Administrarea intranazală de insulină pentru a preveni recuperarea neurocognitivă întârziată și tulburarea neurocognitivă postoperatorie Partea 1

Abstract

Recuperarea neurocognitivă întârziată și tulburările neurocognitive postoperatorii sunt complicații majore ale intervenției chirurgicale, spitalizării și anesteziei care primesc o atenție din ce în ce mai mare. Incidența lor este raportată a fi de 10-80% după o intervenție chirurgicală cardiacă și de 10-26% după o intervenție chirurgicală non-cardiacă. Unii dintre factorii de risc includ vârsta înaintată, nivelul de educație, antecedentele de diabet zaharat, malnutriție, hiperglicemie perioperatorie, profunzimea anesteziei, fluctuația tensiunii arteriale în timpul intervenției chirurgicale, boli respiratorii cronice, etc. Dovezile științifice sugerează o asociere cauzală între anestezie și neurocognitive întârziate. de recuperare sau tulburări neurocognitive postoperatorii, precum și diverse mecanisme fiziopatologice au fost propuse: disfuncție mitocondrială, neuroinflamație, creșterea fosforilării proteinei tau, acumularea amiloid-proteină etc. Receptorii de insulină din sistemul nervos central au rol nemetabolic și acționează printr-un acțiune asemănătoare neuromodulatorului, în timp ce interacțiunea dintre anestezice și receptorii de insulină ai sistemului nervos central ar putea contribui la recuperarea neurocognitivă întârziată indusă de anestezie sau la tulburările neurocognitive postoperatorii. Administrarea acută sau cronică de insulină intranazală, care nu influențează concentrația de glucoză din sânge, pare să îmbunătățească memoria de lucru, fluența verbală, atenția, recunoașterea obiectelor etc., la modelele animale, la oameni sănătoși din punct de vedere cognitiv și la pacienții cu deficiențe de memorie prin restabilirea insulinei. calea de semnalizare a receptorilor, atenuarea hiperfosforilării proteinei tau indusă de anestezie, etc. Această revizuire își propune să raporteze dovezi preclinice și clinice ale implicației insulinei intranazale pentru prevenirea modificărilor modelului molecular al creierului și/sau a tulburărilor neurocomportamentale, care influențează neurocognitive întârziate induse de anestezie. recuperare sau tulburări neurocognitive postoperatorii.

Cuvinte cheie

insulina intranazală; disfuncție cognitivă postoperatorie; neuroprotecție;Beneficii Cistanche.

Click aici pentru a cumparaSuplimente de Cistanche

Introducere

Nomenclatura disfuncției cognitive postoperatorii (POCD) nu este definită în Manualul de Diagnostic și Statistic al Bolilor Mintale (DSM-5), iar aceasta a fost asociată cu limitări, cum ar fi o definiție inconsecventă și, în consecință, recunoașterea de către specialiștii neanesteziști [1] ,2]. Pentru a facilita o recunoaștere largă, a fost adoptată o nouă terminologie aliniată cu cea a DSM-5. S-a propus ca nomenclatura clinică să fie schimbată de la POCD la recuperarea neurocognitivă întârziată (DNR) pentru afectarea neurocognitivă identificată de la 7 până la 30 de zile postoperator și tulburarea neurocognitivă postoperatorie (pNCD) din a 30-a zi postoperatorie până în a 12-a lună postoperatorie [1].

DNR și pNCD sunt complicații majore ale intervenției chirurgicale, spitalizării și anesteziei care primesc o atenție din ce în ce mai mare [3-5]. Incidența acestora depinde de tipul intervenției chirurgicale, testele de performanță cognitivă, timpul evaluării postoperatorii și specificitatea și sensibilitatea testelor cognitive [6]. Se raportează că este de aproximativ 11 la sută după o intervenție chirurgicală noncardică și de 60 la sută la pacienții cu operație cardiacă [4]. Acest declin cognitiv este asociat cu o recuperare mai slabă, utilizarea sporită a asistenței financiare sociale și o rată mai mare a mortalității [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >La 6 luni după anestezie, există o mulțime de dovezi științifice care sugerează o asociere cauzală între anestezie și DNR/pNCD în decurs de 6 luni postoperator și au fost propuse diferite mecanisme fiziopatologice: disfuncție mitocondrială, neuroinflamație, dereglarea calciului, creșterea fosforilării proteinei tau, acumularea de proteine ​​amiloid-(A) etc. [8–12]. Au fost propuse abordări farmacologice și non-farmacologice pentru a reduce sau a preveni incidența DNR/pNCD [8].

