Metilarea proteinelor argininei: o modificare emergentă în imunitatea cancerului și imunoterapie Partea 2

3.2.3 Căile PRMT și GMP-AMP-Sintaza ciclică (cGAS) - Stimulator al genelor interferonului (STING)

Calea cGAS-STING este cea mai convingătoare cale de activare în imunitatea înnăscută a tumorii (151). În celulele tumorale de melanom, ablația CARM1 a indus rupturi de dsDNA și activarea cGASSTING, împreună cu expresia crescută a mai multor ISG, inclusiv Irf7, Ifit1, Oasl1 și Tap1, și creșterea susceptibilității celulelor tumorale la celulele T citotoxice (79). MED12 și TDRD3 sunt molecule efectoare CARM1, care au promovat expresia ISG, posibil pentru că CARM1 a catalizat metilarea MED12 la R1899 care, la rândul său, a interacționat cu TDRD3 pentru a facilita recrutarea acestuia. TDRD3 este în mod normal strâns legat de topoizomeraza TOP3B, complexul TDRD3-TOP3B recrutat la promotor prin intermediul mărcilor H3R17me2a catalizate de CARM1, pentru a promova în cele din urmă expresia genei (79, 135, 152). Un studiu privind metilarea IFI16/IFI204 în melanom a raportat că PRMT5 a metilat R12 în domeniul PYRIN (interacțiune proteină-proteină) al IFI204 printr-o interacțiune PRMT5-SHARPIN, care a atenuat legarea IFI204 cu dsDNA, a restrâns activarea stimulată de dsDNA. Semnalizarea cGAS/STING și producția ulterioară limitată de IFN-b și chemokine prin calea TBK1-IRF3 (19). Sa raportat că complexul PRMT5-MEP50 a interacționat direct cu cGAS și a catalizat dimetilarea R124 a cGAS (153). Metilarea argininei a cGAS a afectat legarea cGAS-ADN a atenuat activarea cGAS și a inhibat producția de IFN de tip I mediată de calea cGAS-STING, iar acest proces dependent de activitatea enzimatică a fost salvat de inhibitorul specific PRMT5-, EPZ015666 sau PRMT5 specific mici ARN interferenți (153) (Figura 5). Dincolo de rolul său bine stabilit ca senzor general de ADN citosol, cGAS nuclear are un rol necanonic ca răspuns la ARN-uri prin recrutarea PRMT5. Mai exact, cGAS localizat nuclear a facilitat translocarea nucleară PRMT5 și recrutarea sa ulterioară la amplificatorii Ifnb și Ifna4 într-un mod dependent de cGAS. PRMT5 a catalizat apoi dimetilarea simetrică a H3R2me2s pentru a facilita accesul IRF3, sporind astfel producția de IFN de tip I (154).

PRMT-urile pot reglementa, de asemenea, semnalizarea TBK1-IRF3 în aval prin interacțiuni directe. PRMT1 a fost implicat în fosforilarea TBK1 și IRF3, dimerizarea IRF3 și translocarea nucleară. PRMT1 a catalizat metilarea argininei TBK1 la pozițiile R54, R134 și R228, promovând astfel oligomerizarea și transautofosforilarea acesteia. Metilarea argininei a TBK1 și-a îmbunătățit activitatea kinazei, ducând la producția ulterioară de IFN de tip I, un efect independent de ubiquitinarea legată de K63-a TBK1 (155). În plus, PRMT6 a reglementat producția de IFN-I prin inhibarea ansamblului complex TBK1-IRF3, mai degrabă decât activitatea TBK1. Domeniul N-terminal al PRMT6 este legat de IRF3, blocând interacțiunile TBK1 și IRF3, permițând astfel PRMT6 să lege și să izoleze IRF3 într-un mod independent de activitatea sa de metiltransferază (154). Celulele cu deficit de PRMT6 au prezentat interacțiuni îmbunătățite TBK1-IRF3 și activarea ulterioară a IRF3 și producția de IFN de tip I (156).

În plus, nivelurile totale reduse de sDMA au prevenit în mod selectiv producția de IFN de tip I și III prin controlul dependent de context al transcripției dependente de TCR sau stimulare PRR a IFNB1 și IFNL1, care a fost necesară pentru activarea complexului ISGF3 prin intermediul TBK1- fosforilarea mediată a factorilor de transcripție AP-1, c-Jun și ATF2 (157). PRMT1 a atenuat funcția IFN prin interacțiunea cu domeniul IC al lanțului IFNAR1 al receptorului IFNa/b (158).

Faceți clic pe produs cu efecte cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3 PRMT-uri și mecanisme de rezistență intrinsecă a tumorilor

Creșterea dovezilor clinice a identificat rezistența la imunoterapie asociată cu activarea anumitor căi oncogene (159). Oncogenele orchestrează micromediile imune prin modificarea infiltrației celulelor imune și a secretomul celulelor canceroase, în timp ce mai multe căi de semnalizare sunt implicate în rezistența ICI (6, 159). Având în vedere limitările de spațiu, ne concentrăm doar pe căile WNT/b-catenină, protein kinazele activate de mitogen (MAPK) și căile omoloage ale fosfatazei și tensinei (PTEN) (Figura 6).

3.3.1 PRMT-urile reglează calea Wnt/b-Catenină

Blocarea semnalizării Wnt/b-cateninei a crescut nivelurile de citotoxicitate mediate de celulele T și a stimulat infiltrarea celulelor T în tumori, ducând la regresie completă atunci când este combinată cu imunoterapie la majoritatea șoarecilor într-un studiu cu model de șoarece (160).

În concordanță cu studiile de tumori non-inflamate cu celule T, semnalizarea Wnt/b-catenină a determinat excluderea imună și celulele leucemice, PRMT5 a activat semnalizarea Wnt/b-catenina prin creșterea nivelurilor de proteină b-catenină și omolog dezordonat 3 (DVL3), care este un regulator pozitiv de b-catenina din amonte. PRMT5 a fost recrutat la promotorul Dvl3 și a mediat H3R2me2s pentru a activa transcripția Dvl3 (165). PRMT5 a activat, de asemenea, semnalizarea Wnt/B-catenina prin tăcere epigenetică directă a antagoniștilor căii, AXIN2, WIF1, DKK1 și DKK3. Markerii de metilare H3R8me2a și H4R3me2a din promotorii Axin2, Wif1, Dkk1 și Dkk3 și restricțiile ulterioare de semnalizare Wnt/b-catenina au fost scăzuți ca răspuns la inhibarea PRMT5 (166). În timp ce, metilarea mediată de PRMT1-a Axinei R378 a scăzut ubiquitinarea și a îmbunătățit stabilitatea Axinei, ceea ce a degradat b-catenina citoplasmatică (167). Astfel, datele în creștere sugerează că metilarea argininei exercită roluri substanțiale și sofisticate în reglarea căilor de semnalizare Wnt/b-catenina.

