Perspective asupra patogenezei bolilor neurodegenerative: Concentrați-vă pe disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ Partea 4

Un alt aspect descris în mod obișnuit al PD este dinamica mitocondrială afectată și morfologia mitocondrială alterată, fie cu mitocondrii alungite, fie fragmentate [334,335].

Boala Parkinson este o boală neurologică care poate afecta viața de zi cu zi a pacienților. Boala afectează activitatea musculară și capacitatea de mișcare a unei persoane, determinând pacienții să experimenteze rigiditate musculară și tremor. Deși efectele bolii sunt înfricoșătoare pentru majoritatea oamenilor, studii recente au arătat că nu există o relație semnificativă între boala Parkinson și memorie, ceea ce este o veste pozitivă.

La fel ca multe alte boli neurologice, pacienții cu boala Parkinson pot prezenta probleme cognitive. Aceste probleme sunt de obicei limitate la capacitatea de a îndeplini diverse sarcini cognitive. Cu toate acestea, studiile au arătat că majoritatea pacienților cu boala Parkinson își păstrează în continuare amintirile pe termen lung, în special pentru lucrurile din anii anteriori. În plus, într-un studiu, timpul de reacție și performanța pacienților cu boala Parkinson în sarcinile de atenție și execuție nu au arătat diferențe semnificative.

Prin urmare, chiar dacă pacienții cu boala Parkinson pot avea unele probleme de memorie, aceștia pot totuși să răspundă bine, ceea ce este esențial pentru viața lor de zi cu zi. Acest lucru sugerează că pacienții cu boala Parkinson își pot întări memoria printr-o serie de stimulare cognitivă și antrenament pentru a-i ajuta să se adapteze mai bine la viața reală.

În general, deși boala Parkinson este înfricoșătoare, nu duce neapărat la o scădere pe termen lung a capacității cognitive. Studiile au arătat că memoria și atenția majorității pacienților rămân la niveluri normale. Prin urmare, pacienții cu Parkinson nu trebuie să își facă griji prea mult cu privire la problemele de memorie și pot continua să interacționeze activ cu oamenii și lucrurile din jurul lor pentru a se adapta și a îmbunătăți viața cât mai mult posibil. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Dereglarea fuziunii mitocondriale, posibil legată de nivelurile scăzute ale formei scurte de Opa1 descrise în probele de creier ale pacienților cu PD idiopatică [336], contribuie la degenerarea neuronilor dopaminergici nigrali, la fel ca și interacțiunea mutantului LRRK2 cu Drp1, care promovează fisiunea mitocondrială [336]. 337].

-sinucleina se poate lega și de OMM și scădea viteza de fuziune mitocondrială [338], care, împreună cu creșterea nivelurilor Mfn1 și Mfn2, favorizează fragmentarea și scurtarea mitocondriilor [339].

În plus, mutantul LRRK2 afectează traficul mitocondrial prin interferarea cu îndepărtarea MIRO1, ducând la acumularea de MIRO1, care leagă dineina și kinezina (microtubulimotorii) de mitocondrii [340].

O descoperire interesantă este necesitatea acidificării veziculelor sinaptice pentru încărcarea adecvată a dopaminei în aceste vezicule [341], o sarcină efectuată de ATPazele vacuolare care necesită niveluri adecvate de ATP [330].

Ca atare, în condiții de deficiență energetică, dopamina este împachetată necorespunzător în veziculele sinaptice și nivelurile sale citoplasmatice cresc, creând condiții pentru auto-oxidarea sa [342].

6.3. Stresul oxidativ în scleroza laterală amiotrofică

SLA este a treia cea mai frecventă boală neurodegenerativă, după AD și PD [16], care apare atât sporadic (90-95% din cazuri), cât și ca boală moștenită cauzată de mutații genetice.

Au fost descrise multe mutații care duc la cazuri familiale de SLA, cele mai frecvente fiind mutații în SOD1, FUS (fusionate în sarcom/translocate în liposarcom sau ribonucleoproteină nucleară heterogenă P2), C9orf72 (cromozomul 9 open readingframe 72) și TARDP (transactive response DNA DNA). proteina de legare 43) [343,344], al cărei studiu poate ajuta la identificarea mecanismelor fiziopatologice ale bolii.

Scăderea metabolismului glucozei cu generare redusă de ATP a fost raportată în cortexul cerebral al șoarecilor SOD1G93A înainte de apariția tabloului clinic al SLA, în timp ce măduva spinării a prezentat aceste anomalii doar în stadiile ulterioare [345].

Au fost observate anomalii similare și la pacienții umani [346], eventual legați de reglarea în jos a două enzime cheie în glicoliză, PGK (fosfoglicrat kinază) și PGM2L1 (fosfoglucomutază -2- ca 1) [347].

