Imunitatea înnăscută, activarea inflamației și proteina de șoc termic în patogenia COVID-19

ABSTRACT

COVID-19 indus de SARS-CoV-2-covid-19 este o pandemie gravă a secolului 21, care a provocat o pierdere devastatoare de vieți omenești și o catastrofă economică globală. Un vaccin de succes împotriva SARS-CoV-2 a suferit o întârziere din cauza lipsei de cunoștințe substanțiale despre mecanismele sale de acțiune. Înțelegerea sistemului imunitar înnăscut împotriva SARS-CoV-2 și a rolului proteinelor șocului termic (HSP) în inhibarea și rezolvarea căilor inflamatorii poate oferi informații despre ratele scăzute de mortalitate prin SARS-CoV-2 din Africa. În plus, liliecii fiind gazdă a diferiților virusuri, inclusiv SARS-CoV-2, posedă un răspuns inflamator antiviral înnăscut de IFN bine specializat, care nu prezintă semne de boală sau furtună de citokine proinflamatorii. Discutăm căile moleculare în COVID-19, cu accent pe imunitatea înnăscută, inflamația și răspunsurile HSP și sugerăm candidați adecvați pentru ținte terapeutice și Contribuția sistemului imunitar înnăscut la eficacitatea ARNm sau corona bazată pe vector. imunizări.

Faceți clic pe Cumpărați cistanche pentru a îmbunătăți produsul de imunitate

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introducere

1.1. Coronavirus

Primele cazuri raportate de noul coronavirus (CoV) au avut loc pe piața de fructe de mare Huanan din orașul Wuhan/China, unde un număr mic de persoane au fost identificate cu pneumonie de origine necunoscută care duce la un sindrom respirator acut sever (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Au fost analizate probe respiratorii de la acești pacienți, iar agentul etiologic a fost identificat ca CoV. Noul CoV a fost numit de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) drept noua boală infecțioasă pneumonie, „boala coronavirus 2019 (COVID-19) sau COVID-SARS-CoV-2” (Roman, 2020). Identitatea generală a secvenței genomice a SARS-CoV-2 a arătat o concordanță de 96,2% cu COV-RATG13 găsită la lilieci (Zhou et al., 2020b).

Conform statisticilor globale, peste 164.284.766 de persoane au fost infectate între decembrie 2019 și mai 2021, cu o incidență a mortalității de peste 3.406.261 de cazuri. Severitatea clinică a infecției cu COVID-19 poate duce la insuficiență respiratorie severă, în special la vârstnici și la pacienții cu comorbidități preexistente, cum ar fi hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, boala coronariană și boala pulmonară obstructivă cronică (Polanco și colab. , 2014; Zhou et al., 2020a). În prezent, oamenii afectați de COVID-19 pot suferi de răspunsuri imune dereglate, ducând la inflamație excesivă, cunoscută sub numele de furtuna de citokine (Weiss și Leibowitz, 2011) (Fig. 1). Cazurile severe anterioare de SARS-CoV și sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS)-CoV au arătat niveluri serice ridicate ale mai multor citokine proinflamatorii (CHIEN și colab., 2006; Kim și colab., 2016). Comparativ cu infecțiile anterioare cu CoV, COVID-19 este foarte contagios (Liu și colab., 2020b), iar rata de progresie la SARS este rapidă în unele cazuri. Deși cercetările s-au concentrat intens pe înțelegerea fiziopatologiei infecției cu COVID-19, factorii gazdă moleculari și biochimici specifici care derivă patologia pulmonară severă nu sunt încă bine înțeleși. O analiză retrospectivă a pacienților adulți care suferă de COVID-19 SARS a arătat că titrul viral ridicat, creșterea monocitelor/macrofagelor inflamatorii, infiltrarea neutrofilelor, răspunsul întârziat la interferon (IFN) și insuficiența multiplă de organe, contribuie la severitatea bolii (Channappanavar și colab. ., 2017; Gorla și colab., 2018; Matthay și colab., 2019; Zhou și colab., 2020a).

1.2. Infecţie

Răspândirea noului coronavirus SARS-CoV-2 a provocat o urgență globală, care necesită o soluție imediată pentru a reduce orice amenințare globală suplimentară pentru sănătate, viața socială și economie.

Strategiile globale se concentrează pe controlul SARS-CoV-2 prin suprimarea transmiterii virusului și intervenția terapeutică. Conform dovezilor actuale, s-a sugerat că SARS-CoV-2 se poate răspândi de la o persoană la alta. Cu toate acestea, înțelegerea modului, când și a condițiilor de mediu care favorizează răspândirea SARS-CoV-2 este crucială pentru dezvoltarea unor măsuri eficiente de prevenire și control a infecțiilor. Modalitățile posibile de transmitere SARSCoV-2 includ transmisia prin picături, prin aer, fomite, fecal-oral, prin sânge, de la mamă la copil și de la animal la om. Transmiterea SARS-CoV-2 poate avea loc prin contactul strâns direct cu persoanele infectate prin saliva și secrețiile respiratorii sau picăturile lor respiratorii, care sunt eliberate atunci când o persoană infectată tușește, strănută, vorbește sau cântă (Burke și colab., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). Transmiterea SARS-CoV-2 poate avea loc și prin diseminarea nucleelor ​​de picături (aerosoli) care rămân infecțioase atunci când sunt suspendate în aer pe distanțe lungi și în timp (Organizație, 2014, 2020).

Aerosolii microscopici generați de la pacienții infectați se pot evapora și pot fi expirați în timpul respirației și vorbirii normale. Ca rezultat, o persoană susceptibilă ar putea inhala aerosoli și se poate infecta. Este încă cunoscută cantitatea de SARS-CoV-2 din aerosol suficientă pentru a provoca infecția unei alte persoane.

Cu toate acestea, studiile au găsit ARN SARS-CoV-2 în probele de aer la 3 ore și 16 ore după inducerea aerosolilor (Fears și colab., 2020; Van Doremalen și colab., 2020). Studiile au descoperit, de asemenea, ARN SARS-CoV-2 în probe de aer fără inducție de aerosoli într-un cadru medical (Chia și colab., 2020; Guo și colab., 2020; Liu și colab., 2020c; Santarpia și colab., 2020; 2020; Zhang și colab., 2020). ARN-ul SARS-CoV-2 este viabil de la ore la zile în condiții favorabile (temperatură și umiditate) și tipul de suprafață. Prin urmare, transmiterea poate avea loc prin contact direct cu suprafețele din mediul imediat contaminate cu virusul de la o persoană infectată.

În prezent, nu există rapoarte publicate de transmitere a SARS-CoV-2 prin fecale sau urină, dar recent, SARS-CoV-2 ARN a fost detectat în urină și fecale ale pacienților infectați (Guan și colab., 2020; Sun și colab., 2020a; Wang și colab., 2020b; Zheng și colab., 2020). De asemenea, unele studii au raportat detectarea ARN-ului SARS-CoV-2 fie în plasmă, fie în ser, cu replicare completă în celulele sanguine. Cu toate acestea, rolul transmiterii prin sânge rămâne incert. Titrurile virale scăzute în plasmă și ser sugerează că riscul de transmitere prin această cale poate fi scăzut (Le Chang și colab., 2020; Wang și colab., 2020b).

Proteina de vârf (S) a SARS-CoV-2 se leagă de receptorul uman enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) inițiind infecția celulelor gazdă. Prin urmare, ACE2 ar putea servi ca țintă principală pentru vaccinurile care împiedică intrarea virală în celulele gazdă (Li, 2016; Panda și colab., 2020). Domeniile de legare la receptor (RBD) dintre SARS-CoV-1 și SARS-CoV-2 arată o diferență structurală în proteina S și, prin urmare, nu este posibil să se utilizeze SARS-CoV{{13} } vaccin pentru tratamentul SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). La pacienții cu COVID-19 cu risc ridicat, sistemul imunitar înnăscut nu poate reduce inflamația și nu poate preveni furtunile de citokine (Sun și colab., 2020b).

Acest articol de revizuire rezumă răspunsurile imunității înnăscute, inflamației și proteinei de șoc termic (HSP) activate de SARS-CoV-2. Răspunsurile la infecția cu SARS-CoV-2 în Africa și lecțiile învățate de la lilieci sunt discutate în a doua secțiune a acestei analize. În cele din urmă, discutăm.

noi studii clinice potențiale și tratamente alternative pentru pacienții cu COVID-19 și răspunsul imun înnăscut la ARNm sau imunizări corona bazate pe vectori.

