajungând la medicii de terapie intensivă și dincolo. Noi erori înnăscute au fost și vor continua să fie descrise în contextul COVID-19 critic-19, aprofundând cunoștințele și înțelegerea noastră asupra imunologiei umane. Mai mult, cercetările în curs vor ajuta la înțelegerea altor manifestări ale COVID-19, inclusiv COVID-ul de lungă durată și neuro-COVID, care, la rândul lor, vor pune în lumină manifestările postinfecțioase identificate în alte infecții și sechelele lor sistemice și neurologice.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
REFERINȚE
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y și colab. Dinamica de transmitere timpurie în Wuhan, China, a pneumoniei infectate cu coronavirus nou. N Engl J Med 2020;382:1199-207.
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J și colab. Un nou coronavirus de la pacienții cu pneumonie din China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Caracteristicile inițiale și rezultatele a 1591 de pacienți infectați cu SARS CoV-2 internați în secțiile de terapie intensivă din regiunea Lombardia. Italia. JAMA 2020;323: 1574-81.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Lecții învățate din studiul erorilor înnăscute ale imunității înnăscute ale omului. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.
5. Diamond MS, Kanneganti TD. Imunitatea înnăscută: prima linie de apărare împotriva SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.
6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Estimări ale severității bolii coronavirus 2019: o analiză bazată pe model. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.
7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Actualizare clinică despre COVID-19 pentru clinicianul de urgență: prezentare și evaluare. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.
8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Modele de mortalitate și imunitate specifice vârstei SARS-CoV-2. Nature 2021;590:140-5.
9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Un efort global de definire a geneticii umane a imunității protectoare la infecția cu SARS-CoV-2. Celula 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. Cartografierea arhitecturii genetice umane a COVID-19. Nature 2021;600:472-7.
11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D și colab. Mecanismele genetice ale bolilor critice în COVID-19. Nature 2021;591:92-8.
12. Severe Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M și colab. Studiu de asociere la nivel de genom a COVID-19 sever cu insuficiența respiratorie. N Engl J Med 2020;383:1522-34.
13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D și colab. Analiza trans-ancestrală dezvăluie asocieri genetice și nongenetice cu susceptibilitatea și severitatea COVID-19. Nat Genet 2021;53:801-8.
14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Boala coronavirus 2019 la pacienții cu erori înnăscute de imunitate: un studiu internațional. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.
15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Erori înnăscute ale imunității cu IFN de tip I la pacienții cu COVID care pune viața în pericol-19. Science 2020;370:eabd4570.
16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. Infecții virale respiratorii la oameni altfel sănătoși cu deficiență moștenită de IRF7. J Exp Med 2022;219:e20220202.
17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S și colab. Gripa care pune viața în pericol și amplificarea interferonului afectată în deficiența umană IRF7. Science 2015;348:448-53.
18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Deficit moștenit de IFNAR1 la un copil cu pneumonie COVID-19 critică și sindrom inflamator multisistem. J Clin Immunol 2022;42:471-83.
19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. A case of autosomal recesiv interferon-alpha/beta receptor alpha chain (IFNAR1) with sever COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.
20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T și colab. Erori înnăscute recesive ale imunității IFN de tip I la copiii cu pneumonie COVID-19. J Exp Med 2022;219:e20220131.
21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. Deficiență recesivă X-linked TLR7 la: 1% dintre bărbații sub 60 de ani cu COVID-19 care pune viața în pericol. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.
22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Screening genetic pentru variantele TLR7 la bărbați tineri și anterior sănătoși cu COVID sever-19. Front Immunol 2021;12:719115.
23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Prezența unor variante genetice în rândul bărbaților tineri cu COVID sever-19. JAMA 2020;324:663.
24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P și colab. Pneumonita gripală severă la copiii cu deficiență moștenită de TLR3. J Exp Med 2019; 216:2038-56.
25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C și colab. Mutațiile TBK1 și TNFRSF13B și o boală autoinflamatoare la un copil cu COVID letal-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.