Efectele Cistanche

Receptorii de insulină din sistemul nervos central (CNS-IR) au cea mai mare concentrație în talamus, caudat-putamen, hipocamp, amigdală și girus parahipocampal; concentrație intermediară în cerebel, cortex cerebral și nucleul caudat; și cea mai scăzută concentrație în substanța neagră, nucleul roșu, substanța albă și pedunculii cerebrali [13,14]. Reglarea în jos a transportului de insulină prin bariera hematoencefalică (BBB) ​​și dereglarea cascadei intracelulare a receptorului de insulină (IR) care apar la pacienții cu DZ sunt asociate cu un risc mai mare de boala Alzheimer (AD) din cauza acumulării de peptide A și a creșterii neuronale. fosforilarea proteinei tau [15]. Distribuția caracteristică a CNS-IR și asocierea dovedită între dereglarea IR și afectarea cognitivă cronică (așa cum este raportată la pacienții cu AD) sugerează un rol nemetabolic al insulinei în performanța cognitivă, memorie și neuromodulație [16]. Acest rol poate indica faptul că CNS-IR-urile acționează ca mediatori asemănător neuromodulatorilor și acest lucru ar putea explica parțial modul în care interacțiunea dintre anestezice și CNS-IR ar putea contribui la DNR/pNCD indus de anestezie [13,17]. Administrarea perioperatorie intranazală de insulină, posibil cu acțiune directă asupra IR, este dovedită că restabilește o semnalizare mai eficientă, prevenind astfel apariția DNR/pNCD [18,19]. Această revizuire narativă a fost realizată printr-o căutare în literatură a bazelor de date medicale online PubMed, EMBASE și SCOPUS, incluzând numai articole în limba engleză. Au fost utilizați următorii termeni de căutare: anestezie, recuperare neurocognitivă întârziată, tulburare neurocognitivă postoperatorie, insulină intranazală, boala Alzheimer și boala Parkinson.

Această revizuire își propune să raporteze dovezi preclinice și clinice ale implicației insulinei intranazale pentru prevenirea modificărilor modelului molecular al creierului și/sau a tulburărilor neurocomportamentale, care influențează DNR/NCD indus de anestezie.

Dovezi preclinice

Mai multe studii preclinice au abordat rolul terapeutic al insulinei intranazale în prevenirea modificărilor post-anestezie ale modelului molecular al creierului și/sau a deteriorării neurocomportamentale la modelele animale (Tabelul 1).

Un studiu publicat în 2014 a investigat efectele insulinei intranazale asupra hiperfosforilării induse de anestezie a proteinei tau în țesutul cerebral al șoarecilor 3xTg-AD, un model transgenic utilizat în mod obișnuit de AD [20]. Insulină sau soluție salină intranazală (ca martor) a fost administrată zilnic la șoareci 3xTg-AD și de tip sălbatic timp de șapte zile consecutive. După șapte zile, anestezia a fost indusă cu propofol intraperitoneal sau intralipid (ca martor). Țesutul cerebral a fost apoi pregătit pentru analize Western blot și imunohistochimice. La șoarecii anesteziați cu propofol, a existat o creștere marcată a stării de fosforilare a proteinei tau în comparație cu martorii; în plus, administrarea zilnică de insulină intranazală înainte de anestezie s-a dovedit a fi asociată cu niveluri semnificativ mai scăzute de fosforilare a proteinei tau în comparație cu soluția salină. Aceste constatări reprezintă primele dovezi care susțin că insulina intranazală ar putea ameliora modificările histologice ale creierului induse de anestezie, pNCD și AD.