2. Răspunsul imun înnăscut la SARS-CoV-2

Sistemul imunitar înnăscut conservat evolutiv este prima linie de acțiune de apărare a gazdei împotriva infecțiilor virale (Netea și colab., 2019). Sistemul imunitar înnăscut joacă un rol în îndepărtarea celulelor infectate cu virus, ceea ce duce la un răspuns imun adaptativ coordonat rapid (Catanzaro et al., 2020)

La gazdele mamifere, receptorii de recunoaștere microbiană (MRR) inclusiv receptorii Toll-like (TLR) și proteinele familiei de receptori (NLR) asemănător domeniului de legare a nucleotidelor (NOD) sunt implicați în detectarea diferiților microbi (Franchi și colab. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR) asamblează proteine ​​multiple pentru a forma un complex numit inflamazom (Man et al., 2017), care poate induce formarea porilor membranei și supraîncărcarea proinflamatoare cu citokine care duce la moartea celulelor inflamatorii numită piroptoză (He et al., 2015; Man și colab., 2017; Shi și colab., 2015). Prin urmare, punctul de răspuns dintre răspunsul imun înnăscut al gazdei și replicarea virală este o potențială țintă terapeutică în infecțiile virale prin reducerea inflamației excesive, păstrând în același timp funcțiile antivirale.

2.1. Patogeneza inflamazomului NLRP3 în infecția cu SARS-CoV-2

Printre receptorii de recunoaștere a modelelor, receptorii asemănător domeniului de legare a nucleotidelor și de oligomerizare (NOD) (NLR) sunt receptori citosolici unici, care patrulează constant pentru invadarea agenților patogeni din citoplasmă.

Inflamazomul NLRP3 este un inflamazom activat bine studiat în multe familii de viruși. Activarea completă a inflamazomului NLRP3 necesită două căi de semnalizare (Shrivastava și colab., 2016). Semnalul primar sau de amorsare poate fi inițiat de TLR și receptorii de tip RIG-I (RLR) sau de un receptor proteic, ceea ce duce la reglarea în sus a pro-caspaze1 și pro-IL-1 și pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind și colab., 2009). A doua cale de semnal de activare a inflamazomului NLRP3, implică recrutarea procaspazei-1 la NLRP3 și producerea ulterioară a caspazei mature-1 și IL-1 și IL{-18, principalele semnale de stres asociat cu leziuni tisulare sau infecție (Franchi et al., 2008). Mecanismele complete de activare a inflamazomului NLRP3 nu sunt încă pe deplin înțelese. Cu toate acestea, trei clase diverse de stimuli sunt implicate în activarea inflamazomului NLRP3: agenții patogeni microbieni invadatori și produsele lor, inclusiv lipopolizaharide, muramil dipeptide, acizi nucleici și toxine care formează pori; semnalele endogene de pericol precum ATP extracelular, cristale de urat, hialuronan și amiloid fibrilar; și poluanții cristalini de mediu, cum ar fi adjuvantul de alaun și iradierea ultravioletă (Baral și colab., 2014; Feldmeyer și colab., 2007; Franchi și colab., 2009a; Schroder și Tschopp, 2010; Sha și colab., 2014).

După cum sa menționat anterior, genomul SARS-CoV-2 codifică proteinele S care se leagă de receptorul celulei gazdă ACE2, ceea ce facilitează intrarea virală. Învelișul SARS-CoV-2 (E) constă dintr-o mică membrană proteică hidrofobă (M) și nucleocapsidă (N). Aceste patru structuri SARS-CoV-2 sunt esențiale pentru asamblarea și infecția virală (Weiss și Leibowitz, 2011). După cum s-a descris anterior, legarea inițială a SARS-CoV-2 la celula gazdă este inițiată între proteina S și receptorul ACE2 (Hoffmann și colab., 2020; Patel și Verma, 2020). SARS-CoV-2 codifică trei canale ionice presupuse (IC): proteina E, ORF-3a și ORF-8a (Chan și colab., 2020; Ramaiah și Arumugaswami, 2020; Wu și colab., 2020a). Proteinele dominante E și ORF3a au un motiv de legare (PDZ) și sunt implicate în declanșarea furtunii de citokine și conducând la moartea celulelor prin intermediul senzorului de semnalizare imun înnăscut NLRP3 inflamazomul (Nieto-Torres și colab., 2015) (Fig. 2). Din punct de vedere clinic, acest lucru poate duce la creșterea edemului pulmonar care provoacă sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ și colab., 2014; Nieto-Torres și colab., 2014; Torres și colab., 2015). În plus, proteina E joacă un rol principal în mai multe mecanisme de semnalizare, inclusiv activarea factorului de reglare a interferonului 3 (IRF3) și a factorului nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-kB). Se știe că IRF3 mediază secreția de interferon de tip 1, care determină activarea transductoarelor kinazei/semnal Janus și a activatorilor căii de transcripție (JAK-STAT) și expresia genelor stimulate de interferon.

Pe de altă parte, proteina E declanșează activarea cascadei de semnalizare inflamatorie NF-kB și interacțiunea motivului său de legare PDZ (PBM) cu factori inflamatori, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-) și interleukina 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Aceste modificări formează un canal de ioni de calciu (Ca2 plus) în membrana compartimentului intermediar al reticulului endoplasmatic/aparatul Golgi și acționează ca stimuli puternici activând inflamazomul NLRP3 imunitar înnăscut citosolic. Mai mult, s-a demonstrat că mai multe evenimente de semnalizare celulară activează NLRP3 la nivelul membranei, ducând la efluxul de ioni de potasiu (K plus ) sau clorură (Cl− ) și fluxul de Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez). ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux și Gabel, 1994; Samways și colab., 2014; Surprenant și colab., 1996; Tang și colab., 2017; Triantafilou și colab., 2013 ), precum și perturbarea lizozomală, disfuncția mitocondrială, modificările metabolice și dezasamblarea trans-Golgi (Swanson și colab., 2019) (Fig. 2). Activarea indusă viral a NLRP3 și a mediatorilor din aval duce adesea la leziuni patologice ale țesuturilor în timpul infecției.

Inflamazomul NLRP3 asamblează și activează caspaza-1, inducând piroptoza procesului de moarte celulară asociată inflamației și maturarea citokinelor proinflamatorii cheie IL-1 și IL18, ducând la dezvoltarea răspunsurilor inflamatorii ( de TorreMinguela et al., 2017). NLRP3 scindează proteina de tip speck asociată apoptozei care conține un domeniu de recrutare a caspazei (ASC) prin intermediul domeniului pirinei N-terminal prin interacțiuni hemofile, ducând la formarea oligomerizării asemănătoare prionilor (Verkhratsky și Pelegrín, 2014). Prezența diferitelor domenii, cum ar fi activatorul de transcripție MHC clasa II (CIITA), HET-E (proteina locusului de incompatibilitate din Podospora anserina) și proteina asociată telomerazei situată în mijlocul complexului inflamazom NLRP3, posedă activitate de deoxinucleozid trifosfat (dNTPs). care mediază oligomerizarea în aval (Lu și colab., 2014; Ruland, 2014; Schmidt și colab., 2016). Domeniul repetitiv C-terminal bogat în leucină (LRR) asociat cu proteinele de șoc termic (HSP) și SGT1 este considerat responsabil pentru reglarea activității inflamazomului NLRP3 (Lo și colab., 2013; Mayor și colab., 2007). Odată ce inflamazomul NLRP3 este activat, acesta declanșează auto-clivarea procaspazei-1, care acționează ca un activator pentru a media procesarea proteolitică a pro-IL-1, pro-IL-18, și factor proapoptotic gasdermin D (GSDMD) (Shi și colab., 2015). GSDMD se atașează și formează un por pe membrana celulelor gazdă, facilitând astfel secreția IL-1/IL{-18 și provocând în continuare piroptoza (He et al., 2015).

În consecință, este evident că proteina E SARS-CoV și ORF-3a activează inflamazomul NLRP3 și stabilesc statutul antiviral al gazdei (Zhao și Zhao, 2020). Răspunsul inflamazom mediat de NLRP3-la SARS-CoV-2 poate fi o potențială țintă specifică a medicamentului pentru tratamentul bolii SARS-CoV2. Temperatura mediului ambiant, care promovează producția de proteine ​​​​de șoc termic antiinflamator, poate un factor critic în progresia tratamentului SARS-CoV-2. S-a demonstrat că implicarea moleculară a HSP joacă un rol vital în rezolvarea căii inflamatorii a infecției cu COVID-19 (Heck și colab., 2020).