26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Severitatea variată a bolii la pacienții cu deficiență MyD88 infectați cu coronavirus SARS-CoV-2 [rezumat întâlnire]. Pediatrie 2021;147:453-4.
27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y și colab. Autoanticorpi împotriva IFN-urilor de tip I la pacienții cu COVID-19 care pune viața în pericol. Science 2020;370:eabd4585.
28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Autoanticorpi preexistenți împotriva IFN-urilor de tip I stau la baza pneumoniei COVID-19 critice la pacienții cu APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.
29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoanticorpii care neutralizează IFN-urile de tip I sunt prezenți la 4% dintre persoanele neinfectate de peste 70 de ani și reprezintă 20% din decesele COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.
30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. Riscul de deces COVID-19 este mult mai mare și depinde de vârstă în cazul autoanticorpilor IFN de tip I. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.
31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. Pneumonie hipoxemică COVID-19 revoluționară a vaccinului la pacienții cu IFN de tip I care neutralizează auto-Abs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.
32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Determinanți genetici și imunologici umani ai pneumoniei COVID-19 critice. Nature 2022;603:587-98.
33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoanticorpii care neutralizează IFN-urile de tip I sunt prezenți la 4% dintre persoanele neinfectate de peste 70 de ani și reprezintă 20% din decesele COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.
34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mecanisme care stau la baza susceptibilității genetice la sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.
35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Dereglarea imună și sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C) la persoanele cu haploinsuficiență a SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.
36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M și colab. Erorile înnăscute ale OAS-RNază L în sindromul inflamator multisistem asociat cu SARS-CoV-2-la copii. Science 2022;0:eabo3627.
37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK și colab. Valorificarea imunității la interferon de tip I împotriva SARS-CoV-2 cu administrarea precoce a IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.
38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. COVID care pune viața în pericol-19: interferonii defecte declanșează o inflamație excesivă. Med (NY) 2020;1:14-20.
39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Boala coronavirus 2019 la pacienții cu erori înnăscute ale imunității: lecții învățate. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.
40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Deficit moștenit de IFNAR1 la pacienții altfel sănătoși cu reacții adverse la vaccinurile vii împotriva rujeolei și febrei galbene. J Exp Med 2019;216:2057-70.
41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. Un caz nou de deficiență de lanț alfa al receptorului de interferon-alfa/beta homozigot (IFNAR1) cu limfohistiocitoză hemofagocitară. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.
42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Encefalita herpes simplex la un pacient cu o formă distinctă de deficiență moștenită de IFNAR1. J Clin Invest 2021;131:e139980.
43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J și colab. O alela IFNAR1 cu pierdere a funcției din Polinezia stă la baza bolilor virale severe la homozigoți. J Exp Med 2022;219:e20220028.
44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Deficiența umană de IFNAR2: lecții pentru imunitatea antivirală. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.
45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML și colab. Boală virală care pune viața în pericol într-o formă nouă de deficiență de IFNAR2 autozomal recesiv în Arctica. J Exp Med 2022;219:e20212427.
46. Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. A roman kindred with MyD88 deficiency. J Clin Immunol 2022;1-4.
47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. Oamenii cu deficiențe MyD88 și IRAK-4 moștenite sunt predispuși la pneumonie hipoxemică COVID-19. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.
48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS și colab. MyD88 este necesar pentru protecție împotriva infecțiilor letale cu SARS-CoV adaptat la șoarece. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.
49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 induce diversificarea celulelor predendritice plasmacitoide umane prin intermediul UNC93B și IRAK4 SARS-CoV-2 și celulelor predendritice plasmacitoide. J Exp Med 2021; 218:e20201387.
50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. Variante rare de pierdere a funcției prezise ale genelor de imunitate IFN de tip I sunt asociate cu COVID-19 2022 care pune viața în pericol;2022.10.22.22281221.
