Perspective asupra patogenezei bolilor neurodegenerative: Concentrați-vă pe disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ Partea 1

Rezumat: Pe măsură ce populația îmbătrânește, incidența bolilor neurodegenerative crește. Datorită cercetărilor intense, s-au făcut pași importanți în elucidarea cascadelor patogenetice și au implicat semnificativ disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ.

Odată cu îmbunătățirea continuă a medicinei moderne și a standardelor de viață, speranța medie de viață a ființelor umane devine din ce în ce mai lungă, ceea ce înseamnă și că îmbătrânirea populației devine din ce în ce mai gravă. Deși vârstnicii se confruntă cu multe probleme de sănătate și de viață, pierderea memoriei nu este neapărat una dintre aceste probleme.

De fapt, sunt mulți oameni în vârstă cu memorie excelentă. Ei nu numai că își pot menține viața de zi cu zi, ci și își pot folosi experiența de viață pentru a rezolva probleme. În ceea ce privește scăderea memoriei, mulți oameni cred că acest lucru se datorează vârstei, dar de fapt aceasta este doar o concepție greșită.

Studiile arată că nu există o legătură directă cu pierderea și îmbătrânirea populației. Fie că este tânăr sau bătrân, creierul nostru are capacitatea de a se repara singur, atâta timp cât ne antrenăm în mod regulat, ne putem îmbunătăți memoria. Scăderea memoriei bătrânilor se datorează mai mult faptului că creierul lor nu este pe deplin exercitat, ceea ce duce la declinul creierului.

Putem lua unele măsuri pentru a ne întări memoria, cum ar fi exersarea creierului prin diverse activități precum cititul, scrisul, pictura, călătoriile și socializarea. În plus, putem acorda atenție dietei și obiceiurilor stilului de viață, cum ar fi menținerea unei bune calități a somnului, o dietă echilibrată și evitarea comportamentelor nesănătoase precum fumatul sau consumul de alcool.

Prin urmare, nu ar trebui să subliniem scăderea memoriei din cauza îmbătrânirii populației, ci ar trebui să fim mai activi în exercitarea și întreținerea creierului. Îmbunătățindu-ne memoria, ne putem proteja sănătatea și viața liberă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în diferite moduri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Cu toate acestea, tratamentul disponibil în boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică este în principal simptomatic, oferind beneficii minore și, cel mult, încetinind progresia bolii.

Deși în cadrul preclinic, medicamentele care vizează disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ au dat rezultate încurajatoare, studiile clinice au eșuat sau au avut rezultate neconcludente. Este probabil ca până la momentul diagnosticului clinic, cascadele patogenetice să fie în întregime și un număr semnificativ de neuroni să fi degenerat deja, făcând imposibil ca moleculele antioxidante sau vizate de mitocondrii să oprească sau să inverseze procesul.

Până când cercetările ulterioare vor oferi molecule mai eficiente, un stil de viață sănătos, cu o mulțime de antioxidanți dietetici și evitarea oxidanților exogeni poate amâna debutul neurodegenerării, în timp ce cazurile familiale pot beneficia de teste genetice și terapie agresivă începută în stadiul preclinic.

Keywords: mitochondrial dysfunction; stresul oxidativ; antioxidanti; boala Alzheimer; boala Parkinson; amyotrophic lateral sclerosis.

1. Introducere

Îmbătrânirea asociază o serie de deficite fiziologice și un grad variabil de afectare cognitivă, fiind și un factor de risc major pentru boli neurodegenerative precum boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) sau scleroza laterală amiotrofică (ALS) [1].

Din cantitatea enormă de cercetări care vizează dezlegarea mecanismelor îmbătrânirii și neurodegenerării au apărut mai multe piese ale puzzle-ului, dar mai avem încă un drum lung de parcurs pentru a înțelege întreaga imagine. Cu toate acestea, se pare că daunele oxidative induse de radicali liberi și disfuncția mitocondrială joacă un rol major în ambele procese.

2. Îmbătrânire normală

Îmbătrânirea creierului are loc la nivel molecular, celular și histologic [2]. Asociază niveluri mai scăzute de activitate metabolică neuronală, modificări subtile ale structurii neuronale în mai multe circuite neuronale, precum și atrofie sinaptică, anomalii citoscheletice, acumulare de pigmenți fluorescenți și astrocite și microglia reactive [3,4].