2.2. Patogenia receptorilor de tip Toll în infecția cu SARS-CoV

TLR-urile sunt un grup de receptori imuni înnăscuți care sunt implicați în activarea imunității înnăscute, reglarea expresiei citokinelor, activarea indirectă a sistemului imunitar adaptativ și recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenului (PAMP).

(Birra și colab., 2020; Debnath și colab., 2020; Hedayat și colab., 2011). Înainte de pandemia SARS-CoV-2, mai multe studii au arătat că căile TLR sunt importante în patogeneza SARS-CoV și a sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS) (Birra et al., 2020). TLR-urile cuprind zece membri ai superfamiliei și sunt împărțite în receptori membranoși și endosomiali. TLR-urile sunt exprimate în diferite celule imune, inclusiv celulele dendritice, macrofagele, celulele ucigașe naturale și celulele imune adaptative (celule T și B) (Angelopoulou și colab., 2020). TLR-urile au o gamă largă de recunoaștere atât pentru agenții patogeni ADN monocatenar, cât și pentru cei dublu catenari.

Transducția semnalului TLR implică două căi majore, răspunsul primar de diferențiere mieloidă 88 (MyD88) și receptorul Toll/interleukin-1 (TIR) ​​care conține un adaptor care induce interferon- (IFN-) cunoscut și sub numele de toll- precum molecula adaptor receptor 1 (TRIF sau TICAM1). Prezența factorului asociat receptorului factorului de necroză tumorală (TRAF) și a proteinelor kinazelor asociate receptorului IL-1 (IRAK) poate iniția o activare în aval a factorului nuclear (NF-kB) și a factorului de reglare a interferonului (IRF) și a plumbului. la producerea de IFN de tip 1 și de citokine proinflamatorii-interleukină-1 (IL1), IL-6, factor de necroză tumorală- (TNF-) și IL-12. TLR-urile joacă, de asemenea, un rol indirect în sistemul imunitar adaptiv prin modularea expresiei moleculelor co-stimulatoare. Activarea TLR-urilor de către SARSCoV-2 activează inflamazomul și producerea de IL-1 și IL-6. Studiile au raportat că activarea pe termen lung a inflamazomilor a fost cauza principală a rezultatelor slabe la pacienții cu COVID-19 (de Rivero Vaccari și colab., 2020). În plus, TLR-urile induc activarea traductorilor Janus kinazei (JAK/STAT) conducând la sindromul de activare a macrofagelor. La modă, TLR-urile mediază căile de semnalizare a celulei gazdă și scad expresia receptorilor IFN și producția de IFN de tip 1, ceea ce duce la un răspuns inflamator sistemic (Angelopoulou et al., 2020), fiind vital în patogeneza CoV. Au fost efectuate mai multe studii pentru a studia implicarea membrilor TLR.

Aceste studii au arătat că TLR3 acționează prin calea TIRF pentru a oferi protecție în infecțiile cu SARS-CoV și MERS-CoV. S-a demonstrat că un model de șoarece TLR3 activează căile IRF3 și NF-kB și producerea de IFN de tip 1 și de citokine proinflamatorii (Birra și colab., 2020). De asemenea, nu a fost demonstrată nicio reducere a secreției de citokine în urma infecției cu coronavirus la șoarecii knock-out TLR3 (Birra și colab., 2020). TLR4 activează aceeași cale ca și TLR3, dar TLR4 este vital în infecțiile bacteriene și este activat de fosfolipidele oxidate găsite în majoritatea infecțiilor virale pulmonare, fiind confirmate și pentru COVID-19.

Calea TLR4 activată în faza pulmonară a infecției provoacă leziuni oxidative. Calea de semnalizare TLR4 joacă un rol în activarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile (NET), iar formarea NET în COVID-19 s-a dovedit că susține inflamația, ceea ce poate duce la rezultate proaste pentru pacienții cu COVID-19 (Cicco și al., 2020). Proteina cu vârf SARS-CoV-2 leagă TLR1, 4 și 6, cu o afinitate mai mare pentru TLR4. Blocanții TLR4 ar putea fi administrați ca remediu terapeutic pentru pacienții cu COVID-19 (Choudhury și Mukherjee, 2020). Studiile au arătat că TLR7 și TLR8 sunt foarte exprimate în plămân în timpul infecției cu SARS-CoV și ar putea juca un rol în furtuna de citokine în SARS-CoV-1 (de Groot și Bontrop, 2020). Studiile din secvențierea genomică integrală au arătat că TLR7 ar putea fi mai implicat în patogenia SARS-CoV-2 în comparație cu SARS-CoV și MERS-CoV, deoarece ARN-ul monocatenar al SARS-CoV-2 s-ar putea lega în primul rând la TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 ar putea fi un alt candidat pentru declanșarea formării NET la pacienții cu COVID-19, deoarece activarea căii TLR7/8 induce un răspuns proinflamator puternic la pacienți, ducând la leziuni pulmonare acute. Prin urmare, poate avea un rol dublu în progresia bolii (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Mai mult, au fost administrați mai mulți agoniști TLR pentru a activa celulele imune înnăscute și producerea diferiților factori rezistenți în celula epitelială pulmonară. În acest efort de a reduce decesul COVID-19, mai multe studii clinice au evaluat efectul medicamentelor antiinflamatoare la pacienții cu COVID{-19, folosind conjugatul CD24Fc pentru a bloca activarea TLR (Florindo și colab., 2020). De asemenea, efectele antagoniste ale acidului gliciretinic față de TLR4 au un efect antiinflamator în plămânul șoarecilor cu sindrom de detresă respiratorie acută, protejând astfel împotriva distrugerii țesuturilor (Huang și colab., 2020). De asemenea, poate stimula activitatea antiinflamatoare în aval de ACE2 mai puțin activ și poate, de asemenea, stimula activitatea antiinflamatoare în aval de ACE2 mai puțin activ. Prin urmare, ar putea fi o abordare potențială pentru a controla COVID-19 (Murck, 2020).

3. Toleranța CoV-2 mediată de HSP versus imunopatologie

Proteinele de șoc termic (HSP) sunt proteine ​​intracelulare care acționează ca chaperone moleculare în plierea proteinelor și traficul de proteine ​​între compartimentele intracelulare. Ele sunt din ce în ce mai exprimate prin stres oxidativ, deficiențe nutriționale și radiații. Cu toate acestea, HSP-urile sunt eliberate în mediul extracelular printr-un mecanism care nu este pe deplin cunoscut, dar acţionează cu mai multe efecte imunologice înnăscute. Una dintre comorbiditățile specifice preexistente asociate cu infecția cu COVID-19 severă include o deficiență relativă a răspunsului la șoc termic (HSR) (Heck și colab., 2020). S-a raportat că lipsa unui HSR suficient este etiologia de bază probabilă pentru prognosticul nefavorabil în majoritatea bolilor inflamatorii cronice (Newsholme și de Bittencourt Jr, 2014) și este, de asemenea, suspectată în grupurile cu risc ridicat de mortalitate prin COVID-19. (Heck și colab., 2020).

Celulele imune înnăscute sunt foarte sensibile la stimuli și recrutează rapid celule în câteva minute (neutrofile) până la ore (monocite/macrofage) la locul leziunii. Aceste răspunsuri rapide sunt orchestrate în primul rând de expresia NF-kB, care generează inflamație în timpul fazei timpurii (Oeckinghaus și Ghosh, 2009). Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este o proteină inductibilă responsabilă pentru producerea de prostaglandine (PG) derivate din acidul arahidonic proinflamator și alți mediatori lipidici, precum și compuși vasoactivi care cresc permeabilitatea vasculară și facilitează sosirea și activarea celulelor inflamatorii și repararea țesuturilor (Medzhitov, 2008). PG-E2 derivat din COX-2-induce febră prin blocarea informațiilor termosenzoriale în zona preoptică a hipotalamusului anterior și a talamusului, ducând la activarea mecanismelor coordonate de economisire a căldurii simpatice/parasimpatice, ducând la o creștere a temperaturii centrale ( Miragem și Homem de Bittencourt, 2017). Creșterea temperaturii cu aproximativ 2–3 ◦C declanșează răspunsul la șoc termic (HSR) (Singh și Hasday, 2013).