51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Secvențierea întregului genom dezvăluie factorii gazdă care stau la baza COVID-ului critic-19. Nature 2022;607:97-103.
52. Casanova JL, Abel L. De la tulburările rare ale imunității la determinanții comuni ai infecției: În urma firului mecanicist. Celula 2022;185:3086-103.
53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoanticorpi la interferon-g la un pacient cu susceptibilitate selectivă la infecții micobacteriene și autoimunitate specifică organelor. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.
54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. Celulita stafilococică recurentă și abcese subcutanate la un copil cu autoanticorpi împotriva IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.
55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. Candidoza mucocutanată cronică la pacienții cu APECED sau cu timom se corelează cu autoimunitatea la citokinele asociate Th17-. J Exp Med 2010;207: 299-308.
56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantibodies against cytokines: phenocopies of primary immunodeficiencies? Hum Genet 2020;139:783-94.
57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Autoanticorpi împotriva IL-17A, IL-17F și IL{-22 la pacienții cu candidoză mucocutanată cronică și sindrom poliendocrin autoimun tip I. J Exp Med 2010;207:291-7 .
58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutralizing anticorpi la un pacient tratat cu interferon fibroblast uman. Nature 1981;289:496-7.
59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Anticorpi la alfa-interferon la un pacient cu lupus eritematos sistemic. J Immunol 1982;129:1-3.
60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Anticorpi cu spectru larg împotriva auto-antigenelor și citokinelor în deficiența RAG. J Clin Invest 2015;125:4135-48.
61. Levin M. Autoanticorpi anti-interferon în sindromul poliendocrinopatiei autoimune tip 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.
62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. Țintele autoimune din IPEX sunt dominate de proteinele epiteliale intestinale. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.
63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G și colab. Producerea spontană de autoanticorpi anti-IFN-a și anti-IL-12 de către celulele de timom de la pacienții cu miastenie gravis sugerează autoimunizarea tumorii. Int Immunol 2003;15:903-13.
64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Neutralizarea autoanticorpilor anti-citokine împotriva interferonului-a în dereglarea imună poliendocrinopatie enteropatie X-linked. Front Immunol 2018;9:544.
65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Caracteristicile autoanticorpilor la interferonul uman la un pacient cu boala varicela-zosteriana. J Infect Dis 1984;150:707-13.
66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. pacient cu anticorpi circulanti la a-interferon. Lancet 1981;318:1227-8.
67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Pacienții cu deficiență de AIRE poartă autoanticorpi unici de înaltă afinitate pentru ameliorarea bolii. Celula 2016;166:582-95.
68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. Un raport de caz de pneumonie COVID-19 al sindromului poliendocrin autoimun tip 1 în Lombardia, Italia: scrisoare către editor. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Autoanticorpii cu interferon de tip I sunt asociați cu modificări ale sistemului imunitar la pacienții cu COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.
70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Prezența crescută a anticorpilor împotriva interferonilor de tip I și a retrovirusului endogen uman la pacienții cu COVID-19 din secția de terapie intensivă. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.
71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Activitate mai scăzută a bolii, dar risc mai mare de COVID-19 sever și herpes zoster la pacienții cu lupus eritematos sistemic cu autoanticorpi preexistenți care neutralizează IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.
72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. Anticorpii neutralizanți antiIFN-a/-v de la pacienții cu COVID-19 se corelează cu scăderea răspunsului IFN și a biomarkerilor de laborator ai severității bolii. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.
73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Identificarea timpurie și rapidă a pacienților cu COVID-19 cu autoanticorpi neutralizanți pentru interferon de tip I. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.
74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Neutralizarea autoanticorpilor interferonului de tip I la pacienții japonezi cu COVID sever-19. J Clin Immunol 2022;1-11.
75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Autoanticorpi care neutralizează interferonii de tip I în 20% dintre decesele COVID-19 într-un spital francez. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Pacienții cu COVID-19 grav bolnavi cu autoanticorpi neutralizanți împotriva interferonilor de tip I au un risc crescut de boală herpesvirus. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.
