Perspective asupra patogenezei bolilor neurodegenerative: Concentrați-vă pe disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ Partea 2

Mai multe modificări post-translaționale reglează și dinamica mitocondrială. Drp1fosforilarea poate stimula fie fisiunea, fie fuziunea, în funcție de locul de fosforilare [100,101].

Odată cu dezvoltarea continuă a neuroștiinței, tot mai multe studii au arătat că există o relație strânsă între dinamica mitocondrială și memorie, care are un sens pozitiv și progresiv.

Mitocondriile sunt un organ important în celule, cu două funcții principale: una este de a furniza energie celulelor, iar cealaltă este de a regla dezvoltarea celulelor și activitățile vieții. Funcția mitocondriilor nu este legată doar de sănătatea celulelor, ci și strâns legată de sănătatea fizică a corpului uman. Memoria umană este una dintre ele.

Studiile au descoperit că în creierul uman au avut loc multe schimbări în dinamica mitocondrială, cum ar fi creșterea densității mitocondriale, migrarea mitocondrială și regenerarea mitocondrială. Aceste modificări nu sunt legate doar de sănătatea neuronilor din creier, ci și de îmbunătățirea memoriei creierului.

În mod specific, dinamica mitocondrială poate promova transmiterea informațiilor între neuronii creierului, promovând astfel formarea, consolidarea și reînnoirea memoriei și a învățării. În plus, sporturile extreme și alte tipuri de sport pot promova creșterea densității mitocondriale, îmbunătățind astfel memoria creierului și capacitatea cognitivă.

Prin urmare, ar trebui să participăm activ la unele activități care sunt benefice pentru sănătatea fizică, cum ar fi exercițiile fizice, fitnessul, dezvoltarea unor obiceiuri alimentare bune etc., pentru a promova dezvoltarea dinamicii mitocondriale și pentru a îmbunătăți memoria și capacitatea cognitivă. În același timp, ar trebui să acordăm atenție și odihnei, reducerii stresului, menținem o sănătate bună și, astfel, să tratăm activ viața viitoare.

În rezumat, există o relație strânsă între dinamica mitocondrială și memorie. Un stil de viață activ și obiceiurile sănătoase sunt benefice pentru dezvoltarea dinamicii mitocondriale, îmbunătățind astfel memoria creierului și capacitatea cognitivă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea răspunsurilor oxidative și inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Fosforilarea MFF crește recrutarea Drp1 și fisiunea mitocondrială ulterioară [102], în timp ce ubiquitinarea Mfn1 acetilată promovează degradarea proteazomală a acestuia [103]; fosforilarea Mfn1 de către ERK inhibă fuziunea mitocondrială, promovând apoptoza [104].

De asemenea, stările nutritive specifice reglează indirect echilibrul dintre aceste două procese. În timp ce înfometarea duce la mitocondrii fuzionate și alungite, un mediu bogat în nutrienți este însoțit de mitocondrii fragmentate [105,106].

3.4. Autofagie

Autofagia este un alt pas esențial în menținerea echilibrului dintre proteinsinteză și clearance, biogeneza organelor și degradarea, promovând astfel celularHealth [107]. Pe baza modului în care încărcătura vizată este transportată pentru degradarea tolizozomilor, autofagia poate fi clasificată în [107,108]:

- Macroautofagia, în care se formează autofagozomul, o veziculă cu membrană dublă, și fuzionează cu lizozomi după care conținutul acestora este degradat de hidrolazele acide ale lizozomilor;

- Microautofagia, proces prin care lizozomii se înfășoară în jurul diferiților compuși citosolici care sunt degradați după involuția membranei [109];

- Autofagie mediată de chaperone, un proces în timpul căruia chaperonele se leagă de proteinele deteriorate și receptorii de pe membrana lizozomală, urmată de translocarea proteinei în lizozom pentru degradare [110].