Modificările structurale ale membranei plasmatice, inclusiv înmugurirea virală în timpul instaurării febrei, joacă un rol direct în activarea factorului de șoc termic 1 (HSF-1) (Anckar și Sistonen, 2011). Activarea HSF-1 reglează transcripția HSP-urilor, expresia citokinelor și răspunsul precoce al genei (Chen și colab., 2005), inclusiv controlul producției de PDE2 indusă de transcripție COX{-2 în timpul faza de amorsare/acțiune a inflamației (Gilroy și colab., 1999). HSR poate dezasambla inflamația acută prin blocarea NF-kB și a altor semnale proinflamatorii din aval (Gilroy și colab., 1999; Newsholme și de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Producția de HSP70 ca răspuns la activarea HSF-1 este corelată cu formarea complexului de către NF-kB și inhibitorul acestuia (I-kB) pentru a împiedica translocarea NF-kB în nucleu (Chen și colab., 2005) (Fig. . 3). HSP-urile sunt chaperone antiinflamatorii care ameliorează o serie de afecțiuni inflamatorii (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro și colab., 2003), inclusiv după activarea inflamazomului NLRP3. Activarea persistentă a clivajului mediat de NLRP3-caspaza-1- a unei proteine ​​de legare a ARN poate îmbunătăți atât expresia, cât și activitatea transcripțională a HSF-1 pentru a promova un HSR robust (Newsholme și de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar și colab., 2011; Wang și colab., 2013).

Se crede că fatalitatea după infecția cu SARS-CoV-2 se datorează eliberării crescute de citokine proinflamatorii induse de virus, adesea numită „furtună de citokine” (Huang și colab., 2005; Tisoncik și colab., 2012). Alternativ, la cei care prezintă un HSR robust după infecție, activitatea antiinflamatoare a HSR poate duce la inhibarea/degradarea citokinelor, prevenind o furtună de citokine (Tanaka și colab., 2014). Deși, mai multe medicamente care vizează căile antiinflamatorii și antiapoptotice la pacienții cu SARS-CoV-2, inclusiv clorochina (Gao și colab., 2020), hidroxiclorochina (Gautret și colab., 2020), glucocorticoizi (Wu și colab., 2020), 2020b), redeliver (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), au fost testate, nu s-au demonstrat încă beneficii semnificative.

Deși mecanismele implicate în multiplele efecte benefice ale tratamentului hipertermic în bolile inflamatorii cronice nu au fost pe deplin elucidate, s-a emis ipoteza că creșterea temperaturii centrale a corpului la om între 38 și 39 ◦C poate exercita efecte antiinflamatorii datorită oxidului nitric ( Îmbunătățirea pe bază de NO a funcției endoteliale, precum și expresia cronică a HSP70 determinată de NO (Krause și colab., 2015). HSP-urile pot inhiba atât activarea inflamazomului NLRP3, cât și activitatea caspazei-1 în macrofagele de șoarece (Levin și colab., 2008). Prin urmare, creșterea sau menținerea intenționată a temperaturii corpului la un nivel de febră (38-39 ◦ C) ar putea activa activitatea antiinflamatoare a HSR și poate oferi un tratament alternativ.

4. Răspuns constitutiv la șoc termic și toleranță la CoV-2

Răspunsul constitutiv la șoc termic este un sistem de răspuns la stres înnăscut conservat evolutiv. În condiții fiziologice normale, există la niveluri scăzute, dar concentrația lor poate crește în multe pliuri ca răspuns la o multitudine de stimuli, inclusiv stimuli termici și netermici, cum ar fi ischemia, supraîncărcarea cu fier, oxidanții și infecțiile (Ja¨attel ¨a, ¨ 1993). ; Ja¨attel¨ ¨ a și Wissing, 1992; Villar și colab., 1994). Acumularea HSP indusă de stres/indusă de boală cronică este considerată un puternic citoprotector (Bakthisaran și colab., 2015; Zhang și colab., 1999). Temperatura ambiantă din Africa sub-sahariană ar putea fi un stimul puternic al HSR și ar putea juca un rol semnificativ împotriva SARS-CoV-2

Pandemia SARS-CoV din țările africane își pierde perspectiva lui Chad Wells și a colegilor (Wells et al., 2020), care au estimat un număr total de decese de aproximativ 300,000 numai în Republica Democratică Congo. Cu toate acestea, predicția lor s-a dovedit greșită, deoarece se cunosc puține lucruri despre dinamica SARS-CoV-2 în țările africane, inclusiv despre infecțiozitatea acestuia și proporția de persoane infectate care dezvoltă simptome și răspunsul celulelor lor imune înnăscute. Suntem conștienți de lipsa capacității de testare în Africa și de calitatea datelor colectate, cu toate acestea, deoarece lipsesc dovezile științifice din spatele ratei scăzute de mortalitate a SARS-CoV-2, speculăm că temperatura ambientală ridicată în sub -Țările din Africa Sahara ar putea stimula HSR și efectele lor antiinflamatorii pentru a dizolva inflamația cauzată de infecția cu SARS-CoV-2.

În plus, cazurile de focare de COVID-19 prezintă un model de grupare în medii relativ răcoroase și uscate, la fel ca SARS-CoV-1 anterior (Araujo și Naimi, 2020). Conform modelelor meteorologice COVID-19, climatele calde și reci favorizează răspândirea virusului, în timp ce climatele aride și tropicale sunt mai puțin favorabile (Ma și colab., 2020; Sajadi și colab., 2020). Cu toate acestea, acest model este încă incert în Africa subsahariană și Asia de Sud-Est (Araujo și Naimi, 2020). Clima ar putea contribui la constrângerea SARS-CoV2 (Araujo și Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell și colab., 2020; O'Reilly și colab., 2020). Restabilirea echilibrului imunoinflamator prin tratament hipertermic a fost sugerată (Cohen, 2020) și ar putea fi o opțiune de tratament promițătoare pentru tratarea bolilor autoimune cronice fără implicarea abordărilor imunosupresoare (Tukaj și Kaminski, 2019). S-a demonstrat că stresul termic indus de hipertermie atenuează infecțiile virale prin inhibarea directă a agenților patogeni, prin stimularea atât a genelor transcripționale înnăscute, cât și a celor adaptive ale sistemului imunitar și prin activarea proceselor de reglare care diseminează inflamația și prin prevenirea furtunilor de citokine care altfel ar putea provoacă leziuni tisulare excesive (Evans et al., 2015). Intervenția cu căldură este una dintre cele mai vechi forme de control microbian și astăzi rămâne una dintre cele mai comune metode de control și eradicare a agenților patogeni. Temperaturile de control la 60 ◦C timp de 30 min sau 65 ◦C timp de 15 min sau 80 ◦C timp de 1 min s-a dovedit că reduc infecția cu coronavirus de cel puțin 4 ori (Cohen, 2020). Cu toate acestea, temperatura terapeutică, umiditatea și timpul necesar pentru diseminarea SAR-CoV-2 in vivo nu au fost încă determinate.

Dovezile epidemiologice au sugerat că băile frecvente la saună poate reduce riscul de pneumonie (Kunutsor și colab., 2017a) și poate reduce incidența infecțiilor virale respiratorii (Ernst și colab., 1990; Kunutsor și colab., 2017b). În plus, inhalarea aerului încălzit și umidificat peste 43 ◦ C timp de 30 de minute poate reduce excreția virală și poate ameliora simptomele răcelii comune (Tyrrell și colab., 1989). Inhalarea de aer fierbinte este semnificativă pentru prima linie de apărare a sistemului imunitar prin inhibarea directă sau dezactivarea virionilor în sinusul etmoidal unde se adapostesc prima dată (Conti et al., 1999). De asemenea, s-a dovedit că aplicarea căldurii întregului corp susține a doua linie de apărare a sistemului imunitar, dependentă de calea HSR, mimând efectele febrei (Schieber și Ayres, 2016). Temperaturile mai ridicate la nivelul febrei pot activa celulele imune, pot promova fluiditatea membranei celulare și pot crește diferențierea celulară și activarea antigenelor virale, ceea ce duce la un răspuns rapid la amenințările virale.