Cercetările arată că hipotalamusul inițiază și controlează declinul treptat al metabolismului energetic al întregului organism [5,6]. Prin secreția neurohormonilor, conexiunile cu sistemul endocrin și proiecțiile nucleului orexinergic la activarea reticulară [5], hipotalamusul reglementează nivelul de stres, metabolismul, somnul și influența percepută subiectiv a calității vieții și stabilirea relațiilor sociale [ 7–9].

Degenerarea nucleului suprachiasmatic poate contribui suplimentar la tulburările de ritm circadian și la tulburarea somnului [10–12]. Limitarea somnului poate determina acumularea deșeurilor toxice neuronale și limitarea neurogenezei în creierul îmbătrânit, declanșând un cerc vicios care crește procesul neurodegenerativ [13].

Factori suplimentari contribuie la scăderea metabolismului celulelor creierului. Metabolismul cerebral se bazează în principal pe un aport constant de glucoză și oxigen prin fluxul sanguin și, într-o măsură limitată, pe lactat [14].

Absorbția neuronală a glucozei este mediată de transportorii de glucoză (GLUT), după care este transformată în glucoză-6-fosfat (G6P) de către hexokinază. Ca atare, disponibilitatea ATP, în funcție de aportul de oxigen și de fosforilarea oxidativă mitocondrială (OXPHOS), interferează cu absorbția de glucoză [5,15].OXPHOS produce cantități considerabil mai mari de ATP în comparație cu glicoliză [16,17].

În îmbătrânire, metabolismul redus poate fi cauzat de disfuncția mitocondrială și de sinteza redusă de ATP, precum și de modificări vasculare care duc la aportul limitat de oxigen.

Cheltuiala mare de energie celulară în sistemul nervos, utilizată pentru transmiterea sinaptică (aproximativ 80% din consumul de energie al creierului) [18,19], sinaptogeneza și tăierea sinaptică [18,20] asociază o rată mare de generare a oxigenului reactiv. specii în principal de electroni scurși din lanțul mitocondrial de transport de electroni (ETC).

Generarea excesivă de radicali liberi nu poate fi neutralizată de apărarea antioxidantă și duce la stres oxidativ, implicat în îmbătrânire încă din anii 1950, când Harman a sugerat că deteriorarea biomoleculelor induse de radicali liberi, cum ar fi proteinele, lipidele și ADN-ul, cauzează reducerea biochimică și Funcția fiziologică în îmbătrânire [21].

Indeed, researchhas demonstrated altered composition of phospholipids in the brains of aged humans andanimals together with increased malondialdehyde (a marker of lipid peroxidation) generation, which forms deposits connected with intraneuronal lipofuscin [22], and elevatedcarbonyl residues (a marker of protein oxidation) [ 23].

În plus, îmbătrânirea scade sistemele de apărare antioxidantă, cum ar fi sistemul glutation astrocitar [24], care potențează și mai mult stresul oxidativ [2]. ) leziuni oxidative [26], prezintă disfuncții ale lanțului respirator [27] și ale homeostaziei calciului [28].

Aceste modificări asociază o reducere a nivelurilor NAD+ intracelulare care afectează funcția enzimelor dependente de NA, cum ar fi sirtuinele (SIRT) și histon deacetilaze [29,30]. Sirtuinele sunt enzime conservate foarte evolutiv implicate în reglarea duratei de viață și a îmbătrânirii în diferite organisme, de la drojdie la mamifere [31].

La mamifere, SIRT 3, 4 și 5 Aracate în mitocondrii, SIRT 2 în citosol și SIRT 1, 6 și 7 sunt localizate în tenucleus [32]. Cercetările au arătat că SIRT 1, în principal în hipotalamus, este un jucător cheie care controlează îmbătrânirea și longevitatea în organismele mamifere [33,34].

Scurtarea telomerilor, care promovează stabilitatea cromozomială în timpul replicării celulelor [35], a fost inițial neglijată ca având o influență importantă asupra creierului, deoarece neuronii sunt în esență celule postmitotice care nu se mai replic.

Cu toate acestea, această viziune a fost contestată prin demonstrarea activității ciclului celular în 10-20% dintre neuronii din cortexul creierului îmbătrânit sănătos și în AD [36,37], precum și prin prezența celulelor stem neuronale în zonele subventriculare și subgranulare, în the choroid plexuses and meninges [38]. În plus, celulele gliale (în special microglia) se replic activ, cu telomerii scurtându-se treptat după fiecare replicare celulară [39].

Îmbătrânirea induce, de asemenea, un fenotip inflamator în timpul căruia, ca răspuns la mutații și deteriorarea ADN-ului, factorul nuclear κB (NF-κB) inițiază transcripția factorului de necroză tumorală- (TNF-) și a diferitelor interleukine inflamatorii (IL-1, IL). -6, IL-8) [40].