Autofagia pentru mitocondriile deteriorate este cunoscută și sub denumirea de mitofagie. Prima inițiere a mitofagiei stepinei este formarea unei membrane de izolare, autofagozomul, despre care se crede că derivă din MAM, membrane ale ER sau membrana plasmatică [111,112], urmată de activarea complexului de pre-inițiere, care conține ULK1 (Unc{{{ 4}}cum ar fi kinaza 1, Atg 13 și 101 (proteinele legate de autofagie) și FIP200 (partenerul de interacțiune cu familia de adeziune focală 200) [113] Complexul de pre-inițiere recrutează fosfatidilinozitid 3-kinaza de clasa III (PI3K). beclin1, Atg 14, autofagie și regulator beclin 1 (AMBRA1), precum și sortarea proteinelor vasculare 34 și 15 (Vps 34 și 15) pentru a produce fosfatidilinozitol3-fosfat (PI3P).

Pi3P este cunoscut și ca complex de inițiere [114]. După activare, ambele complexe se translocă la locul de nucleare al fagoforului [108]. PI3P este recunoscut și interacționează cu alte proteine ​​localizate în IM, cum ar fi proteina repetitivă WD care interacționează cu fosfoinozitide (WIPI) și proteinele care conțin domeniul FYVE [115] și duce la o serie de conjugări de Atg pe fagofor, culminând cu scindarea pro-LC3. (lanțul ușor 3) de către Atg4 în LC3-I, transformat în continuare de fosfatidiletanolamină în toLC3-II și ducând la alungirea și închiderea membranei de izolare [116,117].

Se crede că proteina asociată receptorului de tip A acidului Υaminobutiric (GABARAP) și proteina asemănătoare GABARAP1 (GABARAPL1) joacă roluri similare cu LC3 în expansiunea autofagozomului [118].

Proteina de semnalizare mTOR (ținta mamiferelor a rapamicinei) modulează puternic autofagia. Inhibarea mTOR, așa cum se întâmplă în înfometare, defosforilează și activează Atg13, declanșând procesul de mitofagie [119].

Când factorii de creștere și nutrienții celulari sunt abundenți, mTOR fosforilează Atg 13, prevenind legarea acestuia de ULK1 și recrutarea FIP200 [107]. Fuziunea autofagozomilor cu lizozomi este mediată de Rab7 și LAMP-2, o proteină transmembranară lizozomală [120,121]. După fuziune, lizozomalenzimele, în principal catepsine, degradează conținutul autofagozomal [122].

În mitofagia non-mediată de receptor, procesul de inducție a mitofagiei activează kinaza 1 indusă de PTEN (PINK1), care se acumulează pe OMM și recrutează și fosforilează Parkina [123,124]. Parkina se acumulează pe OMM și ubiquitinează proteinele OMM, ceea ce duce la creșterea activității PINK1 și la mai multă recrutare Parkin [113].

Printre proteinele ubiquitinate de Parkin se numără canalele anionice dependente de tensiune 1 (VDAC1), MFN1 și MFN2, precum și Tom20 (translocaza membranei mitocondriale exterioare 20), care guvernează fuziunea mitocondrială.

Ubiquitinarea Mfn1/2 va bloca procesul de fuziune și va permite izolarea mitocondriilor mici și deteriorate [125].

Proteinele ubiquitinate recrutează proteine ​​adaptoare autofagie, cum ar fi OPTN (optineurină), NBR1 (BRCA1 vecin), TAX1BP1 (proteina de legare a taxei-1), NDP52 (proteina punctului nuclear52) sau sequestozomul-1, care interacționează cu proteine ​​autofagozomale precum GABARAP sau LC3 prin regiunile de interacțiune LC3 (LIR) pentru a media formarea și fuziunea autofagozomilor cu lizozomi [126,127]. Figura 2 prezintă schematic procesul mitofagiei.

Figura 2. Diagrama schematică a mitofagiei. Procesul de inducție a mitofagiei activează PINK1, care se acumulează pe OMM și recrutează și fosforilează Parkina.