Aplicarea directă a căldurii la căile aeriene superioare, la primele semne de infecție, poate servi în continuare la inhibarea sau dezactivarea virioniilor. Expunerea in vitro a celulelor la 45 °C timp de 20 de minute stimulează celulele imune să elibereze HSP adecvate și suprimă multiplicarea rinovirusului cu mai mult de 90% (Conti și colab., 1999). Inhalarea aburului cu uleiuri esențiale adăugate, cum ar fi eucalipt, mentă și levănțică cu decongestionant antiviral, poate ajuta și mai mult la facilitarea epurării mucociliare și la reducerea încărcăturii virale, precum și la ameliorarea fizică și psihologică. Această ipoteză necesită reevaluare și prudență în momentul tratării pacienților cu SARS-CoV-2.

În prezent, nu a fost planificat sau proiectat niciun studiu clinic care să utilizeze căldură în tratamentul COVID-19, dar căldura are o utilizare tradițională îndelungată în acest cadru. Sunt necesare protocoale clinice bazate pe căldură pentru a proiecta studii viitoare și a informa practica clinică pentru a minimiza riscul de infecție încrucișată în timpul tratamentului, precum și pentru a minimiza riscurile tratamentului, cum ar fi arsuri, crampe, amețeli și leșin, epuizare termică și insolație.

Interesant, liliecii prezintă un HSR antiinflamator inegalabil pe bază de HSP și nu prezintă boli degenerative sau furtuni de citokine (Ahn et al., 2019). Celulele imune ale liliecilor continuă să suprime activarea inflamazomului NLRP3 ca răspuns la stimuli virali/bacterieni și sterili (Ahn et al., 2019). Același lucru se întâmplă pentru diferite viruși, inclusiv coronavirusul MERS, fără a influența capacitatea acestora de a învinge viruși (Ahn et al., 2019). S-a demonstrat că răspunsurile inflamatorii constante se corelează cu producția de interferon gamma antiviral (IFN-) indusă de HSP70- (Jacquemin și colab., 2017) prin intermediul IFN-urilor care reglează expresia HSP, ceea ce îmbunătățește și mai mult rata de transcripție a căldurii. gena șoc și creșterea stabilității ARNm care codifică HSP-uri (Zhao și colab., 2002). La lilieci, IFN- poate îmbunătăți, de asemenea, sinteza HSP70 indusă de cyPG în celulele infectate cu virus (Pica și colab., 1996), iar sinteza indusă de IFN- -și eliberarea HSP70 către calea exozomilor extracelulari, care influențează dendriticele neafectate. celule (Bausero et al., 2005). HSR la lilieci arată un răspuns rapid constant la proteostază la stresul ER indus de virus și o rezoluție rapidă a inflamației pentru a preveni deteriorarea țesuturilor. În ciuda diferențelor dintre specii, fiziologia comparativă și similitudinea dintre căile de protecție antivirale și antiinflamatorii ale liliecilor și umane care implică HSR pot îndruma unele indicii asupra modului de evitare sau tratare a furtunilor de citokine la pacienții cu COVID-19.

5. Răspunsul imun înnăscut la ARNm sau imunizări Corona pe bază de vector

Efortul de a proteja populația globală folosind vaccinurile actuale poate oferi o posibilă cale de ieșire din pandemie, iar vaccinurile au fost aprobate în întreaga lume. Scopul acestor vaccinuri este de a induce și antrena sistemul imunitar să recunoască o bucată de antigen SARS-CoV-2, care vizează proteina spike, pe care coronavirusul o folosește în mascarea celulelor umane. Vaccinurile aprobate dezvoltate de Pfizer/BioNTech și Moderna folosesc tehnologia de livrare a ARNm și nanoparticule lipidice (LNP), în timp ce formulările aprobate de AstraZeneca, Johnson și Johnson și Gam-COVID-vac (Sputnik V) conțin ADN în adenovirusul recombinant nereplicabil. Sisteme vectoriale (AdV) (Baden și colab., 2021; Logunov și colab., 2021; Polack și colab., 2020; Voysey și colab., 2021). Ambele vaccinuri de la Pfizer/BioNTech (BNT162b2) și Moderna (mRNA1273) sunt vaccinuri ARNm, raportând succesul cu o eficacitate de 90-95% împotriva COVID-19 (Baden și colab., 2021; Polack și colab., 2020), în timp ce vaccinurile AdV (ChAdOx1 nCoV-19) și Gam-COVID-vac (Sputnik V) au o eficacitate medie de 70% și 91% protecție împotriva COVID-19 (Logunov și colab., 2021; Voysey et al., 2021). Se știe puțin despre vaccinurile care mobilizează răspunsul imunitar, durabilitatea protecției și cum să se optimizeze în continuare împotriva noilor variante.

Cu toate acestea, s-a raportat că vaccinurile neutralizează anticorpii și celulele T virusului după 2 până la 4 săptămâni de injectare (Sahin și colab., 2020; Widge și colab., 2021) și declanșează răspunsul înnăscut și adaptativ pentru a stimula imunitatea adaptativă fără a induce inflamație sistemică care poate provoca reacții adverse severe. Vaccinurile ARNm funcționează atât ca imunogen (codifică proteina virală) cât și ca adjuvant (capabil de a activa răspunsul Th sau Th2). La intrarea ARN-ului monocatenar (ARNss) sau a ARN-ului dublu catenar (ARNds), acestea sunt recunoscute de diverși senzori imunitari înnăscuți endozomali și citosolici. Receptorii endozomali de tip Toll (TLR3 și TLR7) sunt principalii TLR care leagă dsARN și stimulează expresia chemokinelor inflamatorii, în timp ce componente ale inflamazomului, cum ar fi MDA5, RIG-I, NOD2 și PKR, se leagă de ssRNA și dsRNA în citosol. la activarea celulară și producția de interferon de tip I și mediatori inflamatori multipli (Pardi și colab., 2018).

Purtătorul de nanoparticule a ganglionilor limfatici (LNP) ajută la protejarea ARNm pentru livrarea țintă în siguranță către limfatice, unde promovează producerea translației proteinelor (Pardi și colab., 2018). Odată ajuns în LN, LNP este înghițit de celulele dendritice (DC), care ulterior produc și prezintă antigenul celulelor T pentru activarea răspunsului imun adaptativ. Vaccinurile AdV conțin, de asemenea, proprietăți adjuvante inerente, deși acestea rezidă în particulele virale care încapsulează ADN-ul care codifică imunogenul. După injectarea de AdV, celulele dendritice și macrofagele stimulează imunitatea înnăscută pentru a angaja mai mulți receptori de recunoaștere a modelelor, inclusiv secreția de interferon de tip I indusă de TLR9-în plămânii infectați (Sayedahmed și colab., 2020).

Deși vaccinurile ARNm nu leagă TLR9, ambele vaccinuri sunt implicate în producerea interferonului de tip I. Celulele dendritice și alte celule care sunt implicate în producerea interferonului de tip I preiau acizii nucleici derivați din vaccin care codifică proteina S, care pot stimula ulterior atât semnalele antigenice, cât și cele inflamatorii pentru a activa celulele T din ganglionii limfatici mobilizând imunitatea adaptativă împotriva SARS- CoV-2. Vaccinurile mRNA și AdV promovează producția intracelulară de proteină S și răspunsurile imune înnăscute, care stimulează atât celulele T CD8 plus, cât și CD4 plus pentru a se diferenția în subseturi efectoare și de memorie. Producția de interferon de tip I determinată de vaccin promovează diferențierea celulelor T efectoare CD4 plus și CD8 plus producând mediatori inflamatori și citotoxici și celule CD4 plus T folicular helper (TFH), care promovează diferențierea celulelor B în plasmocite secretoare de anticorpi. Acest răspuns inflamator secundar poate oferi o schimbare pe termen scurt celulelor înnăscute, cum ar fi macrofagele, printr-un fenomen numit „imunitate antrenată” (Yao et al., 2018) și activarea celulelor T de memorie și a celulelor B de la injecția inițială care activează. interferonul de tip I, amplifică memoria celulelor T și promovează diferențierea și supraviețuirea celulelor B, sugerând astfel că inflamația asociată vaccinului poate stimula și promova generarea memoriei imunologice pe termen lung.

6. Concluzii

Această recenzie a fost scrisă la momentul respectiv; rata globală de infectare cu SARS-CoV-2 a depășit 164 de milioane, cu peste 3 milioane de decese, răspândindu-se tot mai mult în întreaga lume. Informațiile vechi și noi din această recenzie oferă speranță și soluții pentru tratamentul COVID-19. Pe baza înțelegerii actuale, SARS-CoV-2 se răspândește în principal prin contact și picături respiratorii. În anumite circumstanțe, transmisia prin aer poate avea loc atât în ​​interior, cât și în exterior, în spații interioare aglomerate, slab ventilate, în altă parte.