ROS au un rol crucial în acest proces, deoarece fosforilează și degradează IκB, care se leagă și inactivează NF-κB [41]. Cantități mici de ROS inițiază cascade de semnalizare pro-supraviețuire, NF-κB activat suprimând kinazele c-Jun N-terminale (JNKs) și apoptoza și reglând genele antioxidante și anti-apoptotice, cum ar fi mangan superoxidismutaza (MnSOD) [42].

Cu toate acestea, concentrațiile mari de ROS activează NF-kB prin protein kinaze și inițiază căile de semnalizare a stresului celular. Neuronii deteriorați modifică echilibrul teionic în spațiul interstițial și conduc la eliberarea de citokine, activând astfel microglia [43,44].

Deși TNF- are roluri importante în învățare și plasticitate sinaptică [45], activarea microglială excesivă va provoca degenerarea sinapselor și deficiențe funcționale, caracteristice îmbătrânirii și neurodegenerării [46].

În plus, răspunsurile inflamatorii induc alți factori de transcripție, cum ar fi traductorul de semnal și activatorul transcripției (STAT-1) și receptorul gamma activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR), acesta din urmă jucând un rol important în biogeneza mitocondrială [47] .

Ca atare, secretorifenotipul asociat cu senescența (SASP), în special în astrocite, poate declanșa mai multe boli neurodegenerative legate de vârstă [48].

3. Mitocondriile din creier

Activitatea metabolică cerebrală ridicată se bazează în principal pe fosforilarea oxidativă pentru producerea de ATP. Cu toate acestea, mitocondriile exercită și alte funcții importante în creier.

Semnalizarea constantă duce la variații continue ale concentrațiilor de calciu citosol, iar mitocondriile în colaborare cu reticulul endoplasmatic au un rol crucial în reglarea neurotransmisiei prin tamponarea calciului la terminalele presinaptice și reglarea nivelurilor de calciu somato-dendritic [49,50]. Mai mult, mitocondriile reglează ciclul celular și controlează moartea celulară [51].

Pentru a îndeplini aceste funcții diverse, menținerea aptitudinii mitocondriale este crucială, necesitând mecanisme eficiente de control al calității [52], realizate prin biogeneză și fisiune mitocondrială (separarea unui singur organel în două sau mai multe organite fiice, esențiale pentru popularea celulelor în diviziune sau creștere cu un număr adecvat de mitocondrii), fuziune (un proces prin care mitocondriile împart componente esențiale) și mitofagie (eliminarea mitocondriilor deteriorate înainte ca acestea să conducă la apoptoza întregii celule) [53,54].

În plus, mitocondriile trebuie să fie traficate de-a lungul axonilor pentru a furniza energie pe tot axonul [2].

3.1. Lanțul respirator mitocondrial și producția de ROS

O mitocondrie are o membrană mitocondrială exterioară spongioasă (OMM), care permite mișcarea liberă a ionilor mici și a moleculelor neîncărcate și o membrană mitocondrială interioară impermeabilă (IMM), care învelește matricea mitocondrială.

Între Theimm și Omm se află spațiul intermembranului [55]. Lanțul mitocondrial de transport de electroni (ETC) constă din mai multe complexe proteice situate în IMM care utilizează electronii îndepărtați de dinucleotida redusă de nicotinamidă adenină (NADH) și flavinadenin dinucleotidă (FADH2) din ciclul Krebs pentru a pompa protoni din matrice în spațiul intermembranar, astfel generând un potențial gradient pe IMM, care va fi utilizat în ultima etapă a OxPHO pentru a sintetiza ATP [56].

Pentru a funcționa corect, aceste complexe trebuie asamblate de către IMM pliate (cresta mitocondrială) în structuri configurate specific [57]. Chiar și în condiții normale, 1-2% din oxigenul total consumat se scurge și generează ROS [58].

Cel puțin opt situri mitocondriale sunt capabile să genereze ROS, cu complexele I, II și III fiind principalii contribuabili [55,59]. Prin peroxidarea lipidelor, oxidarea proteinelor și deteriorarea ADN -ului, ROS -ul generat anulează modificarea funcției mitocondriale și crește viteza a producției de ROS, culminând indegenerarea neuronilor [60,61].

3.2. Homeostazia mitocondriilor și calciului celular

Calciul este implicat în multe funcții neuronale, cum ar fi diferențierea, eliberarea veziculelor și transmiterea sinaptică sau moartea și supraviețuirea celulelor [62,63]. Fluctuațiile tranzitorii în Ca2+ citosolic acționează ca mesageri secundi.