Acesta din urmă ubiquitinează proteinele OMM, cum ar fi mitofusinele 1 și 2 (Mfn), canalele anionice dependente de tensiune 1 (VDAC1) și TOM20 (translocaza membranei mitocondriale exterioare 20).

Formarea autofagozomului începe cu activarea complexului de pre-inițiere, care conține ULK1 (Unc-51-chinaza 1), Atg 13 și 101 (proteine ​​legate de autofagie) și FIP200 (partenerul de interacțiune al familiei de kinaze de adeziune focală 200) și continuă cu recrutarea fosfatidilinozitid 3-kinazei de clasa III (PI3K), beclin1, Atg 14, AMBA1 (regulator de autofagie și beclin 1) și Vps 34 și 15 (sortarea proteinelor vasculare), ducând la producerea de fosfatidilinozitol 3- fosfat (PI3P).

Proteinele ubiquitinate recrutează proteine ​​adaptoare de autofagie, cum ar fi gena vecină BRCA1 (NBR1), optineurina (OPTN), proteina de legare Tax-1(TAX1BP1), proteina nucleară punct 52 (NDP52) sau sequestozomul-1, care interacționează cu proteinele autofagozomului cum ar fi GABARAP sau LC3 pentru a media formarea autofagozomului. Fuziunea autofagozomului cu lizozomi este mediată de LC3, Rab7, LRRK2 și LAMP-2 (vezi textul).

Cu toate acestea, există și căi de mitofagie independente de Parkin [113], cum ar fi mitofagia mediată de receptor. Cele mai studiate proteine ​​implicate în receptor-mediationmitofagie sunt AMBRA1, FUNDC1 (FUN14 Proteina care conține domeniu 1), NIX (NIP 3- LIKEPROTEIN) și BNIP3, localizate pe OMM, precum și cardiolipină și prohibitină 2 (PHB2 )on the IMM [113].

Acești receptori se pot lega la LC3 într-o manieră independentă de Parkin [128] și induce mitofagie. Transcripția lor poate fi activată în diferite condiții. De exemplu, transcripția BNIP3 și NIX sunt activate de hipoxie prin hipoxie-induciblefactor 1 alfa (HIF1) [129], care, după fosforilare, are o afinitate mare de legare pentru LC3 [130]. Defosforilarea FUNDC1 prin hipoxie facilitează legarea acestuia de LC3 [131].

În ultimii ani, cercetătorii au arătat că mitocondriile pot fi extrudate din celule și preluate prin endocitoză sau fagocitoză de către celulele învecinate, unde în cele din urmă suferă mitofagie, un fenomen numit mitofagie transcelulară [113,132].

It is reasonable to assume that transferring mitochondria back to the cell soma from dendrites oraxons would be energetically unfavorable, which is why neurons release mitochondria atsynapses to be degraded by glial cells [133]. 

La rândul lor, celulele gliale pot transfera mitocondriile neuronilor și îi pot proteja pe aceștia din urmă de hipoxie și insuficiență energetică [134]. Căile precise pentru transferul mitocondrial sunt încă investigate, dar unele studii au sugerat un rol important pentru o proteină care conectează mitocondriile la proteinele motorii citoscheletice, și anume MIRO1 [135], în timp ce altele au arătat implicarea GFAP astrocitară (proteina acidă fibrilară glială) și a UCP2 neuronală (proteina de decuplare). ) [136].O altă modalitate de eliminare a mitocondriilor deteriorate a fost identificată în 1992 [137] și numită mitoptoză.

Permite celulelor să degradeze mitocondriile fără a deschide MPTP și a aprinde apoptoza [113]. Mitoptoza este probabil activată de depolarizarea membranei mitocondriale, deteriorarea ADN-ului mitocondrial (mtDNA) și ROS [113].