S-ar putea presupune că TLR-urile au atât efecte dăunătoare, cât și benefice asupra infecției cu COVID-19. Datele vechi de la SARS-CoV și MERS ar putea ajuta la o mai bună înțelegere a rolului exact al componentelor imunității înnăscute și adaptive în infecția cu COVID-19. Doar TLR7/8 recunoaște ssRNA al COVID-19, în timp ce TLR3, TLR4 și TLR6 ar putea fi implicați în infecția cu COVID-19. Utilizarea atât a antagoniștilor, cât și a agoniștilor ar trebui investigată pentru a determina efectele terapeutice și nocive ale TLR în infecția cu SARS-CoV-2. Stadiul infecției este, de asemenea, important în determinarea tipului de implicare a TLR. În plus, atenuarea activării excesive a inflamazomilor și a formării NET ar putea fi, de asemenea, o țintă terapeutică. În cele din urmă, studiile de bioinformatică ar putea ajuta la înțelegerea interacțiunilor TLR-urilor cu proteinele și ARN-ul COVID-19.

Cercetări recente au demonstrat că, în timpul anumitor agenți patogeni, inclusiv infecțiile cu SARS-CoV-2, NLRP3 este capabil să detecteze liganzi specifici, să activeze caspaza-1 și să inducă eliberarea diferitelor citokine proinflamatorii cu roluri vitale împotriva infecției virale. (Komune și colab., 2011). Cu câțiva ani în urmă, au fost depuse eforturi pentru investigarea relației dintre virus și inflamazomul NLRP3. ARN-ul viral, viroporina și particulele virale infecțioase activează inflamazomul NLRP3 (Chen și Ichinohe, 2015). Majoritatea infecțiilor virale cu ARN activează sau inhibă inflamazomul NLRP3 prin reglarea canalelor ionice și modelul ROS. Efluxul K plus joacă un rol major în activarea NLRP3, deși, canalul Ca2 plus și modelul ROS rămân controversate.

În prezent, cercetarea liliecilor a câștigat atracție. Pe lângă zbor, diverse trăsături biologice îi fac unici printre mamifere. Organismele de cercetare, cum ar fi cele ale consorțiului Bat1K147, și tehnologiile care utilizează secvențierea ARN-ului cu o singură celulă, permit caracterizarea imparțială și mai profundă a populațiilor de celule imune ale liliecilor și a funcțiilor și căilor specifice ale acestora. Apărarea gazdei liliecilor tolerează și echilibrează inflamația virală conferă o sănătate excepțională. Regulatorii cheie și mașinile utilizate de lilieci în menținerea acestui echilibru homeostatic reprezintă o lecție valoroasă pentru controlul și combaterea numeroaselor boli inflamatorii ale virușilor la oameni.

Sugerăm că HSR este o cale esențială pentru rezolvarea inflamației. În cele din urmă, propunem ca utilizarea activatorilor HSR să fie investigată, deoarece aceștia ar putea atenua complicațiile COVID-19. Deși, s-a demonstrat că răspunsurile inflamatorii constante se corelează cu producția de interferon gamma antiviral (IFN-) indusă de HSP70- (Jacquemin et al., 2017) prin intermediul IFN-urilor reglează expresia HSP, ceea ce îmbunătățește și mai mult rata de transcripție a gena șocului termic și creșterea stabilității ARNm care codifică HSP-uri (Zhao și colab., 2002).

Vaccinurile nou dezvoltate recomandate în prezent împotriva SARS-CoV-2 s-au dovedit de succes, dar administrarea lor a fost asociată cu manifestări autoimune la unele grupuri de indivizi predispuși. S-a demonstrat că aceste vaccinuri nu prezintă un pericol mai proeminent decât infecțiile naturale în sine, de asemenea, atât pacienții, cât și clinicienii sunt îngrijorați de riscul potențial de recidivă sau agravare a bolilor autoimune, în principal din cauza datelor insuficiente. Evitarea riscului asociat vaccinării nu ar trebui să conducă la refuzul vaccinului, în plus, studiile ar clarifica mecanismele imunologice de bază ale vaccinurilor/adjuvanților nou implementați în aceste populații.

Contribuția autorilor

Autorii au contribuit în mod activ și au co-scris manuscrisul. JD și HS au definit conținutul și literatura manuscrisului. JD a pregătit cifrele.

Declarație de interese concurente

Toți autorii au revizuit critic, fără niciun interes concurent, și au aprobat versiunea finală a conținutului acestui manuscris pentru publicare.

Confirmare

Dorim să-i mulțumim sincer Dr. Thomas Ragnar Wood pentru contribuția sa în timpul scrierii acestui manuscris.

Referințe

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Inflamația mediată de NLRP3-atenuată la lilieci și implicații pentru un virus special gazdă rezervor. Nat. Microbiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Reglarea funcției HSF1 în răspunsul la stresul termic: implicații în îmbătrânire și boală. Annu. Rev. Biochim. 80, 1089–1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod-un agonist al receptorului 7 de tip toll-este o opțiune ideală pentru gestionarea COVID-19. Mediul. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Răspândirea coronavirusului SARS-CoV-2 ar putea fi constrânsă de climă. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Eficacitatea și siguranța ARNm-1273 SARS-CoV{{ {3}} vaccin. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Proteine ​​mici de șoc termic: rol în funcțiile celulare și patologie. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1854, 291–319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Dovezi preliminare că temperaturile mai ridicate sunt asociate cu o incidență mai mică a COVID-19, pentru cazurile raportate la nivel global până la 29 februarie 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Funcții divergente ale receptorilor Toll-like în timpul infecțiilor pulmonare bacteriene. A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722–732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., și colab., 2009. De vârf: recunoașterea modelului de activare NF-kappaB și licența receptorilor de citokine NLRP3 activarea inflamazomului prin reglarea expresiei NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791. 

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Un mecanism alternativ prin care IFN- îmbunătățește recunoașterea tumorii: eliberarea activă a proteinei de șoc termic 72. J. Immunol. 175, 2900–2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, și colab., 2004. Dezvoltarea și caracterizarea anticorpului monoclonal neutralizant împotriva coronavirusului SARS. J. Virol. Metodele 120, 87–96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: a clue from innate immunity. Imunol. Res. 68, 161–168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, și colab., 2007. LipoCardium: formularea lipozomilor pe bază de prostaglandine pe bază de ciclopentenonă direcționată de endoteliu care inversează complet leziunile aterosclerotice. Ateroscleroza. 193, 245–258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Monitorizarea activă a persoanelor expuse la pacienții cu COVID confirmat-19— Statele Unite ale Americii, ianuarie–februarie 2020. Morb. Muritor. Wkly Rep. 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., și colab., 2020. Tratament experimental cu favipiravir pentru COVID-19: an deschis -studiu de control al etichetei. Inginerie 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Răspunsul imun în COVID-19: abordarea unei provocări farmacologice prin direcționarea căilor declanșate de SARS-CoV-2. Transmisie semnal. Ţintă. Terapie. 5, 1–10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Caracterizarea genomică a romanului uman din 2019 -coronavirus patogen izolat de la un pacient cu pneumonie atipică după ce a vizitat Wuhan. Emerging Microbes Infections 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Diferențele bazate pe sex în susceptibilitatea la infecția cu coronavirus a sindromului respirator acut sever. J. Immunol. 198, 4046–4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. Caldura in vivo, proteina de soc se asambleaza cu Complexul NF-kB/I-kB hepatic septic care reglează activitatea NF-kB. Şoc. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Răspunsul inflamazomilor gazdă la infecția virală. Tendințe Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Detectarea contaminării aerului și a suprafeței cu SARS-CoV-2 în camerele de spital ale pacientii infectati. Nat. comun. 11, 1–7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Modificări temporale în profilurile de citokine/chemokine și implicarea pulmonară în sindromul respirator acut sever. Respirologie. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Studii in silico privind caracterizarea comparativă a interacțiunilor glicoproteinei cu vârf SARS-CoV-2 cu omologii receptorului ACE-2 și TLR umani. J. Med. Virol. 92, 2105–2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Capcane extracelulare pentru neutrofile (NET) și modele moleculare asociate daunelor (DAMP): două ținte potențiale pentru tratamentul COVID-19. Mediat. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Creșterea căldurii pe COVID-19: căldura ca intervenție terapeutică. F1000Cercetare 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Efectul antiviral al tratamentului hipertermic în infecția cu rinovirus. Antimicrobian. Agenti Chemother. 43, 822–829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Porți genetice către infecția cu COVID-19: implicații pentru risc, severitate și rezultate. FASEB J. 34, 8787–8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., și colab., 2018. Canalul de eflux de potasiu TWIK2 în macrofage mediază inflamația indusă de inflamazomul NLRP3. Imunitatea 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Proteinele canalului de clorură intracelular CLIC1 și CLIC4 induc transcripția IL-1 și activează inflamazomul NLRP3. J. Biol. Chim. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Baia regulată la saună și incidența răcelilor comune. Ann. Med. 22, 225–227. 