Nivelurile citosolice libere de Ca2+ sunt în aranjamente nanomolare, în timp ce nivelurile extracelulare sunt milimolare. Influxul de calciu are loc prin intermediul canalelor de calciu ligandooperate sau tensionate (VGCC), dar Ca2+ poate fi eliberat și din depozitele intracelulare de Ca2+, printre care reticulul endoplasmatic (ER) are un rol pivot [64]. Legarea agonistului de receptorii de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) sau de receptorii de rianodină (RyR) determină o eliberare de Ca2+ din ER [65].

Cu toate acestea, pentru ca creșterea citosolului Ca2+ să fie scurtă, calciul trebuie să fie eliminat rapid prin fluxul de calciu, legându-se de proteinele tampon de Ca{2+-[66] sau absorbția în ER sau mitocondrii [62] .

Efluxul de Ca2+ este realizat de către membrana plasmatică Ca2+-ATPaza, care pompează Ca{2+împotriva gradientului de concentrație în timp ce hidrolizează ATP și schimbătorul Na+/Ca{2+ (NCX ), care se bazează pe gradientul de sodiu pentru a extruda Ca2+ [67].

Captarea ER Ca2+ este realizată de reticulul sarco-endoplasmatic ATP-dependent de Ca2+-ATPaza (SERCA) [68], în timp ce absorbția mitocondrială de Ca{2+ este mediată de anion-selectiv dependent de tensiune channelproteins (VDCA), care mediază transferul de Ca2+ în spațiul intermembranar, de unde uniporterul mitocondrial de Ca2+ (MCU) localizat în IMM transferă în continuare calciul în matricea mitocondrială.

Creșterea calciului mitocondrial activează dehidrogenazele ETC și producția de ATP [69]. Cu toate acestea, supraîncărcarea cu calciu poate modifica potențialul membranei mitocondriale, poate deschide porul de tranziție a permeabilității mitocondriale (MPTP) și poate duce la eliberarea citocromului c [70].

Ca atare, concentrațiile mitocondriale de Ca2+ trebuie reglate cu precizie.

Un schimbător mitocondrial Na+/Ca 2+ situat în IMM și denumit nclxecua, poate, de asemenea, să facă schimb de li+pentru ca 2+, extrudează ca 2+ din mitocondrialmatrix prin utilizarea gradientului electrochimic electrochimic de Na+[71], în timp ce din spațiul intermembranar Ca2+ este extrudat de schimbătorul Na+/Ca{2+ 3 și VDAC-uri [72]. Figura 1 ilustrează mecanismele implicate în homeostazia calciului celular.

Figura 1. Homeostazia calciului intracelular. Influxul celular de Ca2+ este mediat de canalele de calciu dependente de voltaj (VGCC), canalele de calciu dependente de ligand (LGCC) și, în circumstanțe excepționale, de funcționarea inversă a schimbătorului de sodiu/calciu (NCX).

În plus, Ca2+ poate fi eliberat din ER în urma legăturii inozitol-1,4,5-trifosfatului (IP3) de receptorii specifici (IP3R) sau de receptorii de rianodină (RyR).

IP3 este generat prin legarea liganzilor de receptorii cuplați cu proteina G plasmalemmală, care activează fosfolipaza C pentru a scinda fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat, rezultând al doilea mesager IP3.

Excesul de calciu citosolic este îndepărtat prin eflux prin NCX și membrana plasmatică Ca2+ATPaza (PMCA) și absorbția în ER de către reticulul sarcoendoplasmatic Ca2+-ATPaza (SERCA).

Calciul buffersolic mitocondrie prin uniporter de calciu mitocondrial (MCU) și extrudează excesul de Ca 2+ prin schimbătorul Na+/Ca 2+ (NCLX). În plus, proteinele de legare a Ca2+ citosolice (CBP) acţionează ca traductoare de semnal.

În controlul concentrațiilor intracelulare de Ca2+, mitocondriile interacționează cu ER prin membranele ER asociate mitocondriilor (MAM) [73], microdomenii în care OMM este la doar 10-100 nanometri distanță de ER [74,75].

Aceste zone sunt îmbogățiți cu receptori de ininozitol 1,4,5-trifosfat (IP3R) [76] care formează complexe funcționale cu VDAC printr-o însoțitoare, Grp75 (proteina reglată cu glucoză 75), aparținând familiei proteinelor de șoc termic 70 [77 ].