3.3.2 PRMT-urile reglează calea MAPK

Mai multe studii clinice au raportat că inhibitorii MAP/ERK kinazei (MEK) și v-raf sarcomul murin oncogene viral omolog B1 (BRAF), în combinație cu terapia anti-PD1, au generat un control de lungă durată a tumorii datorită creșterilor relative ale IL{{5} expresia }} și IL-10 și susceptibilitatea tumorii la efectele citotoxice ale celulelor T (168–170).

Activarea căii MAPK a fost crescută în celulele tumorale knockout PRMT5. PRMT5 a redus durata și amplitudinea activității ERK mediată de factorul de creștere epidermică (EGF) și a scăzut nivelurile de fosforilare p-Raf și p-ERK (171, 172). Monometilarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) R1175 de către complexul PRMT5-MEP50 în cancerul de sân a controlat favorabil trans-autofosforilarea la Tyr 1173, ducând la recrutarea endogenă de SHP1 pentru a atenua fosforilarea fiului fără șapte (SOS) și activarea ERK (173). În mod constant, PRMT5 a metilat CRAF la R563, ceea ce a redus stabilitatea CRAF și activitatea catalitică, diminuând astfel amplitudinea ieșirii ERK1/2 în semnalizarea sarcomului de șobolan (RAS) (174). Cu toate acestea, studiile contradictorii au raportat rolul PRMT5 în semnalizarea MAPK, care a fost inițiată prin fosforilarea treptată a RAS-RAF-MEK-ERK. PRMT5 a promovat expresia receptorului 3 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3), care la rândul său a inițiat semnalizarea ERK1/2 și PI3K (175). PRMT5 a catalizat H4R3me2s în regiunile promotoare pentru a reprima transcripția microARN (miR)-99 și a catalizat direct promotorul FGFR3 care a reglat pozitiv activarea ERK1/2 și AKT mediată de FGFR3-(176, 177). Cu excepția PRMT5, CRAF a fost de asemenea metilat la R100 de către PRMT6, ceea ce a modificat potențialul de legare a CRAF-RAS și activarea semnalizării MEK/ERK în aval (178).

3.3.3 PRMT-urile reglează calea PTEN-PI3K/AKT

Deleția PTEN în melanom promovează rezistența imună, în timp ce inhibitorii PI3K-AKT-mTOR sporesc eficacitatea imunoterapiei prin modularea TME, ale cărui mecanisme nu sunt clar înțelese, dar sunt multifactoriale (179, 180). Semnalizarea PI3K/AKT/mTOR reglată în jos PRMT5 într-un aflux de celule canceroase, inclusiv cancerul vezicii urinare, limfomul și cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) (181-183)

Deși legăturile dintre semnalizarea PRMT5 și PI3K-AKT-mTOR sunt omniprezente în numeroase tipuri de celule, nu este clar modul în care PRMT-urile afectează această cale; PRMT-urile reglează hipofosforilarea proteinelor PTEN din amonte sau PRMT-urile interacționează direct cu PI3K/AKT/mTOR?

Mai multe studii au raportat că PRMT5 și PTEN au fost legate; PRMT5 a redus nivelul de ARNm PTEN și de proteine ​​în neurosferele de glioblastom (GBMNS), ceea ce a crescut semnificativ semnalizarea AKT (184). În cancerul gastric, PRMT5 a interacționat direct cu c-Myc pentru a reprima transcripțional expresia genelor țintă c-Myc, inclusiv PTEN (138). Subunitatea PI3K, p55, a interacționat direct cu MEP50 și a fost metilată de PRMT5 pentru a activa semnalizarea PI3K/AKT (185, 186). În ceea ce privește AKT, în primul rând, PRMT5 a metilat direct AKT1 pentru a-și promova activarea (187). În al doilea rând, metilarea mediată de PRMT5-a îmbunătățit traducerea ARNm AKT, facilitând astfel sinteza AKT de novo, care a fost coordonată de axa CITED{2-NCL (188). În al treilea rând, PRMT5 a crescut fosforilarea AKT prin reprimarea transcripțională directă a AXIN2 și WIF1 (166). În al patrulea rând, PRMT5 a co-localizat direct și a interacționat cu AKT, deși nu cu PTEN și mTOR; Fosforilarea Akt la Thr308 și Ser473 și ținta în aval GSK3 la Ser9 a fost semnificativ scăzută fără a modifica fosforilarea PTEN și mTOR la ​​Ser2442 în celulele de adenocarcinom pulmonar cu deficit de PRMT5- (183). În plus, nu numai că PRMT5 a reglat în sus semnalizarea PI3K/AKT, dar PI3K/AKT a indus, la rândul său, expresia PRMT5 prin axa AKT-GSK3bMYC pentru a forma o buclă de feedback pozitiv (182).

Calea PI3K-AKT-mTOR a fost, de asemenea, inhibată de alte PRMT. Dimetilarea asimetrică a PTEN R159 de către PRMT6 a scăzut activitatea fosfatazei PTEN și a împiedicat cascada PI3K-AKT (189). De asemenea, PRMT2 a inhibat receptorul de estrogen-a (ER-a) în celulele cancerului de sân, ducând la suprimarea în aval a PI3K/AKT și MAPK/ERK (190).

4 PRMT-uri și terapie cu puncte de control imun

Dintre numeroasele puncte de control imun, calea de semnalizare a ligandului morții programate-1/morții programate{-1 (PD-L1/PD{-1) este foarte semnificativă, deoarece inhibă activarea celulelor T mediată de TCR la reglează răspunsurile imune (191). Celulele T stimulate de antigen exprimă PD-1 care este un receptor co-inhibitor care interacționează în principal cu PD-L1/CD274. Aceasta promovează apoptoza limfocitelor T și moartea limfocitelor în primul rând prin defosforilarea activării TCR prin tirozin fosfataza SHP2, inhibând astfel semnalizarea PI3K/AKT în aval și împiedicând secreția de citokine de către limfocitele T (191, 192). Mai mult, s-a demonstrat că semnalizarea susținută PD-1 induce o dereglare metabolică care a determinat epuizarea celulelor CD8 plus T (193).