Mecanismele exacte ale mitoptozei necesită studii suplimentare, dar au fost descrise mai multe situații, cum ar fi umflarea și fragmentarea cristelor urmată de extrudarea citoplasmatică a fragmentelor de crista prin spargerea OMM [138] sau deteriorarea cristelor prin coalescența IMM cu păstrarea OMM intactă. [138].

ROS joacă un rol cheie în reglarea autofagiei și mitofagiei. O cale, menționată mai sus, este calea mTOR. Un mediu bogat în aminoacizi duce la translocarea complexului mTOR 1 (mTORC1) la suprafața lizozomală, unde interacționează cu Rheband activează mTOR [139], în timp ce în inaniție mTOR colocalizează cu LC3 și inițiază autofagia [140].

Având în vedere că oxidarea mTOR îi inhibă activitatea, este foarte probabil ca ROS să regleze acest pas [141]. În plus, S-nitrozarea IκB kinazei și JNK1 de către oxidul nitric inhibă activitatea acestora, care, la rândul său, previne inactivarea mTOR și eliberarea Beclin din complexul Beclin-Bcl-2 [93,142].

O altă cale este complexul beclin-1-clasa III PI3K, cu o serie de cofactori cum ar fi AMBRA1, factorul de interacțiune Bax 1 (Bif-1) sau Rubicon (beclin care conține domeniul RUN și domeniul bogat în cisteină). -1-proteine ​​care interacționează) [143]. Alți regulatori ai autofagiei includ receptorul IP3, AMPK (50-protein kinaza activată de AMP) și DAPK (protein kinaza asociată cu moartea) [144,145].

ROS și speciile reactive de azot induc modificări post-translaționale ale proteinelor care reglează și activitatea factorilor de transcripție. De exemplu, în calea Nrf2 (factor nuclear-eritroid 2-related factor 2)/Keap1 (proteina asociată cu enoil-CoA hidrazăza 1), modificările Keap1 duc la eliberarea de Nrf2, care se leagă de ARE( element de răspuns antioxidant) și se translocă în nucleu, unde activează transcrierea genelor și proteinelor enzimei antioxidante, cum ar fi p62 sau p53.

În timp ce p62 activează autofagia [146,147], p5 este legat atât de genele de inhibare a autofagiei, cât și de promotoare prin TIGAR (proteina tumorală 53-indusă de regulator de glicoliză și apoptoză) și respectiv DRAM (modulator de autofagie reglat de deteriorare), [148,149].

La rândul său, reglarea afectată a autofagiei duce la creșterea stresului oxidativ și la acumularea de proteine ​​ubiquitinate, acestea din urmă provocând disfuncție mitocondrială și sporind în continuare generarea ROS într-o buclă de feed-forward [93].

4. Creierul și stresul oxidativ

Oxigenul este crucial pentru buna funcționare celulară, fiind implicat în generarea de ATP [61]. Din păcate, datorită stării de reducere metabolică univalentă a oxigenului, cu cei doi electroni singuri ai oxigenului care se rotesc în paralel, acesta poate accepta doar un electron o dată [150], ceea ce duce la generarea de specii care au un electron nepereche care poate exista pe al lor, definiți de Halliwell ca radicali liberi [151].

Derivații de oxigen sunt fie radicali liberi, cum ar fi anionul superoxid (•O2−), radicalul hidroxil (HO•), radicalii hidroperoxil (HO2•) și radicalii peroxil (ROO•), sau neradicalii care pot fi transformați în radicali, cum ar fi sub formă de peroxid de hidrogen (H2O2) [61,152].

Semnalizarea redox este utilizată pe scară largă în creier [153], fiind implicată în transducția semnalului și transcripția genelor. De exemplu, NADPH oxidazele (NOX) reglează potențarea pe termen lung a hipocampului [154], iar superoxidul și peroxidul de hidrogen derivate de NOX2-reglează creșterea celulelor progenitoare hipocampice în creierul adult prin calea de semnalizare fosfatidil inozitol 3 kinazei (PI3K)/Akt. [155].