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Persistența sindromului respirator acut sever coronavirus 2 în suspensii de aerosoli. Emerg. Infecta. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflamazomul mediază activarea și secreția interleukinei induse de UVB{{3} } de către keratinocite. Curr. Biol. 17, 1140–1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Abordări mediate imun împotriva COVID-19. Nat. Nanotehnologia. 15, 630–645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG și colab., 2008. Receptorii intracelulari de tip NOD în imunitatea înnăscută, infecție și boală. Celulă. Microbiol. 10, 1–8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜nez, G., 2009a. Inflamazomul: o platformă de activare-1-caspazei care reglează răspunsurile imune și patogeneza bolii. Nat. Imunol. 10, 241–247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Funcția receptorilor de tip Nod în recunoașterea microbiană și apărarea gazdei. Imunol. Apoc. 227, 106–128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Revoluție: fosfatul de clorochină a demonstrat o eficacitate aparentă în tratamentul pneumoniei asociate COVID{{1}în studiile clinice. Biosci. Tendințe 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 2020 19 februarie).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hidroxiclorochina și azitromicina ca tratament al COVID{{2 }}: rezultatele unui studiu clinic deschis nerandomizat. Int. J. Antimicrob. Agenti 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Prima transmitere cunoscută de la persoană la persoană a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) în SUA. Lancet 395, 1137–1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Ciclooxigenaza inductibilă poate avea proprietăți antiinflamatorii. Nat. Med. 5, 698–701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Sindroame de răspuns inflamator sistemic în era cardiologiei intervenționale. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Pandemia COVID-19: este un efect de dozare definit de gen responsabil pentru rata ridicată a mortalității în rândul bărbaților? Springer. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., și colab., 2020 Caracteristicile clinice ale bolii coronavirus 2019 în China. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Distribuția de aerosol și suprafață a sindromul respirator acut sever coronavirus 2 în secțiile de spital, Wuhan, China, 2020. Emerg. Infecta. Dis. 26, 1586. 

El, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D este un executant al piroptozei și este necesar pentru secretie de interleukin-1. Cell Res. 25, 1285–1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Răspunsul la șoc termic antiinflamator suprimat la pacienții cu risc crescut de COVID-19: lecții din cercetarea de bază (lilieci inclusiv), lumină asupra terapiilor imaginabile. Clin. Sci. 134, 1991–2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Targeting of Toll-like receptors: a deceniu de progres în combaterea bolilor infecțioase. Lancet Infect. Dis. 11, 702–712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. Intrarea în celule SARS-CoV-2 depinde de ACE2 și TMPRSS2 și este blocat de un protec dovedit clinicinhibitor de ase. Celulă. 181 (2), 271–280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020 5 martie.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., și colab., 2020. Caracteristicile clinice ale pacienților infectați cu noul coronavirus din 2019 în Wuhan, China. Lancet 395, 497–506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, et al., 2005. O furtună de citokine legată de interferon- -la pacienţii cu SARS. J. Med. Virol. 75, 185–194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-one and prostaglandin J2 reduce restenoza după angioplastia cu balon la șobolani: rolul NF-kB. FEBS Lett. 553, 21–27. 

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Supraexprimarea proteinei majore de șoc termic hsp70 inhibă activarea fosfolipazei A2 indusă de factorul de necroză tumorală. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Rolul emergent al proteinelor de șoc termic în biologie și medicină. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Proteina de șoc termic 70 potențează producția de interferon-alfa de către celulele dendritice plasmacitoide: relevanță pentru patogeneza lupusului cutanat și vitiligo. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Motivul PDZ-binding a sindromului respirator acut sever proteina anvelopei coronavirusului este un factor determinant al patogenezei virale. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Progresia clinică și profilele citokinelor ale infecției cu coronavirus din sindromul respirator din Orientul Mijlociu. J. Coreeană Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Proteina virusului rujeolic V inhibă secreția de interleukin-1 mediată de inflamazomul NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteinele de șoc termic și terapia termică pentru diabetul de tip 2: argumente pro și contra. Curr. Opinia Clin. Nuca. Îngrijire metabolică 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Baie frecventă la saună poate reduce riscul de pneumonie la bărbații caucazieni de vârstă mijlocie: studiul de cohortă prospectiv KIHD. Respir. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Baia la saună reduce riscul de boli respiratorii: un studiu de cohortă prospectiv pe termen lung. EURO. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 ARN detectat în donațiile de sânge. Emerg. Infecta. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Șocul termic inhibă activitatea caspazei- 1, prevenind totodată activarea acesteia mediată de inflamazom de către toxina letală a antraxului. Celulă. Microbiol. 10, 2434–2446.  

Li, F., 2016. Structura, funcția și evoluția proteinelor spike coronavirus. Ann Rev. Virologie 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., și colab., 2020a. Transmiterea comunitară a sindromului respirator acut sever coronavirus 2, Shenzhen, China, 2020. Emerg. Infecta. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, și colab., 2020c. Analiza aerodinamică a SARS-CoV-2 în două spitale din Wuhan. Natură. 582, 557–560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: prima pandemie de coronavirus documentată din istorie. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., și colab. ., 2013. Inhibarea selectivă a inflamazomului NLRP3 prin țintirea proteinei leucemiei promielocitare la șoareci și oameni. Sânge J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, și colab., 2021. Siguranța și eficacitatea unui COVID-19 heterolog bazat pe vector rAd26 și rAd5{5} } vaccin: o analiză intermediară a unui studiu randomizat controlat de fază 3 în Rusia. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, și colab., 2014. Mecanism de polimerizare unificat pentru asamblarea inflamazomilor dependenți de ASC. Celulă. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Efectele variației temperaturii și umidității asupra mortalității COVID{{1 }} în Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Mecanisme moleculare și funcții ale piroptozei, caspazelor inflamatorii și inflamazomilor în bolile infecțioase. Imunol. Apoc. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Sindromul de detresă respiratorie acută (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Primar, A., Martinon, F., De Smedt, T., P'etrilli, V., Tschopp, J., 2007. O funcție crucială a SGT1 și HSP90 în activitatea inflamazomului leagă răspunsurile imune înnăscute ale mamiferelor și plantelor. Nat. Imunol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Originea și rolurile fiziologice ale inflamației. Natură. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Axa proteinei oxid nitric-șoc termic în bufeurile de menopauză: probleme metabolice neglijate ale bolilor inflamatorii cronice asociate cu răspunsul deranjat la șoc termic. Zumzet. Reprod. Actualizare 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, López-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Analiza bioinformatică și identificarea secvențelor de ARN monocatenar recunoscute de TLR7/8 în SARS-CoV-2, Genomii SARS-CoV și MERS-CoV. Microbii infectează. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus efluxul este declanșatorul comun al Activarea inflamazomului NLRP3 de către toxine bacteriene și particule. Imunitate. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Acțiunea de protecție simptomatică a glicirizinei (lemn dulce) în infecția cu Covid-19? Față. Imunol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Memoria imună înnăscută și adaptativă: un continuum evolutiv în răspunsul gazdei la agenți patogeni. Microb gazdă celulară 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Ipoteza senescenței celulelor adipoase: un mecanism responsabil pentru abrogarea rezoluției inflamației în bolile cronice. Curr. Opinia Clin. Nuca. Îngrijire metabolică 17, 295–305. 