PT1001B (un nou inhibitor selectiv al PRMT de tip I) a redus PD-1 plus leucocite și a redus expresia PD-L1 într-un model de șoarece cu cancer pancreatic, ceea ce a îmbunătățit semnificativ inhibarea proliferării celulelor tumorale și inducerea apoptozei atunci când este combinat cu anti- PD-L1 (194). Knockdown PRMT1 în celulele tumorale și macrofage într-un model de șoarece de carcinom hepatocelular (HCC) indus de dietilnitrozamină (DEN) a generat scăderi semnificative ale PD-L1 și PD-L2, ducând la reducerea eficacității terapeutice a tratamentului cu anticorpi PD-1 ( 195). Mai mult, polimorfismul genei PRMT1 rs975484 poate servi ca un marker predictiv pentru răspunsul la tratamentul PD-1/PD-L1 (195). La șoarecii implantați cu celule de adenocarcinom de colon murin MC38, combinarea MS023 (un modulator de splicing care inhibă enzimele PRMT de tip I) cu anticorpi PD-1 a oferit o valoare terapeutică mai bună (196). Combinația inhibitorilor CARM1 cu CTLA4 sau un anticorp monoclonal PD-1 a crescut eficacitatea ICB într-un model de șoarece melanom, ca urmare a acțiunilor duale ale CARM1 asupra celulelor T și tumorale (79). Deoarece PRMT5 în celulele tumorale a inhibat expresia PD-L1, terapia combinată cu GSK3326595 (inhibitor PRMT5) și anti-PD-1 a fost mai eficientă decât oricare tratament în monoterapie în tumorile hepatice cu xenogrefă murine, un model HCC spontan condus de MYC și murine. modele de melanom (19, 50). În celulele melanomului B16 transfectate cu ARN mic de interferență PRMT7 sau tratate cu inhibitorul molecular mic PRMT7, SGC30274, ARNm PD-L1 și nivelurile de proteine ​​au fost reduse, iar terapia ICI a fost potențată.

Această observație ar putea fi atribuită nivelurilor crescute de H4R3me2s la promotorul PD-L1 modulat de PRMT7, dar și îmbunătățirii expresiei PD-L1 induse de IFN, deoarece PRMT7 a acționat și ca un co-activator IRF-1 (48). Mai mult, un răspuns de „mimetism viral” a apărut după reglarea în sus a transcripției elementului retroviral endogen, a expresiei dsARN și a formării granulelor de stres din cauza diminuării expresiei DNMT în absența PRMT7, provocând astfel activarea IFN și infiltrarea celulelor imune în celulele B16F10 ( 48).

Numeroase citokine interacționează cu PRMT pentru a menține expresia PD-L1, dintre care cea mai eficientă este IFN-g. IFN-g utilizează mai multe căi pentru a induce expresia PD-L1 în diferite tipuri de tumori, inclusiv căile JAK2/STAT1/IFR-1 în cancerul gastric, căile JAK/STAT3 și PI3K-AKT în cancerul pulmonar și MyD{{ 12}}, TRAF6- și căile dependente de MEK în mielom (197–199). Inhibarea activității PRMT a redus secreția de IFN-g (86, 200–202). PRMT1 a metilat, de asemenea, proteina cofactor NFAT NIP45 pentru a crește producția de IFN-g (90). În TME-ul unui model de tumoră transplantată cu depășire PRMT5, expresia și funcția PD-1 și TIM3 au fost ambele inhibate în celulele CD8 plus T. Inhibarea PRMT5 a suprimat fosforilarea STAT1 atât in vivo, cât și in vitro și a fost însoțită de scăderea producției de IFN-g de către celulele T și transcripția ISG (200). Un motiv pentru aceasta a fost că PRMT5 a indus îmbogățirea markerului H3R2me2s în regiunea promotorului STAT1, între -1267 bp și -1094 bp, pentru a îmbunătăți expresia PD-L1 prin axa IFNg/JAK/STAT1. Celălalt motiv a fost că PRMT5 s-a legat de regiunea promotor PD-L1 între -792 bp și -671 bp și și-a activat direct transcripția printr-un factor de transcripție necunoscut (203).

5 CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE

facilitează alte modificări dincolo de obiectivele lor imediate. Mai exact, au fost demonstrate influențele cheie ale PRMT asupra ciclului imunității cancerului și imunoterapia cancerului. PRMT5 a restricționat procesarea și prezentarea antigenului în combinație cu inhibarea expresiei de suprafață celulară a MHC I prin modularea expresiei NLRC5 și IRF (19, 39, 45). Datorită conservării siturilor catalitice, PRMT1, PRMT5 și CARM1, toate au promovat expresia transcripțională CXCL10 și CXCL11, în timp ce reglarea chemokinelor PRMT a fost relevantă din punct de vedere contextual, deoarece PRMT-urile au recrutat diferiți factori de transcripție în diferite etape în timpul răspunsurilor biologice (56-60). Modificările posttranslaționale ale histonelor mediate de PRMT au roluri de neînlocuit în inițierea și activarea celulelor T și B, diferențierea TAM, efectele inhibitoare ale celulelor FOXP3 plus Treg și inducerea punctelor de control PD-L1.

În plus, remodelarea cromatinei mediată de PRMT a contribuit la fenotipurile citotoxice și epuizate ale celulelor CD8 plus T cu infiltrare tumorală. Prin urmare, inhibitorii PRMT pot fi eficienți nu doar pentru terapia ICB, ci și pentru imunoterapiile alternative în care celulele T funcționează ca celule efectoare cheie, cum ar fi vaccinurile canceroase pe bază de neoantigen și terapiile cu celule T cu receptorul antigen himeric. De asemenea, inhibarea PRMT a alterat căile intrinseci ale celulelor tumorale, cum ar fi activarea semnalizării cateninei WNT-b pentru a bloca amorsarea și recrutarea celulelor T sau suprimarea PTEN pentru a afecta uciderea mediată de celulele T, pentru a regla indirect micromediul imunitar.

Deoarece metilarea este o modificare care poate fi vizată, mai multe studii au investigat potențialul terapeutic al PRMT-urilor în modele preclinice și asocierile lor subiacente cu tumorigeneza în modelele animale. Aceste studii au stabilit o justificare pentru utilizarea inhibitorilor împotriva PRMT5 și PRMT de tip I în studiile clinice.

Până în prezent, astfel de inhibitori au fost testați la pacienți cu tumori hematologice sau solide (204). GSK3326595 este un inhibitor selectiv de PRMT5 și a fost utilizat în studiul de fază I METEOR-1 pentru a investiga siguranța, farmacocinetica, farmacodinamia și eficacitatea GSK3326595 la adulții cu tumori solide și limfom non-Hodgkin. În mod critic, pacienții au prezentat răspunsuri promițătoare la terapie, iar evenimentele adverse au fost predominante, dar gestionabile (205). Mai mult, programele de cercetare viitoare din acest studiu vor include GSK3326595 și terapia combinată cu pembrolizumab pentru a investiga eficacitatea inhibitorului PRMT5 și combinația de imunoterapie (205).