În mod similar, H2O2 derivat din NOX are roluri benefice în regenerarea axonală și identificarea căii axonale în timpul conexiunii creierului în curs de dezvoltare [156,157]. Ca o consecință a hipoxiei, semnalizarea indusă de superoxid derivat din mitocondrii duce la răspunsuri adaptative [158].

Pentru a contrabalansa posibilele efecte dăunătoare ale radicalilor liberi excesivi, sistemele biologice au o serie de apărări antioxidante, care pot fi împărțite în enzimatice (superoxid dismutaze, catalază, glutation peroxidaze, glutation transferaze, tioredoxine și peroxiredoxină) și apărări neenzimatice, precum vitaminele A, C, E, beta-caroten sau glutation [159].

Ori de câte ori rata producției de radicali liberi depășește capacitatea sistemului biologic de a-i neutraliza, apare stresul oxidativ.

4.1. Vulnerabilitatea creierului la stresul oxidativ

Sistemul nervos este foarte sensibil la stresul oxidativ, din cauza unei serii de motive [153,160–162]: - Potențialele de acțiune provoacă afluxul de calciu și ridică concentrația de calciu intracelular de la aproximativ 0,001 µm la aproximativ 100 µm. 163].

Ca2+ intracelular ridicat activează nNOS (sinteza oxidului nitric neuronal) și duce la formarea de NO (oxid nitric) [164], care se leagă de citocrom c oxidază și inhibă respirația mitocondrială [165]. Mitocondriile încearcă să tamponeze calciul intracelular, dar supraîncărcarea ulterioară cu calciu determină deschiderea prelungită a MPTP și inhibă generarea de ATP, inducând apoptoza [166].

Creierul are cerințe foarte mari de energie pentru a menține gradienții ionici și pentru a susține transmiterea sinaptică [19] și se bazează în principal pe mitocondriile sinaptice pentru generarea energiei necesare [167]. De exemplu, eliberarea veziculelor neurotransmițătorului necesită 1,64 × 105 ATP/s/veziculă [19].

- Creierul are apărare antioxidantă scăzută. Celulele neuronale au de 50 de ori mai puține catalaze decât hepatocitele [168], în timp ce glutationul citosolic este cu aproximativ 50% mai mic în neuroni în comparație cu alte celule [153], iar acest lucru ar putea diminua activitatea peroxiredoxinei [169].- Microglia, celulele imune ale creierului, sunt activat de H2O2 [170] și produce superoxid prin izoformele NADPH oxidazei, necesar pentru distrugerea bacteriilor [171].

- Metabolismul neurotransmițătorilor, cum ar fi metabolismul dopaminei prin monoaminooxidaze, generează ROS [153,172].- Neurotransmițătorii, cum ar fi dopamina, serotonina sau adrenalina, se pot autooxida și genera superoxid [173,174].

- Creierul este îmbogățit în metale de tranziție redox-active, cum ar fi Cu+ sau Fe2+ [175]. Iron este un catalizator în reacția Fenton care generează radicali hidroxil și, de asemenea, catalizează generarea de radicali peroxil și alcoxil, contribuind astfel la ferroptoză, o formă de moarte celulară dependentă de peroxidarea lipidelor și de Fe2+ [176]. Cu+ este un co-factor pentru Cu/ZnSOD și este important pentru semnalizarea celulară [177,178], dar îmbunătățește reacția Fenton catalizată de cupru [175].

- Creierul este deosebit de bogat în colesterol, ceea ce poate suferi auto-oxidare [179], iar celulele creierului au un raport de volum de suprafață/citoplasmic mai mare al membranei, membranele celulare fiind bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA), care sunt extrem de către peroxidare prin liberă prin liberă Atacul radical [153].-Dezvoltarea creierului și plasticitatea se bazează pe ARN-uri care nu codifică (microRNA-uri de ARN-uri care nu codifică) [180], dar aceste molecule nu au histone de protecție și sunt ușor dexidate [181]. ARN-ul mesager oxidat are ca rezultat proteine ​​trunchiate și mutante, predispuse la pliere greșită [182].