Nieto-Torres, J., Verdi´ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Proteina coronavirus E a sindromului respirator acut sever transportă ioni de calciu și activează inflamazomul NLRP3. Virologie. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Severe acute respiratory syndrome coronavirus activitatea canalului ionic al proteinei anvelopei promovează fitnessul și patogeneza virusului. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Roman CPERE, 2020. Caracteristicile epidemiologice ale unui focar de noi boli coronavirus (COVID-19) din 2019 în China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Familia NF-κB a factorilor de transcripție și reglarea acesteia. Cold Spring Harb. Perspectivă. Biol. 1, a000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Transmiterea eficientă pe tot globul: rolul climei în COVID-19 strategii de atenuare. Planeta Lancet. Sănătate 4, e172. 

Organization WH, 2014. Infection Prevention and Control of Epidemic-and Pandemic Prone Acute Respiratory Infections in Health Care. Organizația Mondială a Sănătății. 

Organizația WH, 2020. Advice on the Use of Masks in the Context of COVID-19: Interim Guidance, 6 April 2020. Organizația Mondială a Sănătății.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Proiectarea medicamentelor bazate pe structură și abordarea imunoinformatică pentru SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. vaccinuri ARNm — o nouă eră în vaccinologie. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți ai receptorilor angiotensinei: care sunt dovezile? Jama. 323, 1769–1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Maturarea și eliberarea interleukinei-1 beta ca răspuns la ATP și nigericină. Dovada că epuizarea potasiului mediată de acești agenți este o caracteristică necesară și comună a activității lor. J. Biol. Chim. 269, 15195–15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Efectul tratamentului combinat cu IFN și prostaglandine A1 asupra replicării virusului stomatitei veziculoase și sintezei proteinelor de șoc termic în celulele epiteliale. Antivir. Res. 29, 187–198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Siguranța și eficacitatea vaccinului BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et. al., 2014. Cursul clinic și rezultatele pacienților în stare critică cu infecție cu coronavirus din sindromul respirator din Orientul Mijlociu. Ann. Intern. Med. 160, 389–397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Perspective asupra evoluției între specii a noului coronavirus uman 2019-nCoV și definirea factorilor determinanți ai sistemului imunitar pentru dezvoltarea vaccinului. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. The inflammasome in times of COVID-19. Față. Imunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Inflamazomul: punerea pieselor împreună. Celulă. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. Vaccinul COVID-19 BNT162b1 provoacă anticorpi umani și TH 1 T răspunsurile celulare. Natură. 586, 594–599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5 martie 2020. Analiza latitudinii pentru a prezice răspândirea potențială și sezonalitatea pentru COVID -19 (Disponibil la SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Principii și proprietăți ale fluxului de ioni în receptorii P2X. Față. Celulă. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Semnalizarea înnăscută a pericolelor și pericolele semnalizării înnăscute. Nat. Imunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Potențialul de transmitere a aerosolului și de suprafață al SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Preprint publicat online în iunie). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Platforme de vaccinuri bazate pe vectori adenovirali pentru dezvoltarea următoarei generații de vaccinuri gripale. Vaccinuri. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregularea ca strategie de apărare a toleranței la boli. Boala agenților patogeni 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Un fragment de anticorp cu un singur domeniu care recunoaște adaptorul ASC definește rolul ASC domenii în ansamblul inflamazomului. J. Exp. Med. 213, 771–790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Inflamazomii. Celula 140, 821–832. Serhan, CN, 2011. Rezolvarea inflamației: diavolul în balon și detaliile. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., și colab., 2014. Inflamazomul uman NLRP3 simte mai multe tipuri de ARN bacterieni. Proc. Natl. Acad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Clivarea GSDMD de către caspazele inflamatorii determină moartea celulelor piroptotice. Natură. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´pe-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflamazomii și importanța sa în infecțiile virale. Imunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Febră, hipertermie și răspunsul la șoc termic. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., și colab., 2020a. Izolarea SARS-CoV-2 infecțioasă din urina unui pacient cu COVID-19. Emerging Microbes Infections 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., și colab., 2020b. Intervenția furtunii de citokine în stadiile incipiente ale pneumoniei COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Receptorul citolitic P2Z pentru ATP extracelular a fost identificat ca un receptor P2X (P2X7). Știința 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Inflamazomul NLRP3: activarea moleculară și reglarea terapeutică. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Clivarea mediată de caspază a proteinei de legare a ARN-ului HuR reglează expresia proteinei c-Myc după stresul hipoxic . J. Biol. Chim. 286, 32333–32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 mediază degradarea subunității p65 a factorului nuclearκB pentru a inhiba semnalizarea inflamatorie. Sci. Semnal. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. Efluxul de clorură dependent de CLIC este un eveniment esențial și proximal în amonte pentru NLRP3 activarea inflamasomului. Nat. comun. 8, 1–12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. În ochiul furtunii de citokine. Microbiol. Mol. Biol. Apoc. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. Inflamazomii NLRP3 și pirin: implicații în patofiziologia bolilor autoinflamatorii. Față. Imunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Interacțiuni proteine-proteine ​​ale viroporinelor în coronavirusuri și paramixovirusuri: noi ținte pentru antivirale? Viruși. 7, 2858–2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Complexul de atac al membranei complementului declanșează fluxuri intracelulare de Ca2 plus care conduc la activarea inflamazomului NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteinele de șoc termic în terapia bolilor autoimune: prea simplu pentru a fi adevărat? Cell Stres Chaperones 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Hipertermia locală aduce beneficii răcelilor comune naturale și experimentale. Br. Med. J. 298, 1280–1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Prezența variantelor genetice în rândul bărbaților tineri cu severă COVID-19. Jama. 324, 663–673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerosol și stabilitatea suprafeței SARS-CoV-2 în comparație cu SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564–1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2-triggered neutrofile extracelular capps mediate COVID{{ {4}} patologie. J. Exp. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Proteină asemănătoare speck-ului asociată cu apoptoza. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Inducerea răspunsului la șoc termic reduce rata mortalității și afectarea organelor într-o leziune pulmonară acută indusă de sepsis model. Crit. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Siguranța și eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) împotriva SARS- CoV-2: o analiză intermediară a patru studii controlate randomizate în Brazilia, Africa de Sud și Regatul Unit. Lancet 397, 99–111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Funcții multiple ale proteinei de legare a ARN HuR în progresia cancerului, răspunsurile la tratament și prognosticul . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., și colab., 2020a. Remdesivirul și clorochina inhibă eficient noul coronavirus (2019-nCoV) recent apărut in vitro. Cell Res. 30, 269–271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., și colab., 2007. Reglarea în sus a IL-6 și indusă de TNF de proteina spike SARS-coronavirus în macrofagele murine prin calea NF-κB. Virus Res. 128, 1–8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., și colab., 2020b. Detectarea SARS-CoV-2 în diferite tipuri de specimene clinice. Jama. 323, 1843–1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogeneza coronavirusului. Progrese în cercetarea virușilor. Elsevier, p. 85–164. 

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 pe continentul african. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370. Epub 2020 6 mai. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Durabilitatea răspunsurilor după SARS-CoV-2 ARNm-1273 vaccinare. N. Engl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., și colab., 2020a. Compoziția genomului și divergența noului coronavirus (2019-nCoV) originar din China. Microb gazdă celulară 27 (3), 325–328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., și colab., 2020b. Factori de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și decesul la pacienții cu pneumonie boala coronavirus 2019 din Wuhan, China. Intern JAMA. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Inducerea macrofagelor alveolare cu memorie autonomă necesită ajutorul celulelor T și este critică la imunitatea antrenată. Celula 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Rolul proteinelor de șoc termic în citoprotecție. Anestezie, Durere, Terapie Intensivă și Medicină de Urgență—APICE. Springer, p. 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Proteina ORF8 a SARS-CoV-2 mediază imunitatea evaziunea prin reducerea puternică a MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. Inflamazomul NLRP3 - un jucător cheie în interacțiunile gazdă-virus. Față. Imunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, și colab., 2002. Protein kinaza dependentă de ARN dublu catenar (pk) este esențială pentru termotoleranță , acumularea de HSP70 și stabilizarea ARNm HSP70 care conține ARE în timpul stresului. J. Biol. Chim. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Dinamica încărcăturii virale și severitatea bolii la pacienții infectați cu SARS-CoV{ {2}} în provincia Zhejiang, China, ianuarie-martie 2020: studiu de cohortă retrospectiv. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., și colab., 2020a. Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu de cohortă retrospectiv. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., și colab., 2020b. Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natura 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., și colab., 2020. Un nou coronavirus de la pacienții cu pneumonie din China, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727–733.