În plus, un alt inhibitor de PRMT de tip I, GSK3368715 (EPZ019997), a indus efecte anti-tumorale pe o gamă largă de tipuri de tumori hematologice și solide, în special tumori cu deficit de S-metil-5'-tioadenozin fosforilază (MTAP) (NCT03666988) (204). În ciuda acestor progrese, sunt necesare investigații suplimentare pentru a aborda numeroasele limitări, inclusiv toxicitatea potențială în timp, țintele de contrast sau răspunsurile în anumite tipuri de cancer și mecanismele compensatorii în PRMT pentru a îmbunătăți toate modalitățile terapeutice. În prezent, au fost raportate doar patru studii clinice de cancer bazate pe inhibitori PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): inhibitorul PRMT1 GSK3368715 și inhibitorii PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 și PF-06939999 . În timp ce unele studii clinice au raportat rezultate încurajatoare, rămâne o incertitudine considerabilă în ceea ce privește siguranța inhibitorilor, tolerabilitatea, profilurile farmacocinetice și beneficiul terapeutic combinat al inhibitorilor și al imunoterapiei pentru pacienții cu cancer. Prin urmare, sunt necesare evaluări farmacocinetice și farmacodinamice cuprinzătoare pentru a maximiza eficacitatea terapeutică, minimizând în același timp toxicitatea.

În general, înțelegerea noastră a funcțiilor și mecanismelor PRMT în imunitatea tumorală este la început, cu toate acestea, mai multe întrebări interesante și critice necesită răspunsuri, 1) care sunt mecanismele de modificare epigenetică asociate cu fenotipurile activate în celulele imune adaptive, 2) care este imunologic relevanța interacțiunilor între PRMT, 3) care sunt regulatorii, coactivatorii, țintele și interacțiunile moleculare ale acestora și 4) cum integrăm inhibitorii PRMT cu imunoterapiile pentru a obține efecte terapeutice maxime și permanente pentru pacienții cu cancer. Evoluțiile tehnologice, cum ar fi ecranele bazate pe CRISPRCas9-pentru identificarea genelor imunologice și secvențierea transcriptomului unicelular a celulelor imune care infiltrează tumori pot face lumină asupra modului în care PRMT-urile reglează fenotipurile și funcția TME, care de obicei a fost limitată la mici. inhibitori de molecule sau modele de șoareci transgenici, mai degrabă decât screening-ul la scară genomică a celulelor imune primare.

În mod similar, tehnologiile de secvențiere de ultimă generație și terapiile cu inhibitori de molecule mici, cu specificitate și afinitate îmbunătățite, ne vor rafina, fără îndoială, înțelegerea mecanismelor de metilare a argininei în dezlegarea imunității antitumorale în diferite tipuri de tumori în diferite stadii clinice.

Inhibitorii PRMT pot funcționa ca o sabie cu două tăișuri; ele pot spori selectiv sau pot interfera sever cu aspectele cheie ale răspunsurilor imune antitumorale, cu impact necunoscut asupra succesului terapeutic. Prin urmare, în dezvoltarea strategiilor terapeutice specifice cancerului pentru reprogramarea răspunsurilor imune împotriva țintelor PRMT, sunt necesare combinații raționale și regimuri de medicamente atente în combinație cu strategii inovatoare multi-țintă care eludează mecanismele de rezistență adaptivă. În acest fel, putem îmbunătăți prognosticul cancerelor multiple, în special a celor care sunt negative la imunoterapie.

CONTRIBUȚII AUTORULUI

WD, JZ, SL, FT, CX și ZW au conceput și scris articolul. FH, QL, ZY, JG și YG au revizuit critic articolul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

FINANȚAREA

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (grant nr. 81773236, 81800429 și 81972852), Proiectul cheie de cercetare și dezvoltare din provincia Hubei (grant nr. 2020BCA069), Fundația pentru Știința Naturii din provincia Hubei (grant nr. 2020CFB612), Comisia de sănătate din provincia Hubei Medical Leading Talent Project, Young and Middle-Aged Medical Backbone Talents of Wuhan (grant nr. WHQG201902), Application Foundation Frontier Project din Wuhan (grant nr. 2020020601012221), Zhongnan Hospital din Wuhan Programul de doctorat talentat universitar (grantul nr. ZNYB2021008), Spitalul Zhongnan al Universității din Wuhan Programul Platformei de inovare în știință și tehnologie medicală (nr. grant PTXM2022025), Fondul de semințe pentru știință, tehnologie și inovare a Spitalului Zhongnan al Universității din Wuhan (grantul nr. znpy2019001 și znpy2019048) și Fondul comun de medicină translațională și cercetare interdisciplinară al Spitalului Zhongnan al Universității din Wuhan (grant nr. ZNJC201922 și ZNJC202007).

REFERINȚE

1. Guccione E, Richard S. Reglementarea, funcțiile și relevanța clinică a metilării argininei. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10.1038/ s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Protein Arginine Methylation: From Enigmatic Functions to Therapeutic Targeting. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8

3. Wolchok J. Putting the Immunologic Brakes on Cancer. Cell (2018) 175:1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Imunoeditarea cancerului: integrarea rolurilor imunității în suprimarea și promovarea cancerului. Science (2011) 331:1565–70. doi: 10.1126/science.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L și colab. Pembrolizumab versus ipilimumab pentru melanomul avansat: rezultatele finale ale supraviețuirii generale ale unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, deschis (NOTA-CHEIE-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Rezistența intrinsecă a tumorilor la blocarea punctelor de control imun. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10.1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Controlul epigenetic al CD8 plus diferențierea celulelor T. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nr.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Histone deacetilaze și inhibitorii lor în cancer, boli neurologice și tulburări imunitare. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Baldwin GS, Carnegie PR. Metilarea enzimatică specifică a unei arginine în proteina experimentală de encefalomielita alergică din mielina umană. Science (1971) 171:579–81. doi: 10.1126/science.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Metilarea proteinelor argininei la mamifere: cine, ce și de ce. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Biologia chimică a modificărilor proteinelor argininei în reglarea epigenetică. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR și colab. PRMT1 este proteina arginina metiltransferaza predominantă de tip I în celulele de mamifere. J Biol Chem (2000) 275:7723–30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S și colab. PRMT5 (Janus Kinase-Binding Protein 1) catalizează formarea de reziduuri simetrice de dimetilarginină în proteine. J Biol Chem (2001) 276:32971–6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. Arginina NMethyltransferaza 1 este necesară pentru dezvoltarea timpurie a șoarecilor postimplantare, dar celulele cu deficit de enzimă sunt viabile. Mol Cell Biol (2000) 20:4859–69. doi: 10.1128/MCB.20.13.4859-4869.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S, et al. Pierderea principalei arginine metiltransferazei de tip I PRMT1 provoacă eliminarea substratului de către alte PRMT. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/ srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Yang Y, Bedford MT. Protein arginina metiltransferaze și cancer. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF și colab. PRMT1 promovează creșterea cancerului pancreatic și prezice un prognostic prost. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10.1007/s13402-019-00435-1

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S și colab. Controlul PRMT5 al căilor cGAS/STING și NLRC5 definește răspunsul la melanom la imunitatea antitumorală. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMT și metilarea argininei: secretul cel mai bine păstrat al cancerului? Trends Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.007