4.2. Surse de radicali liberi

Excesul de radicali liberi poate fi generat din multe surse.

4.2.1. Mitocondriile și stresul oxidativ

Mitocondriile sunt considerate în mod tradițional drept principalele surse de ROS. Au fost identificate cel puțin 10 surse potențiale de producere a ROS [183], dar complexele I (NADH dehidrogenaza) și III (ubichinona citocrom c reductază) ale ETC [184] sunt cele mai importante.

Transferul electronilor către coenzima Q sau ubichinonă prin complecșii I și II are ca rezultat inubichinol (ubichinonă redusă, QH2), care va regenera coenzima Q prin anionul semichinonic (•Q−), un intermediar instabil care poate transfera electroni la oxigenul molecular, rezultând formarea de superoxid. [60]. Fiind o reacție non-enzimatică, metaboliții mai mari conduc la creșterea producției de superoxid [185].

Superoxidul este foarte instabil și este transformat de superoxid dismutaza 2 mitocondrială (SOD2, mangan SOD) și SOD1 citosolic (cupru-zinc SOD) în peroxid de hidrogen mai stabil (H2O2).

Acesta din urmă poate ieși din IMM prin canalele de acvaporină și difuzează prin OMM în citoplasmă, unde servește pentru semnalizarea redox, sau este redus în continuare la apă prin catalază, glutation peroxidaze și peroxiredoxine [186-189]. Alte componente mitocondriale care contribuie la formarea ROS includ monoaminoxidaza, glicerol fosfatdehidrogenaza, -cetoglutarat dehidrogenaza și p66shc [60,183,190].

Producția de ROS mitocondrială este supusă unor variații induse de factori metabolici. De exemplu, raportul NADH/NAD+afectează rata de generare a ROS, care crește mai liniar cu reducerea NADH [191]. Nivelurile de succinat pot fluctua chiar și în mod normal, între 0. 3 și 1 mm [192], cu concentrații de succinat crescute puternic crescând generarea de ROS mitocondrial [183,193].

Rata de producere a ROS este, de asemenea, influențată de potențialul membranei mitocondriale [183]. Fosforilarea mitocondrială activă a ADP sau absorbția mitocondrială de calciu scade potențialul membranar, ceea ce influențează potențialul redox al ETC și scade producția de ROS [194]. Deprivarea de oxigen sau ischemia crește semnificativ generarea de ROS mitocondriale [195], deși acest efect nu poate fi atribuit mitocondriilor în sine, ci mai degrabă căii de semnalizare declanșate de hipoxie [196].

4.2.2. NADPH oxidaza ca sursă de ROS

NADPH oxidaza (NOX) a fost descrisă pentru prima dată în fagocite [197], după care au fost identificate șapte gene NOX: NOX 1–5 și DUOX 1 și 2 [198]. Creierul exprimă în principal NOX2, precum și NOX4, ambele fiind descrise în cortex și în zonele hipocampale CA1 [199].

Complexul enzimei NOX2 are o citocrom B558 legată de membrană, mai multe proteine ​​cITOSOLICE și proteina R RAC. După fosforilarea proteinelor citosolice și activarea lui Rac, enzima se translocă în membrană și formează NOX2 activ cu citocromul b558 [200]. Mai mult, NOX2 transferă protoni pe membrană și duce la generarea de superoxid [198].

NOX4 produce în principal H2O2, folosit ca mesager secundar pentru proliferarea și diferențierea celulelor [201].

NOX a fost descris în neuroni, astrocite și microglia [202], în timp ce la nivel celular, izoformele NOX se localizează în reticulul endoplasmatic, nucleu, membrana plasmatică și mitocondrii [203,204]. ROS generat de NOX activat poate depolariza membrana mitocondrială și, împreună cu calciul, poate duce la deschiderea MPTP [205] precum și la activarea fosfolipazei C cu modificări ulterioare ale structurii membranei [198].