Se pare că această tulburare metabolică nu afectează astrocitele învecinate [348]. Ca răspuns, neuronii reglează glicoliza [349] în detrimentul creșterii stresului oxidativ sau se pot întoarce către surse alternative de energie, cum ar fi corpii cetonici [350].

Beta-hidroxibutiratul facilitează oxidarea NADH și crește raportul NAD+/NADH, inhibând astfel producția mitocondrială de ROS [351] și activând SIRT1 și SIRT3 [31].

SIRT1, prin deacetilare, modifică activitatea complexului PGC-1 (receptor gamma activat de proliferator de peroxizomi 1-)/ERR- (receptor legat de estrogen), cu roluri importante în reglarea biogenezei mitocondriale [350,352]. Manipularea perturbată a calciului celular este o altă caracteristică descrisă în neuronii motori ai pacienților cu SLA, precum și modelele in vitro și in vivo care exprimă SOD1 mutant [353].

După activarea AMPA, recuperarea concentrațiilor fiziologice de calciu este întârziată în neuronii motori ai modelelor ALS [354], făcându-i susceptibili la excitotoxicitatea indusă de Ca2+-[355]. În plus, analiza neuronilor motori de la pacienții cu mutații TDP-43 a arătat o reglare pozitivă a receptorilor AMPA și NMDA și un dezechilibru între MICU1 și MICU2 care duce la reducerea absorbției mitocondriale de calciu [356].

Controlul calității mitocondriale a fost, de asemenea, găsit deficitar, cu organele anormal de umflate și vacuolate distribuite în principal în corpul celular și axonul proximal al motoneuronilor [357]. În mod normal, receptorii mitocondriali mitofagici OPTN și NDP52 vizează mitocondriile prin domeniul lor de legare la ubiquitină și recrutează autofagozomi [358].

Mutații ale OPTN și TBK1, care codifică o kinază care conține OPTN, au fost găsite la pacienții cu SLA [359], ducând la tulburări ale mitofagiei și acumularea de mitocondrii deteriorate care scad și mai mult metabolismul glucozei și generarea de ATP.

ExcessiveROS activează Drp1, cu o fisiune mitocondrială crescută, în timp ce nivelurile ATP reduse cauzează autofagie afectată și scad degradarea proteinelor proteazomale cu acumularea ulterioară de agregate proteice care poate declanșa stresul ER [360].

Deși stresul oxidativ poate să nu fie factorul declanșator, probabil exacerbează progresia SLA și, din nou, mitocondriile contribuie în mod semnificativ la generarea ROS.

Mutația SOD1 diminuează afinitatea Cu/ZnSOD pentru Zn, modificându-i proprietățile antioxidante [361] și la o încărcătură mai mare de deteriorare a ADN-ului, posibil din cauza unei pierderi a protecției nucleare [350]. Raportul oxidanți/antioxidanți este modificat suplimentar de nivelurile reduse de GSH găsite în cortexul motor al pacienților cu SLA în comparație cu voluntarii sănătoși [362].

Homeostazia alterată a calciului duce la disfuncția mitocondrială și la activarea căilor intrinseci (prin eliberarea mitocondrială a semnalelor de moarte) sau extrinseci (prin liganzi specifici care se leagă de receptorii morții, cum ar fi Fas sau DR{0}}receptorul morții 6) ale apoptozei [363] ].

Neuronii motori din regiunile afectate ale pacienților cu SLA prezintă niveluri crescute de p53 [364], posibil cauzate de degradarea proteazomală redusă a p53 [365], ceea ce duce la o scădere a Bcl-2 și o creștere a Bax, Fas și caspaze. 8 și 3 [366].

În plus, astrocitele și microglia sunt activate, ceea ce duce la inflamație cronică și generare suplimentară de ROS. Culturile de astroglie de șobolan expusă la LCR de la alspatrienți au arătat o eliberare crescută de citokine inflamatorii IL -6 și TNF, reducerea citokinei antiinflamatorii IL10, generarea crescută de ciclooxigenază -2 și prostaglandină2, și reglarea în jos a factorilor trofic precum GDNF ( factor neurotrofic derivat din celulele gliale) sau VEGF (factorul de creștere a endoteliului vascular) [367].

Mai mult, astrocitele de la pacienții cu ALS eliberează factori neurotoxici capabili să deterioreze neuronii motor printr-un mecanism dependent de Bax [368] și proliferează pentru a înconjura neuronii motori degenerați și produce molecule care inhibă recreșterea axonală [369].