În 2016 și 2017, același grup a publicat două studii privind eficacitatea insulinei intranazale în prevenirea învățării spațiale induse de anestezie și a deficitului de memorie la șoareci [21,22]. Primul și-a propus să raporteze dacă pretratamentul cu insulină intranazală ar putea preveni deficitele induse de anestezie în învățarea spațială, memorie și hiperfosforilarea proteinei tau [21]. Insulină sau soluție salină intranazală (ca martor) a fost administrată zilnic la șoareci de tip sălbatic timp de șapte zile consecutive. În ziua după administrarea ultimei doze, anestezia a fost indusă cu propofol sau intralipid intraperitoneal (ca martor), urmată de inhalare de 2,5% sevofluran timp de 1 oră. Șoarecii au fost sacrificați în momente diferite (imediat 24 de ore sau 5 zile post-anestezie), iar țesutul cerebral a fost pregătit pentru analize Western blot și imunohistochimice, în timp ce testul labirint de apă Morris a fost folosit pentru a evalua învățarea și memoria spațială a șoarecilor. Șoarecii tratați cu anestezie au prezentat niveluri mai mari de fosforilare a proteinei tau și afectarea învățării și memoriei spațiale în comparație cu martorii neanesteziați. Mai mult, hiperfosforilarea indusă de anestezie a proteinei tau în probele de creier și afectarea învățării și memoriei spațiale au fost prevenite la șoarecii tratați cu insulină intranazală administrată înainte de anestezie, în comparație cu martorii. Studiul publicat în 2017 și-a propus să testeze efectele administrării intranazale de insulină și ale expunerii anestezice asupra performanței neurocomportamentale, cum ar fi învățarea spațială și memoria la șoareci de diferite vârste și condiții [22]. Insulina intranazală a fost administrată timp de trei zile consecutiv și a fost urmată de anestezie indusă cu propofol sau intralipid intraperitoneal (ca martor) și menținută prin inhalarea a 2,5% sevofluran timp de 1 sau 3 ore. Deficiențe de învățare și memorie spațială, testate folosind labirintul de apă Morris la 2-6 zile după expunerea la anestezie, au fost identificate la șoareci de tip sălbatic în vârstă (17-18 luni) și la șoareci adulți (7-8 luni) 3xTg-AD. dar nu și la șoarecii adulți de tip sălbatic. Modificări neurocomportamentale pe termen lung au fost, de asemenea, raportate la șoarecii 3xTg-AD după expunerea la anestezie. Administrarea intranazală de insulină înainte de anestezie a prevenit deficitele de învățare și memorie spațială și modificări neurocomportamentale pe termen lung la șoarecii 3xTg-AD. Aceste descoperiri sugerează că îmbătrânirea și existența anterioară a patologiei cerebrale asemănătoare AD ar putea fi asociate cu o vulnerabilitate mai mare la debutul DNR/pNCD indus de anestezie și că administrarea intranazală de insulină poate preveni eficient aceste tulburări.

Cistanche tubulosa

Pe baza acestor dovezi preliminare, două studii preclinice controlate randomizate publicate în 2019 și 2020 au investigat rolul administrării intranazale de insulină în prevenirea modificărilor neurocomportamentale în timpul administrării anesteziei generale la șoarecii nou-născuți [23,24]. În studiul publicat în 2019, autorii și-au propus să abordeze efectele pe termen lung ale anesteziei generale cu sevofluran într-un model de șoareci neonatali și să studieze rolul insulinei intranazale în prevenirea leziunilor cerebrale legate de anestezie și a modificărilor neurocomportamentale [23]. Șoarecii nou-născuți în vârstă de șapte zile au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri: șoareci neanesteziați plus soluție salină (martori); șoareci neanesteziați plus insulină; anesteziat plus ser fiziologic; si anesteziat plus insulina. Anestezia a fost indusă folosind 5% sevofluran și menținută cu 3% sevofluran timp de 3 ore timp de 3 zile consecutive. La șoarecii tratați cu insulină intranazală, s-au administrat 0,14 unități internaționale (UI) cu 30 de minute înainte de fiecare procedură de anestezie. Testele comportamentale au inclus un test în câmp deschis pentru evaluarea activității spontane generale și a anxietății, un nou test de recunoaștere a obiectelor pentru evaluarea memoriei, testul Morris labirintul de apă pentru evaluarea învățării spațiale a hipocampului și un test de condiționare a memoriei și a fricii pentru a evalua învățarea și memoria care implică amigdala. Conform rezultatelor furnizate de autori, în timp ce anestezia generală s-a demonstrat că induce anomalii comportamentale pe termen lung; promovează modificări ale proteinelor sinaptice, în special, proteina de densitate post-sinaptică 95 (PSD95); și promovează apoptoza neuronală în creierul șoarecilor nou-născuți, sa constatat că administrarea intranazală de insulină previne aceste anomalii. În studiul preclinic controlat randomizat publicat în 2020, autorii au investigat relația dintre expunerea la anestezie, modificările neurocomportamentale și administrarea intranazală de insulină la șoarecii nou-născuți [24]. Șoarecii nou-născuți (în vârstă de 7 zile) au fost randomizați în patru grupuri: șoareci neanesteziați plus soluție salină (martori); șoareci neanesteziați plus insulină; șoareci anesteziați plus soluție salină; si soareci anesteziati plus insulina. Anestezia a fost indusă cu 5% sevofluran și menținută cu 3% sevofluran timp de 3 ore pentru un total de 3 zile consecutive. Înainte de fiecare procedură de anestezie, șoarecii nou-născuți au primit administrare intranazală de insulină sau ser fiziologic. Toți șoarecii au fost testați în momente diferite, inclusiv la bătrânețe (18 luni), cu următoarele teste comportamentale: câmp deschis, recunoaștere a obiectelor noi, labirint de apă Morris și condiționare a fricii. Au fost preparate probe de creier pentru analiza Western blot. Autorii au arătat că, în comparație cu martorii neanesteziați, șoarecii nou-născuți expuși la anestezie nu au fost afectați de activitate spontană sau de anxietate atunci când au fost evaluați la bătrânețe. Cu toate acestea, șoarecii nou-născuți expuși la anestezie au dezvoltat tulburări cognitive pe termen lung, inclusiv deficit de învățare și memorie asociat cu zone specifice ale creierului, cum ar fi amigdala, hipocampul, cortexul frontal și cortexul cingulat. Investigațiile moleculare ale creierului șoarecilor în vârstă nu au raportat modificări detectabile ale nivelurilor de fosforilare a tau sau proteinelor sinaptice (inclusiv PSD95) atunci când au comparat șoarecii anesteziați cu martori. Prin urmare, insulina intranazală administrată înainte de inducerea anesteziei poate preveni dezvoltarea tulburărilor comportamentale și cognitive legate de anestezie.