4.2.3. Monoamina oxidază ca sursă de ROS

Monoaminoxidazele (MAO A și B) sunt flavoenzime situate pe OMM care cataboliză neurotransmițători amine, cum ar fi serotonina, epinefrina și dopamina [206].

MAO-A este exprimat în neuroni, în timp ce MAO A și B pot fi găsite în celulele gliale [198]. Ei folosesc FAD pentru a descompune monoaminele, un proces în care se produc aldehidele, în timp ce H2O2 rezultă din ciclul FAD-FADH2 [198].

4.2.4. Peroxisomi și producție ROS

Deși principalul proces metabolic peroxizomal care duce la generarea de H2O2 este oxidarea acizilor grași liberi [60], mai multe alte enzime peroxizomale, cum ar fi xantinooxidaza, D-aspartat oxidaza, acil CoA oxidaze, D-aminoacid oxidază, urat oxidază sau L. - - hidroxi oxidază, poate produce o varietate de ROS, cum ar fi superoxidul, hidrogenperoxidul, oxidul nitric sau radicalii hidroxil [207].

4.2.5. Surse exogene de ROS

În plus față de multiplele surse de SRO endogene, SRO exogene poate crește stresul oxidativ. Cele mai frecvente surse sunt poluarea apei și a aerului, expunerea la lumină ultravioletă, alcoolul și fumul de tutun, pesticidele, solvenții industriali, dietele nesănătoase (cu carne afumată, alimentația bogată în grăsimi), expunerea la metale grele sau metale tranziționale (Fe, Cr, Co, Cu). ,Hg, Pb, As), precum și anumite medicamente, cum ar fi doxorubicina, bleomicina, metronidazolul, sau paracetamolul [60].

4.3. Țintele ROS

Radicalii liberi extrem de reactivi dăunează proteinelor, lipidelor și acizilor nucleici [152].

4.3.1. Proteine ​​și ROS

Proteinele pot fi oxidate de radicali, cum ar fi radicalii superoxid, hidroxil, peroxil, hidroperoxil sau alcoxil, precum și de specii neradicale sau de oxigen singlet [208].

Oxidarea aminoacizilor precum lizina, arginina, prolina sau treonina conduce la derivați carbonil, utilizați ca markeri ai stresului oxidativ [209]. Metionina și cisteina, ca aminoacizi care conțin sulf, sunt foarte susceptibile la oxidare, ducând la disulfuri și sulfoxid de metionină [210].

Oxidarea proteinelor duce la legături încrucișate proteină-proteină, modificarea funcției, pierderea activității enzimatice și modificări funcționale ale receptorilor și proteinelor de transport [211].

Mai mult, peroxidul de hidrogen și radicalii hidroxil inhibă absorbția glutamatului de către astrocite, crescând excitotoxicitatea [212]. În consecință, aceste proteine ​​modificate trebuie eliminate, fie prin calea autofagie-lizozom, fie prin sistemul ubiquitină-proteazom [213,214].

Sistemul ubiquitină-proteazomal (UPS), principala cale de degradare a proteinelor ubiquitinate pliate greșit și a moleculelor de semnalizare de scurtă durată, conține o subunitate 19S și un miez 20S activ catalitic [215]. Capacul regulator cu proteine ​​însoțitoare desfășoară proteina țintă, eliminând eticheta ubiquitină într-un proces dependent de ATP, după care proteina țintă este alimentată în miezul catalitic și este degradată de enzimele proteazomale.

Sub stres sever, UPS este copleșit, iar calea autofagie-lizozom compensează deteriorarea crescută a proteinelor [107]. O serie de receptori autofagie, cum ar fi p62, NDP52 sau NBR1 recunosc ubiquitinmoietatea și țintă proteinele marcate de autofagozom prin legarea. la Atg8/LC3 [216.217].