Complecșii IP3R-Grp75-VDAC reglează transferul de Ca2+ din ER la mitocondrii [74]. Apoziția ER la mitocondrii este controlată de proteina 2 de sortare a grupului acid fosfofurin (PACS2) [78]. Scăderea locurilor de contact între ER și mitocondrii cauzată de ștergerea PACS2 are ca rezultat fragmentarea mitocondrială și apoptoză [79].

PACS2 este legat funcțional de fosfatidilserin sintază-1 (PSS1), o enzimă localizată în MAM care mediază transferul de lipide între ER și mitocondrii [80]. PACS2 și PSS1 au fost găsite suprareglate la șoarecii transgenici AD, precum și la pacienții umani cu AD cu debut tardiv [74,81]. Au fost descrise alte câteva componente ale MAM implicate în homeostazia calciului și în cascadele de semnalizare, cum ar fi:

- Bap31 (proteina asociată cu receptorul celulei B 31), care interacționează cu proteina OMM Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), care interacționează cu proteina OMM tirozin fosfatază-interacting protein 51 [83];

- SIG -1 R (Sigma ne-opioid intracelular 1- receptor 1), o chaperonă care se leagă de Grp78; în condiții de stres ER, GRP78 se disociază de plutele lipidice ER și activează răspunsul proteinei pline (UPR) [UPR) [ 84,85];

- kinaza reticulului endoplasmatic asemănătoare protein kinazei (PERK), care, atunci când este activată, reduce sinteza proteinelor până când proteina desfășurată acumulată este curățată [86].

3.3. Dinamica mitocondrială

Mitocondriile sunt organite dinamice, fiind capabile să își moduleze numărul, forma, dimensiunea și poziția în citoplasmă printr-o echilibrare atentă a două procese opuse: fuziunea și fisiunea mitocondrială [87].

Fisiunea este reglată de două proteine: Drp1 (proteina 1 legată de dinamină/asemănătoare cu dinamina) și Dnm2 (dinamina 2) [88]. Etapa inițială este înfășurarea reticulului endoplasmatic în jurul mitocondriilor și reducerea diametrului acestuia din urmă de la 300-500 nm la aproximativ 150 nm [89]. Asocierea spațială a replicării ADNmt cu situsurile de contact ER-mitocondria explică distribuția ADNmt în organelele care se replic [90].

În urma acestui pas, proteina citosolică Drp1 este recrutată la locul de constricție deja marcat de pe OMM și legată de membrana fosfolipidelor prin proteine ​​adaptoare precum MFF (factorul de fisiune mitocondrială) și proteinele dinamicii mitocondriale 49 și 51 (MiD49 și MiD51) [91].

În urma recrutării Drp1, în jurul mitocondriilor se formează o structură asemănătoare inelului [92], după care hidroliza GTP potențează constricția membranei mitocondriale [87].

Pasul final este recrutarea Dnm2, o GTPază care se asamblează la locul marcat și completează procesul de fisiune [93]. Constricția și divizarea IMM este dependentă de calciu și are loc la locurile de contact ER-mitocondrie, posibil chiar înainte de recrutarea Drp1 [94].

Fuziunea mitocondrială este procesul opus, prin care membranele a două mitocondrii fuzionează, dând naștere la o singură mitocondrie și permițând partajarea componentelor esențiale între cele două organite.

Procesul este reglementat de alte două activități de proteine ​​GTPază, MFN1 și MFN2 (mitofusine 1 și 2) pentru fuziunea OMM, în timp ce defuzia IMM este sub controlul unei alte GTPază, OPA1 (atrofie optică 1) [95].

Avate de urmărire a două mitocondrii (mediate prin domeniile GTP), cele două adiacentomuri își măresc suprafața de contact urmată de fuziunea lor datorită hidrolizei GTP, modificărilor conformaționale ulterioare și oligomerizării MFN -urilor [96].

După OMMfuziune, fuziunea IMM este mediată de OPA1 inserat de IMM, care poate fi scindat de metaloproteaze legate de două membrană, OMA1 și YME1L, rezultând două fragmente cu greutate moleculară mare (L-OPA1) și trei fragmente mai scurte (S-OPA1) [97] .

Interacțiunea OPA1 cu cardiolipin, introdusă în IMM, este crucială pentru conducerea fuziunii membranei [98]. Echilibrul dintre clivajul OMA1 sau YME1L al OPA1 reglementează fisiunea mitocondrială [99].

Stimularea OXPHOS induce clivajul YME1L al OPA1 și mitocondrialfuziei, în timp ce clivajul OPA1 de către OMA1 este un răspuns la stres și poate induce și mitocondrialfmentarea [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com