Microglia activată este, de asemenea, toxică pentru motoneuronii. În studierea efectelor mutației TDP43, activarea microglială a condus la o cascadă dependentă de inflamazom 3, NF-κBand NLRP3 (domeniul pirinei din familia NLR), care a deteriorat neuronii motori, în timp ce în absența microgliei, neuronii motori au putut supraviețui [370].

Further, blocking the NF-κB signaling pathway in microglia rescuedmotor neurons in an animal model of ALS [362].Table 2 summarizes the abnormal proteins associated with the three neurodegenerativediseases discussed and their deleterious actions on mitochondrial function.

7. Traducerea cunoştinţelor teoretice în terapie

7.1. Vizând stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială în boala Alzheimer

Studiile clinice privind terapiile de modificare a bolii au eșuat în cea mai mare parte, tratamentul AD demonstrându-se unul dintre cele mai provocatoare domenii din medicina modernă, în ciuda incidenței și prevalenței în creștere a bolii [387].

În prezent, există șase medicamente aprobate de FDA utilizate pentru tratamentul AD, dintre care patru (tacrină, donepezil, rivastigmină și galantamina) sunt inhibitori de acetilcolinesterază, memantina este un antagonist NMDA, în timp ce aducanumab, recent aprobat, foarte controversat, este un amiloid beta-direcționat. Monoclonalanticor [388].

Cu excepția ultimei molecule, niciuna dintre ele nu modifică boala. Într-o listă lungă de studii marcate de rezultate neconcludente sau eșecuri, mai multe molecule antioxidante au fost evaluate în mod repetat.

Curcumina poate elimina radicalii liberi (ROS sau specii reactive de azot) [389], inhibă activitatea enzimelor implicate în generarea de radicali liberi, cum ar fi ciclooxigenazele și xantinoxidaza [390], modulează activitatea antioxidanților endogeni cum ar fi glutation peroxidaza, catalaza și superoxid dismutaza. [391], pentru a diminua peroxidarea lipidelor și pentru a reduce expresia NF-kB, ERK, oxid nitric sintetazei inductibile și citokinelor inflamatorii IL-1 și IL{-6 [392].

Eficacitatea suplimentării 24-săptămânale cu curcumină asupra progresiei AD a fost evaluată cu rezultate neconcludente în un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de fază 2 (NCT 00099710) [393], urmat de un al doilea studiu pilot al extractelor de curcumină și Gingko. administrat timp de 6 luni (NCT00164749), ale cărui rezultate nu au fost publicate până în prezent [394].

Un alt studiu activ, NCT01811381, își propune să evalueze eficacitatea curcuminei în asociere cu pacienții de yoga cu deficiență cognitivă ușoară [394]. S-a demonstrat că resveratrolul îmbunătățește calea PI3K/Akt și translocarea nucleară a Nrf2 [395], pentru a suprima NF. activarea căilor -κB și MAPK și pentru a atenua eliberarea microglială a IL-1 proinflamatorii TNF- și proinflamatorii [396].

Un studiu de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo (NCT01504854) privind efectul suplimentelor de resveratrol la pacienții cu AD probabilă nu a publicat încă rezultatele [394]. NCT00678431 este un alt studiu finalizat care evaluează dacă suplimentele alimentare cu resveratrol, glucoză și malat pot încetini progresia AD.

Conform rezultatelor publicate, diferențele dintre brațul activ și placebo nu au fost semnificative din punct de vedere statistic [397]. Un studiu de fază 1 de recrutare în prezent (NCT02502253) va evalua penetrarea BBB și biodisponibilitatea unui extract de semințe de struguri, precum și eficacitatea acestuia în deficiența cognitivă ușoară, prediabet și diabet zaharat de tip 2 [394].

Ca antioxidant, quercetina captează radicalii liberi [398], reglează enzimele antioxidante cum ar fi glutation transferaza, glutation peroxidaza, SOD, catalaza și tioredoxina [398] și induce calea Nrf2-ARE [399].

Studiul SToMP-AD (SenolyticTherapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) este un studiu în curs de fază I/II care evaluează biodisponibilitatea și siguranța dasatinib + quercetină la adulții în vârstă cu AD în stadiu incipient, în timp ce ALSENLITE, NCT04785 participă în prezent în faza de recrutare. Studiu I/II pentru a evalua siguranța și toleranța combinației [394].

Sulforafanul a fost capabil în modelele animale de AD să moduleze calea Nrf2/ARE, să inhibe NFκB și să regleze expresia neurotrofinei [400]. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (NCT04213391) în curs de desfășurare își propune să evalueze siguranța și eficacitatea sulforafanului la pacienții cu boala Alzheimer uşoară până la moderată [394].

Efecte cognitive benefice modeste la pacienții cu AD au fost obținute cu un alt supliment alimentar de antioxidanți, izoflavona de soia, într-un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo (NCT00205179), care a randomizat 73 de pacienți [401].