FOXO3 (forkhead box O3) este un factor de transcripție activat de stresul oxidativ, care reglează transcripția genelor implicate în degradarea proteinelor proteazomale și autofagice [218]. În plus, Parkin, ubiquitin ligaze și CHIP (C-terminal of Hsc70-interacting protein) contribuie atât la degradarea proteazomală, cât și la autofagozomală a proteinelor [107,219].

Nivelurile relative dintre BAG (transgena asociată Bcl-2) 1 și BAG3, proteine ​​co-chaperone, direcționează calea de degradare a proteinelor celulare către cea proteazomală sau fagozomală [220].

4.3.2. Lipide și ROS

Radicalii liberi sau speciile oxidative neradicale atacă dublele legături CC ale lipidelor, motiv pentru care acizii grași polinesaturați sunt foarte vulnerabili la atacul oxidativ [221].

În faza inițială, un radical liber interacționează cu o grupare metilen din acidul gras și generează un radical lipidic prin disociarea unui atom de hidrogen [222]. În plus, radicalii lipidici reacționează cu O2 molecular pentru a forma radicali peroxil (ROO•) [223], care inițiază un lanț de reacții auto-susținute care amplifică procesul.

Acest lucru are ca rezultat peroxizi și hidroperoxizi ciclici, care pot fi degradați în continuare în aldehide, produșii finali fiind malondialdehida (MDA), hidroxinonenal (HNE) și acroleină [224].

Procesul se încheie fie prin interacțiunea radicalilor lipidici cu peroxizii lipidici, rezultând specii stabile nereactive [221], fie prin intervenția unor antioxidanți endogeni sau exogeni (vitaminele C și E) [222,225].

În concentrații scăzute, 4-HNE joacă roluri homeostatice importante, acționând ca o moleculă de semnalizare și modulând expresia genelor prin inducerea modificărilor proteinelor post-translaționale.

The most common targets are thiol residues [225]. Prin interacțiunea cu tiolii de cisteină din Keap1, 4-HNE duce la eliberarea Nrf2, care, după translocarea în nucleu, activează expresia genelor ARE, cum ar fi glutation-S-transferaza, chinona reductază dependentă de NADPH sau hemoxigenaza{ {7}} [226]. O altă țintă a 4-HNE este NF-kB, un factor de transcripție pentru citokinele proinflamatorii, menținut în mod normal în stare de repaus prin legarea de IκB (inhibitor kappa B).

Sub stres celular, IκB kinaza fosforilează IκB facilitând eliberarea de NF-κB, un factor de transcripție care mediază transcripția proteinelor Bcl-2 antiapoptotice și a citokinelor inflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL{-6) .

4-HNE inhibă IκB kinaza, prevenind astfel fosforilarea IκB și translocarea nucleară NF-κB [227]. Cu toate acestea, ca urmare a peroxidării lipidelor membranare, membrana modifică permeabilitatea, își crește rigiditatea și chiar își poate pierde integritatea [228] .

În plus, produșii de peroxidare a lipidelor sunt implicați în căi complexe de semnalizare. Acumularea intracelulară de 4-HNE poate duce la apoptoză atât prin căile intrinseci cât și prin cele extrinseci [225]. 4-HNE crește expresia p53, urmată de activarea p21, JNK, Bax și caspaza 3 [229], ceea ce duce la apoptoză mediată de caspază.

În plus, 4-HNE inițiază legarea proteinei Daxx asociate cu moartea de suprafața intracelulară a Fas [230], fiind astfel implicată în modularea căii extrinseci a apoptozei prin proteinele de semnalizare din aval ASK1 și JNK [225].

Mai mult decât atât, nivelurile ridicate de OfHne pot forma conjugate cu JNK, responsabile pentru modificarea histonei și facilitarea translocării nucleare [231] sau poate activa JNK prin SPKK1 (activarea proteinkinazei activate de stres -1}) [232]. În mod similar, HNE poate activa ERK prin activarea MEK1/2 și p38MAPK (protein kinaza activată de mitogen) [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com