21. MD Fulton, Brown T, Zheng YG. Mecanisme și inhibitori ai metilării histonelor argininei. Chem Rec (2018) 18:1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Arginina metiltransferaza CARM1 reglează cuplarea transcripției și procesarea ARNm. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Symmetrical Dimethylated Arginines. J Biol Chem (2005) 280:28476–83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM, et al. Direcționarea terapeutică a catalizei de îmbinare a ARN prin inhibarea metilării proteinelor argininei. Cancer Cell (2019) 36:194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. O'Connor MJ. Dirijarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Lee JH, Paull TT. Activarea ATM de către ADN-ul dublu caten se sparge prin complexul Mre11-Rad50-Nbs1. Science (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ stiinta.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. Motivul GAR al 53BP1 este arginina metilat de PRMT1 și este necesar pentru activitatea de legare a ADN-ului 53BP1. Cell Cycle (2005) 4:1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A, et al. Reglarea rezecției la capătul ADN-ului de către proteinele asemănătoare hnRNPU promovează semnalizarea și repararea ruperii ADN-ului dublu catenar. Mol Cell (2012) 45:505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Okazaki T, Honjo T. Liganzii PD-1 și PD-1: de la descoperire la aplicarea clinică. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Oncologia Meets Imunology: The Cancer-Immunity Cycle. Imunitatea (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing Inate Immunity in Cancer Therapy. Nature (2019) 574:45– 56. doi: 10.1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: A Master Regulator in the Cancer-Immunity Cycle. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10.1186/ s12943-019-1087-y

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Mecanisme intrinseci de celule canceroase care modelează peisajul imunitar al tumorii. Imunitatea (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Elemente ale imunității la cancer și punctul de referință al imunității cancerului. Nature (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoral Administration and Tumor Tissue Targeting of Cancer Immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10.1038/s41571-021-00507-a

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Imunoterapie pentru cancer vine la majoritate. Nature (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673

37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, et al. IRF1 și NF-kB restaurează procesarea antigenului tumoral restricționat MHC clasa I și prezentarea la celulele T citotoxice în neuroblastomul agresiv. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Rețeaua de reglementare din spatele expresiei MHC clasa I. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, et al. Membrul familiei NLR NLRC5 este un regulator transcripțional al genelor MHC clasa I. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B și colab. Transactivatorul NLRC5/MHC clasa I este o țintă pentru evaziunea imună în cancer. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Imunotherapy. Cancers (Basel) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ cancers12071760

42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Infiltrarea intratumorală a celulelor T, clasa I MHC și STAT1 ca biomarkeri ai unui prognostic bun în cancerul colorectal. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR, et al. Expresia MHC-II specifică melanomului reprezintă un fenotip tumoral autonom și prezice răspunsul la terapia anti-PD-1/PD-L1. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND și colab. Exprimarea căii MHC clasa II în celulele tumorale de cancer de sân triplu negativ este asociată cu un prognostic bun și limfocite infiltrate. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: Un regulator cheie al răspunsurilor imune dependente de clasa MHC. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. Axa Tgfb-PRMT5-MEP50 reglează invazia celulelor canceroase prin activarea și reprimarea transcripțională cuplată prin metilarea argininei H3 și H4 a histonelor. Oncogene (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Cross Talk HIF-1a-PRMT1 indus de lactat afectează expresia MHC I în monocite. Exp Cell Res (2016) 347:293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. Ablația cu PRMT7 stimulează imunitatea antitumorală și sensibilizează melanomul la blocarea punctului de control imunitar. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X și colab. Protein arginina metiltransferaza 1 (PRMT1) reprimă transcripția MHC II în macrofage prin metilarea CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y și colab. Mielocitomatoza Protein Arginina N-Metiltransferaza 5 Axa definește tumorigeneza și răspunsul imun în carcinomul hepatocelular. Hepatology (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H și colab. Arginina metiltransferaza PRMT5 reglează transcripția MHC II dependentă de CIITA. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Interacțiunea dintre arginina metiltransferaza 1 asociată coactivatorului, CBP și CIITA în expresia genei MHC-II inducibilă cu IFN-Gamma. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S, et al. Axa CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 pentru activarea imună - O țintă pentru o nouă terapie a cancerului. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Receptorii chimioatractanți BLT1 și CXCR3 reglează imunitatea antitumorală prin facilitarea migrației celulelor T CD8 plus în tumori. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W și colab. Tăcere epigenetică a chemokinelor de tip TH1-modifică imunitatea tumorală și imunoterapia. Nature (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C, et al. Arginine metiltransferaza CARM1 este un regulator specific pentru promotor al expresiei genetice dependente de NFkappaB. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Factor de necroză tumorală (TNF)-a Inducerea CXCL10 în celulele endoteliale necesită metilarea proteinei arginină metiltransferaza 5 (PRMT5)-mediată de factor nuclear (NF)-kb P65. J Biol Chem (2014) 289:15328– 39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Metilarea mediată a NF-kb P65 la Arg174 este necesară pentru inducerea genei CXCL11 endoteliale ca răspuns la costimularea TNF-a și IFN-g. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/jurnal. pone.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB și colab. PRMT5 dimetilează R30 al subunității P65 pentru a activa NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA, et al. Dimetilarea asimetrică a argininei a RelA oferă un semn represiv pentru a modula răspunsul Tnfa/NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326– 31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E și colab. Pierderea PRMT1 sensibilizează celulele la inhibarea PRMT5. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Targeting the Tumor Microenvironment: Removing Obstruction to Anticancer Immune Responses and Imunotherapy. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Accesorii pentru crimă: funcțiile celulelor recrutate în micromediul tumoral. Cancer Cell (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. Micromediul tumoral modulează în mod înnăscut progresia cancerului. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Zhu J, Paul WE. Celulele T CD4: destinuri, funcții și defecte. Blood (2008) 112:1557–69. doi: 10.1182/sânge-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Semnalele de interleukin-2 în timpul amorsării sunt necesare pentru expansiunea secundară a celulelor T CD8 plus memorie. Nature (2006) 441:890–3. doi: 10.1038/nature04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Micromediul dintr-o privire. J Cell Sci (2012) 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Suprimarea imunității antitumorale de către celulele T producătoare de IL-10 și TGF-Beta care se infiltrează în tumora în creștere: influența mediului tumoral asupra inducerii celulelor T reglatoare CD4 plus și CD8 plus. J Immunol (2006) 177:896–904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Interacțiunile dinamice Treg cu APC-urile intratumorale promovează disfuncția CTL locală. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F și colab. CD8 intraepitelial plus limfocitele cu infiltrare a tumorilor și un raport ridicat de celule T CD8 plus/regulator sunt asociate cu un prognostic favorabil în cancerul ovarian. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. Epuizarea celulelor T CD8 în timpul infecției virale cronice și a cancerului. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC și colab. Factorul de transcripție IRF4 promovează epuizarea celulelor T CD8 plus și limitează dezvoltarea celulelor T asemănătoare memoriei în timpul infecției cronice. Imunitatea (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 este necesar pentru supraviețuirea și proliferarea celulelor T prin menținerea semnalizării citokinelor. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T, et al. Metilarea argininei controlează puterea semnalizării citokinelor din familia gc în întreținerea celulelor T. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10.1038/ s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN, et al. Proteina arginina metiltransferaza 5 promovează răspunsurile Th17 și autoimunitatea mediate de biosinteza colesterolului. J Clin Invest (2020) 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Noi perspective asupra reglementării celulelor T de către citokinele familiei Gamma (C). Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. Familia gc de citokine: biologie de bază la ramificații terapeutice. Imunitatea (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The Immune Contexture in Human Tumours: Impact on Clinical Outcome. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR, et al. Inhibarea CARM1 permite imunoterapia tumorilor rezistente prin acțiune dublă asupra celulelor tumorale și a celulelor T. Cancer Discov (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, et al. Factorul de transcripție C-Myb reglează CD8 plus celulele stem și imunitatea antitumorală. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10.1038/ s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, et al. Efectele supresive ale 5'-deoxi-5'-metiltioadenozinei derivate din celulele tumorale asupra celulelor T umane. Oncoimmunology (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. Ștergerile MTAP în cancer creează vulnerabilitate la direcționarea axei MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. Inhibitorii selectivi PRMT5 suprimă celulele CD8 plus T umane prin reglarea în sus a P53 și afectarea căii AKT similar cu MTA metabolitului tumoral. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Co-stimularea mediată: un suport cantitativ pentru semnalizarea TCR. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. CD28 Costimulatory Signal Induces Protein Arginine Methylation in T Cells. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R, et al. Inhibarea transmetilării Reglează în jos activarea celulelor T CD4 și reduce dezvoltarea autoimunității într-un sistem model. J Immunol (2007) 178:5366–74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L, et al. PRMT5-Inhibitorii selectivi suprimă răspunsurile inflamatorii ale celulelor T și encefalomielita autoimună experimentală. J Immunol (2017) 198:1439– 51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG, et al. Activitatea Vav1 indusă de receptorii celulelor T și CD28-Este necesară pentru acumularea celulelor T amorsate în țesutul antigenic. Blood (2009) 113:3696–705. doi: 10.1182/sânge-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Arginine Methylation Regulates IL-2 Gene Expression: A Role for Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. Metilarea argininei NIP45 modulează expresia genei citokinelor în limfocitele T efectoare. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. Transcrierea interleukinei-4 determinată de NFAT potențată de NIP45. Science (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J, et al. Interleukina 2 joacă un rol central în diferențierea Th2. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Roluri independente pentru IL-2 și GATA-3 în stimularea celulelor CD4 plus T naive pentru a genera un mediu de citokine care induce Th2-. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304