77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. Imunodeficiențe primare și dobândite asociate cu infecții severe cu virusul varicelo-zosterian. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.
78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. Pacienții cu sindrom poliendocrin autoimun tip 1 au o susceptibilitate crescută la infecții severe cu herpesvirus. Clin Immunol 2021;231:108851.
79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Autoanticorpi împotriva IFN-urilor de tip I la pacienții cu pneumonie gripală critică. J Exp Med 2022;219:e20220514.
80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Autoanticorpii la IFN-urile de tip I pot sta la baza reacțiilor adverse la vaccinul viu atenuat împotriva febrei galbene. J Exp Med 2021;218:e20202486.
81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Un focar de boală severă asemănătoare Kawasaki la epicentrul italian al epidemiei SARS CoV-2: un studiu de cohortă observațional. Lancet 2020;395:1771-8.
82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Caracteristici distinctive ale bolii Kawasaki în urma infecției cu SARS-CoV-2: un studiu controlat la Paris, Franța. J Clin Immunol 2021;41:526-35.
83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. MIS-C legat de SARS-CoV-2-: o cheie pentru cauzele virale și genetice ale bolii Kawasaki? J Exp Med 2021;218:e20210446.
84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Cartografierea inflamației sistemice și a răspunsurilor anticorpilor în sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). Celula 2020;183:982-95.e14.
85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF și colab. Sindromul inflamator multisistem la copiii și adolescenții din SUA. N Engl J Med 2020;383:334-46.
86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Răspunsul dezechilibrat al gazdei la SARS-CoV-2 stimulează dezvoltarea COVID-19. Celula 2020;181:1036-45.e9.
87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Autoimunitate cu debut precoce asociată cu haploinsuficiența SOCS1. Nat Commun 2020;11:5341.
88. Mudde ACA, Stand C, Marsh RA. Evoluția înțelegerii noastre a deficienței XIAP. Front Pediatr 2021;9:660520.
89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. Raport de caz: limfohistiocitoză hemofagocitară secundară cu infecție diseminată în boala granulomatoasă cronică - o cauză serioasă de mortalitate. Front Immunol 2020;11:581475.
90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hiperinflamația în boala granulomatoasă cronică și rolul antiinflamator al fagocitei NADPH oxidazei. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.
91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C și colab. Variante ale genei limfohistiocitozei hemofagocitare în sindromul inflamator multisistem la copii. Biologie 2022;11:417.
92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammour GF, El Naofal M și colab. Caracteristicile genetice și clinice ale pacienților din Orientul Mijlociu cu sindrom inflamator multisistem la copii. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.
93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Susceptibilitatea genetică a gazdei care stă la baza sindromului inflamator multisistem asociat SARSCoV-2-la copiii brazilieni. Mol Med 2022;28:153.
94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Activitate afectată a interferonului de tip I și răspunsuri inflamatorii la pacienții cu COVID-19 sever. Science 2020;369:718-24.
95. Casanova JL, Abel L. Mecanisme de inflamație virală și boli la om. Science 2021;374:1080-6.
96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. COVID sever-19: ce am învățat cu imunopatogeneza? Adv Rheumatol 2020; 60:50.
97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 în contextul erorilor înnăscute ale imunității: o serie de cazuri de 31 de pacienți din Mexic. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.
98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Rezultatul infecției cu SARS-CoV-2 la 121 de pacienți cu erori înnăscute de imunitate: un studiu transversal. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.
99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Impactul clinic minor al pandemiei de COVID-19 asupra pacienților cu imunodeficiență primară din Israel. Front Immunol 2021;11:614086.
100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et al. Raport de caz: plasma convalescentă atinge clearance-ul viral al SARS-CoV-2 la un pacient cu replicare virală persistentă ridicată timp de 8 săptămâni din cauza imunodeficienței combinate severe (SCID) și a eșecului grefei. Front Immunol 2021;12: 645989.