8-hidroxidaidzeina, un compus din soia fermentată, prezintă proprietăți antioxidante prin stingerea ROS, inhibarea eliberării de microglialTNF- și IL-6 și reglarea pozitivă a antioxidantului Nrf2 și a căilor antiinflamatorii Akt/NF-κB [402].

Acidul clorogenic, principalul compus al cafelei, a fost capabil in vitro să reducă acumularea intracelulară de ROS, să oprească activarea -secretazelor, BACE-1 sau MAPK și să atenueze epuizarea GSH [403]. În modelele animale de AD, polifenolii din cafea au redus încărcarea plăcii de amiloid din hipocamp, atenuând astfel tulburările de memorie și disfuncția cognitivă [404].

CAFCA (NCT04570085) este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, planificat de Universitatea din Lille, cu scopul de a evalua efectul unui tratament cu cafeină de 30-săptămână asupra funcției cognitive în stadiile incipiente și moderate ale bolii Alzheimer [ 394].

Acidul lipoic este o moleculă cu funcții antiinflamatorii, capabilă să reducă activitatea NF-κB in vitro în celulele stimulate cu TNF- [405] și capabilă să recicleze vitaminele C, E și glutation [406].

Un studiu mic de fază I/II a randomizat 39 de pacienți cu AD pentru a primi acid lipoica, ulei de pește sau placebo și a evaluat rata deteriorării cognitive pe parcursul a 12 luni, arătând rezultate promițătoare [407] și a fost urmat de un alt studiu de fază I/II, NCT01058941 , cu 67 de participanți urmăriți pe parcursul a 18 luni, ale căror rezultate nu au fost încă publicate.

Au fost efectuate sau sunt în curs de desfășurare și alte teste cu antioxidanți. De exemplu, NCT00117403 a fost un studiu de fază 1 în care brațul activ a luat o combinație de vitamine E și C, acid lipoic și coenzima Q10 timp de 4 luni. Deși analiza LCR a indicat o reducere a markerilor stresului oxidativ, anchetatorii au avertizat împotriva unui declin cognitiv mai rapid [408].

Un studiu prospectiv de cohortă cu 4246 de participanți (Preadvise, NCT00040378) a urmat timp de 7-12 ani a concluzionat că nici vitamina E și nici seleniul nu ar putea influența rata declinului cognitiv [409].

Mai mult, un studiu de fază 3 care compară efectul adăugat al tocoferolului (TEAM-AD, NCT00235716) a arătat că vitamina E a arătat un beneficiu modest față de placebo în încetinirea declinului cognitiv, dar nu a adăugat efectul memantinei [410].

Un studiu de fază 1 în curs de recrutare, NCT04430517, va evalua efectul aportului oral de 1000 mg de nicotinamidă ribozidă timp de 12 săptămâni asupra stării redox, nivelurilor GSH și funcției mitocondriale, precum și asupra cogniției la participanții cu afectare cognitivă ușoară a AD [394] un studiu de fază 1 de suplimentare cu glicină, alanină și N-acetilcisteină (Glutation în boala Alzheimer, NCT04430517) timp de 24 de săptămâni este înregistrat, dar nu este încă recrutat [394].

În studiile preclinice, s-a demonstrat că latrepirdina previne peroxidarea lipidelor și inhibă deschiderea MPTP, precum și a canalelor de ioni de calciu dependente de voltaj (Ca2+) din neuroni, protejând împotriva neurotoxicității induse de A [411], având în același timp un nivel foarte scăzut de acetilcolinesteraza- acțiune inhibitorie, spre deosebire de alte medicamente antihistaminice.

Într-un studiu pilot deschis de 8-săptămână pe 14 pacienți cu AD, latrepirdina a arătat beneficii clinice [411], ceea ce a determinat un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de 60 mg latrepirdină pe cale orală timp de 26 de săptămâni în 183 de pacienți cu AD (NCT00377715), care au confirmat efectul pozitiv asupra cogniției, comportamentului și funcției globale [412].

Cu toate acestea, studiul CONNECTION (NCT00675623), un studiu clinic de fază 3 cu 60 mg latrepirdină timp de 6 luni la 598 de pacienți nu a putut demonstra niciun efect semnificativ al medicamentului în comparație cu placebo [413] și nici CONCERT (NCT00829374), o fază 3 studiu clinic care a comparat două doze de latrepirdină cu placebo la 1003 pacienți.

O meta-analiză a mai multor studii cu latrepirdină la pacienții cu AD ușoară până la moderată a concluzionat că, în ciuda unor efecte benefice modeste asupra comportamentului, cogniției și stării funcționale nu sunt influențate [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com