94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. Receptorul nuclear orfan RORgammat conduce programul de diferențiere al celulelor T Helper IL-17 proinflamatorii. Cell (2006) 126:1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J și colab. PRMT1 joacă un rol critic în diferențierea Th17 prin reglementarea recrutării reciproce a STAT3 și STAT5. J Immunol (2018) 201:440–50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z și colab. Metilarea argininei SREBP1a prin PRMT5 promovează lipogeneza De Novo și creșterea tumorii. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. SREBP-Regulated Lipid Metabolism: Convergent Physiology - Divergent Physiology. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y și colab. Controlul echilibrului T (H)17/T(reg) prin factorul inductibil de hipoxie 1. Cell (2011) 146:772– 84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Controlul dezvoltării celulelor T de reglementare prin factorul de transcripție Foxp3. Science (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/science.1079490

100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programează dezvoltarea și funcționarea celulelor T de reglementare CD4 plus CD25 plus. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M, et al. Metilarea argininei a FOXP3 este esențială pentru funcția de supresie a celulelor T reglatoare. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV și colab. Noile programe de transcripție dependente de Foxo1- controlează funcția celulei T(reg). Nature (2012) 491:554–9. doi: 10.1038/nature11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T și colab. Foxp3 controlează funcția de reglementare a celulelor T prin interacțiunea cu AML1/Runx1. Nature (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673

104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. Metilarea RUNX1 de către PRMT1 abrogă legarea SIN3A și potențează activitatea sa transcripțională. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K și colab. Metilarea argininei a factorilor de transcripție FOXO inhibă fosforilarea acestora de către Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G și colab. Inhibarea proteinei argininei metiltransferazei 5 reglează în creștere Foxp3 plus frecvența și funcția celulelor T reglatoare în timpul colitei ulcerative. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Conversia celulelor T periferice CD4 plus CD25- naive la CD4 plus CD25 plus celule T reglatoare prin inducerea TGF-Beta a factorului de transcripție Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

108. Kim HP, Leonard WJ. Expresia genei FoxP3 indusă de receptorul celulei T dependentă de CREB/ATF: un rol pentru metilarea ADN-ului. J Exp Med (2007) 204:1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Mecanisme epigenetice de reglare a expresiei Foxp3. Blood (2009) 114:3727–35. doi: 10.1182/sânge-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF și colab. PRMT5 se asociază funcțional cu EZH2 pentru a promova progresia cancerului colorectal prin reprimarea epigenetică a expresiei CDKN2B. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T și colab. PRMT5 se asociază cu homomerul FOXP3 și, atunci când este dezactivat, îmbunătățește imunoterapia tumorală P185erbb2/Neu vizată. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Tertiary Lymphoid Structures, Drivers of the AntiTumor Responses in Human Cancers. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/or.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Structuri limfoide terțiare în era imunoterapiei împotriva cancerului. Nat Rev Cancer (2019) 19:307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, et al. Valoarea prognostică a limfocitelor cu infiltrare tumorală diferă în funcție de tipul histologic și de obiceiul de fumat în cancerul pulmonar fără celule mici rezecat complet. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/ mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R și colab. Celulele B și structurile limfoide terțiare promovează răspunsul la imunoterapie. Nature (2020) 577:549–55. doi: 10.1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, et al. Celulele B sunt asociate cu răspunsul de supraviețuire și imunoterapie în sarcom. Nature (2020) 577:556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Structurile limfoide terțiare îmbunătățesc imunoterapia și supraviețuirea în melanom. Nature (2020) 577:561–5. doi: 10.1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J, et al. Reglarea diferențială a răspunsurilor anticorpilor dependente de celulele T și independente de celulele T prin arginina metiltransferaza PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T, et al. Modulul BTG2-PRMT1 limitează expansiunea celulelor pre-B prin reglarea complexului CDK4-ciclină-D3. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774

120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO în limfopoieza celulelor B și neoplazia celulelor B. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 008.07.2017

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M și colab. Metilarea argininei catalizată de PRMT1 este necesară pentru activarea și diferențierea celulelor B. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10.1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. Arginine Methylation of the B Cell Antigen Receptor Promotes Differentiation. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et al. PRMT5 este esențial pentru dezvoltarea celulelor B și dinamica centrului germinal. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10.1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L, et al. PRMT5 interacționează cu oncoproteina BCL6 și este necesar pentru formarea centrului germinal și supraviețuirea celulelor limfomului. Blood (2018) 132:2026–39. doi: 10.1182/sânge-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F și colab. Metilarea histonelor argininei prin PRMT7 controlează formarea centrului germinal prin reglarea transcripției Bcl6. J Immunol (2015) 195:1538–47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Direcționarea terapeutică a micromediului tumoral. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Engineering Macrophages for Cancer Imunotherapy and Drug Delivery. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Tumor Microenvironment and Therapeutic Response. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Metilarea argininei reglează transcripția dependentă de C-Myc prin modificarea recrutării promotorului acetiltransferazei P300. J Biol Chem (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B și colab. Proteina arginina metiltransferaza 1 modulează răspunsurile imune înnăscute prin reglarea diferențierii macrofagelor dependente de receptorul activat de proliferatorul peroxizomului. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. Producția de macrofage IL-6 dependentă de PRMT1- este necesară pentru progresia HCC indusă de alcool. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg și sistemul imunitar înnăscut mediază rezolvarea inflamației. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. Activarea PPARgamma primește monocitele umane în macrofage M2 alternative cu proprietăți antiinflamatorii. Cell Metab (2007) 6:137– 43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A, et al. Rolul C-MYC în activarea alternativă a macrofagelor umane și a biologiei macrofagelor asociate cu tumori. Blood (2012) 119:411–21. doi: 10.1182/sânge-2011-02-339911

135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Metilarea argininei facilitează recrutarea TOP3B la cromatina pentru a preveni acumularea buclei R. Mol Cell (2014) 53:484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. PRMT5 reglează traducerea dependentă de IRES prin metilarea hnRNP A1. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Arginine Methyltransferase PRMT3 Promote Tumorigeneza prin reglarea stabilizării C-MYC în cancerul colorectal. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J și colab. PRMT5-Reprimarea transcripțională dependentă a genelor țintă C-Myc promovează progresia cancerului gastric. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/nr.42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J, et al. PRMT6 promovează progresia tumorii pulmonare prin activarea alternativă a macrofagelor asociate tumorilor. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A, et al. Controlul activării alternative a macrofagelor asociate cu tumori prin factorul inhibitor al migrației macrofagelor. J Immunol (2013) 190:2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R, et al. IFNAlpha deformează monocitele în celulele dendritice care exprimă CD56 plus cu activități funcționale puternice in vitro și in vivo. J Immunol (2008) 180:1462–70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Tip I Interferons in Anticancer Immunity. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/ nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Receptorii de recunoaștere a modelelor și inflamația. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. Metilarea dinamică a argininei a factorului de necroză tumorală (TNF) factorul 6 asociat receptorului reglează semnalizarea receptorului de tip Toll-Like. J Biol Chem (2015) 290:22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM, et al. Interferon g-Inductible Protein (IFI) 16 Reglează transcripțional interferonii de tip I și alte gene stimulate de interferon și controlează răspunsul interferonului la virusurile ADN și ARN. J Biol Chem (2014) 289:23568–81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X și colab. Monometilarea argininei prin PRMT7 controlează imunitatea înnăscută antivirală mediată de MAVS. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS formează agregate funcționale asemănătoare prionilor pentru a activa și a propaga răspunsul imun înnăscut antiviral. Cell (2011) 146:448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X și colab. Zebrafish Prmt2 atenuează imunitatea înnăscută antivirală prin țintirea traficului6. J Immunol (2021) 207:2570– 80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z și colab. Zebrafish Prmt3 reglează negativ răspunsurile antivirale. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J și colab. Peștele zebra Prmt7 reglează negativ răspunsurile antivirale prin suprimarea semnalizării receptorului genei inductibile cu acidul retinoic. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Reglarea și funcția căii cGAS-STING de detectare a ADN-ului citosolic. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ și colab. CARM1 metilează MED12 pentru a-și regla capacitatea de legare a ARN-ului. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W și colab. Arginina metiltransferaza PRMT5 reglează negativ răspunsul imun antiviral mediat de cGAS. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q și colab. Nuclear cGAS funcționează non-canonic pentru a spori imunitatea antivirală prin recrutarea metiltransferazei Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W și colab. Proteina argininei metiltransferaza PRMT1 promovează activarea TBK1 prin metilarea asimetrică a argininei. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Metiltransferaza PRMT6 atenuează imunitatea înnăscută antivirală prin blocarea semnalizării TBK1-IRF3. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10.1038/s41423-018-0057-4

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH, et al. Dimetilarea simetrică a argininei este necesară în mod selectiv pentru splicing-ul ARNm și inițierea semnalizării interferonului de tip I și de tip III. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramovici C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. A Protein-Arginine metiltransferaza se leagă de domeniul intracitoplasmatic al lanțului IFNAR1 în receptorul de interferon de tip I. EMBO J (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Spranger S, Gajewski TF. Impactul căilor oncogene asupra evadării răspunsurilor imune antitumorale. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD și colab. Inhibarea b-cateninei mediată de RNAi promovează infiltrarea celulelor T și activitatea antitumorală în combinație cu blocarea punctului de control imun. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Activarea căii WNT/b-Catenină se corelează cu excluderea imună a cancerelor umane. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, et al. Un rol coactivator al CARM1 în dereglarea activității b-cateninei în creșterea celulelor cancerului colorectal și expresia genelor. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L și colab. PRMT1 reglează proprietățile de inițiere a tumorii ale carcinomului cu celule scuamoase esofagiene prin metilare a argininei histonei H4 cuplată cu activarea transcripțională. Cell Death Dis (2019) 10:359. doi: 10.1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q și colab. Axa PRMT5/Wnt4 promovează metastaza ganglionilor limfatici și proliferarea carcinomului laringian. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10.1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y și colab. Direcționarea metiltransferazei PRMT5 elimină celulele stem ale leucemiei în leucemia mielogenă cronică. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Promoves Survival of Limfom Cells through Activation of WNT/b-Catenin and AKT/Gsk3b Proliferative Signaling. J Biol Chem (2019) 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW și colab. Metilarea de către proteina arginina metiltransferaza 1 crește stabilitatea axinei, un regulator negativ al semnalizării Wnt. Oncogene (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610

168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS, et al. Atezolizumab Plus Cobimetinib și Vemurafenib la pacienții cu melanom cu mutație BRAF. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10.1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Dabrafenib, Trametinib și Pembrolizumab sau Placebo în melanomul BRAFMutant. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10.1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS, et al. Inhibarea BRAF și MEK combinată cu imunoterapie blocată PD-1 în melanomul mutant BRAF. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10.1038/s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K și colab. PRMT5 promovează proliferarea celulară prin inhibarea expresiei BTG2 prin calea de semnalizare ERK în carcinomul hepatocelular. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Stochastic Modulation Evidences a Transitory EGF-Ras-ERK MAPK Activity Induced by PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY și colab. Diafonia între metilarea Arg 1175 și fosforilarea Tyr 1173 modulează negativ activarea ERK mediată de EGFR. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. Protein arginina metiltransferaza 5 reglează amplitudinea de transducție a semnalului ERK1/2 și soarta celulelor prin CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y și colab. Identificarea unui nou inhibitor al proteinei argininei metiltransferazei 5 în cancerul pulmonar cu celule non-mici prin screening virtual bazat pe structură. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J și colab. Proteina arginină metiltransferaza 5 promovează metastaza cancerului pulmonar prin reglarea epigenetică a semnalizării familiei miR-99/FGFR3. Cancer Lett (2018) 427:38– 48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y și colab. Țintirea proteinei arginine metiltransferazei 5 inhibă creșterea cancerului colorectal prin scăderea metilării argininei a Eif4e și FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R și colab. PRMT6 reglează legarea RAS/RAF și activitățile de stemness a cancerului mediate de MEK/ERK în carcinomul hepatocelular prin metilare CRAF. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, et al. Pierderea PTEN promovează rezistența la imunoterapia mediată de celulele T. Cancer Discov (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. Inhibarea PI3K-AKT-mTOR în imunoterapia cancerului, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J și colab. Expresia ridicată a PRMT5 este asociată cu o supraviețuire generală slabă și cu progresia tumorii în cancerul vezicii urinare. Aging (Albany NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/aging.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ și colab. PRMT5 este reglat în sus de semnalizarea receptorului de celule B și formează o buclă de feedback pozitiv cu PI3K/AKT în celulele limfomului. Leucemie (2019) 33:2898–911. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Direcționarea PRMT5/Akt Signaling Axis Prevents Human Lung Cancer Cell Growth. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, et al. Calea moleculară PRMT5-PTEN reglează senescența și auto-reînnoirea celulelor neurosferei primare de glioblastom. Oncogene (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY, et al. Proteina arginină metiltransferaza 5 este o potențială oncoproteină care reglează ascendent ciclinele G1/kinazele dependente de ciclină și cascada de semnalizare 3-kinaza/AKT de fosfoinozitidă. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG, et al. Methylosome Protein 50 promovează tumorigeneza independentă de androgeni și estrogeni. Cell Signal (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK, et al. Metilarea argininei mediată prin PRMT5- activează AKT kinaza pentru a guverna tumorigeneza. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10.1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS și colab. Expresia aberantă a CITED2 promovează metastaza cancerului de prostată prin activarea căii nucleolinei-AKT. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z și colab. Metilarea argininei PTEN prin PRMT6 suprimă semnalizarea PI3K-AKT și modulează îmbinarea pre-ARNm. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T și colab. Proteina arginina N-metiltransferaza 2 inversează rezistența la tamoxifen în celulele canceroase de sân prin suprimarea ER-a36. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/or.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. Angajarea receptorului imunoinhibitor PD-1 de către un nou membru al familiei B7 duce la reglarea negativă a activării limfocitelor. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. Calea PD-1/PD-L1 (B7-H1) în epuizarea limfocitelor T citotoxice indusă de infecție cronică. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Insuficiențe bioenergetice datorate modificărilor metabolice reglementate de receptorul inhibitor PD-1 sunt un factor precoce al epuizării celulelor T CD8( plus ). Imunitatea (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY și colab. Combinarea inhibitorului de proteine ​​​​arginine metiltransferazei și DeathLigand anti-programat-1 inhibă progresia cancerului pancreatic. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. The Polymorphism Rs975484 in the protein Arginine Methyltransferase 1 Gene Modulates Expression of Imune Checkpoint Genes in Hepatocellular Carcinom. J Biol Chem (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. Modularea farmacologică a îmbinării ARN-ului îmbunătățește imunitatea anti-tumorală. Cell (2021) 184:4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K și colab. Ifng induce supraexpresia PDL1 prin semnalizarea JAK2/STAT1/IRF-1 în carcinomul gastric EBV-pozitiv. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10.1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W și colab. PD-L1 indus de IFN-g din macrofagele asociate tumorilor prin căile de semnalizare JAK/STAT3 și PI3K/AKT au promovat progresia cancerului pulmonar. Int J Clin Oncol (2017) 22:1026–33. doi: 10.1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D, et al. Celulele plasmatice de la pacienții cu mielom multiplu exprimă B7-H1 (PD-L1) și măresc expresia după stimularea cu liganzi IFN-{Gamma} și TLR printr-un MyD88-, TRAF6- și Calea dependentă de MEK. Blood (2007) 110:296–304. doi: 10.1182/sânge-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, et al. PRMT5 reglează răspunsul la interferonul celulelor T și este o țintă pentru boala acută de grefă versus gazdă. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Efectele unui nou inhibitor al argininei metiltransferazei asupra producției de citokine a celulelor T-Helper. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG, et al. Autoimunitatea lupusului alterată de metabolizarea metilării celulare. Autoimmunity (2013) 46:21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y și colab. Perturbarea PRMT5 conduce imunitatea antitumorală în cancerul de col uterin prin reprogramarea răspunsului mediat de celulele T și prin reglarea expresiei PD-L1. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10.7150/thno.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. Activitatea antitumorală a inhibitorului PRMT de tip I, GSK3368715, face sinergie cu inhibarea PRMT5 prin pierderea MTAP. Cancer Cell (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL, et al. 438o - METEOR-1: Un studiu de fază I al GSK3326595, un inhibitor de primă clasă a proteinei argininei metiltransferazei 5 (PRMT5), în tumorile solide avansate. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Conflict de interese:

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Revizorul JZ a declarat o afiliere comună cu autorii editorului de manipulare la momentul revizuirii.

Nota editorului:

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Copyright © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang și Xie. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorii originali și deținătorii drepturilor de autor să fie creditați și ca publicația originală din această jurnală să fie citată, prin practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

Departamentul de radiații și oncologie medicală, Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan, China, 2 Laboratorul cheie Hubei de comportamente biologice tumorale, Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan, China, 3 Centrul de studiu clinic al cancerului Hubei, Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan , China, 4 Departamentul de Chirurgie Toracică, Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan, China, 5 Departamentul Depozitelor Biologice, Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan, China, 6 Tehnologia de Diagnostic și Tratament de Precizie a Tumorilor și Medicină Translațională, Centrul de Cercetare Inginerie Hubei , Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, Wuhan, China