Pentru a investiga mecanismele moleculare implicate în prevenirea deteriorării cognitive legate de anestezie indusă de insulină, au fost măsurați mai mulți factori cerebrali intra și extracelulari la șoareci în vârstă de tip sălbatic expuși la anestezie [25]. Șoarecii au fost tratați cu administrare intranazală de insulină sau soluție salină (ca martor) timp de 7 zile consecutive. A doua zi după ultima administrare, șoarecii au primit anestezie (injecție intraperitoneală de propofol pentru inducție și inhalare de sevofluran timp de 1 oră ca întreținere) sau intralipid ca martor. Un grup de șoareci a fost sacrificat, un grup a fost testat cu testul de labirint de apă Morris pentru învățarea spațială și evaluarea memoriei, iar un grup a fost testat cu un inhibitor al kinazei factorului de alungire eucariotic 2 (eEF2K), un blocant al țintei rapamicinei la mamifere. -calea de semnalizare a factorului de alungire eucariotic 2 (mTOR-eEF2). În acest studiu, s-a dovedit că anestezia induce o reducere a proteinelor sinaptice ale creierului și a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), în timp ce administrarea anterioară a inhibitorului eEF2K sau administrarea intranazală de insulină a promovat calea de semnalizare mTOR-eEF2 și a prevenit eficient anestezia indusă. reducerea proteinelor sinaptice ale creierului și a BDNF și a tulburărilor neurocognitive (NCD).

Pastile de Cistanche

Administrarea intranazală de insulină la șoarecii în vârstă s-a dovedit, de asemenea, că previne anomaliile induse de anestezie ale glicogen sintazei kinazei 3 beta (GSK-3) și fosfoinozitid 3-kinazei/piruvat dehidrogenazei kinazei 1/protein kinazei B (PI3K/PDK1) /Akt) căile de semnalizare, expresia proteinelor sinaptice și afectarea neurocomportamentală [26]. GSK-3 este o protein kinază implicată în hiperfosforilarea tau; PI3K/PDK1/AKT este implicat în calea de semnalizare a insulinei și joacă un rol în prevenirea hiperfosforilării tau mediate de GSK-3 -. Insulină intranazală sau ser fiziologic (ca martor) a fost administrată zilnic timp de 26 de zile. Din ziua 7 și timp de 5 zile consecutive, anestezia generală a fost indusă și menținută timp de 2 ore după injectarea intraperitoneală de propofol. Din a 27-a zi, administrarea intranazală de insulină sau soluție salină a fost continuată timp de 15 zile și au fost administrate teste neurocomportamentale (cum ar fi testul de recunoaștere a obiectelor și testul de condiționare a fricii). Sa demonstrat că administrarea intranazală de insulină previne NCD indusă de anestezie la șoarecii în vârstă în comparație cu martorii. Mai mult, insulina a reglat în sus calea de semnalizare PI3K/PDK1/AKT, a atenuat hiperfosforilarea tau indusă de GSK-3 și a prevenit pierderea proteinelor sinaptice specifice (cum ar fi PSD95) implicate în calea semnalului de cogniție, memorie, și mișcarea.

Referințe

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Recomandări pentru nomenclatura modificărilor cognitive asociate cu anestezia și intervenția chirurgicală-2018. Anestezie 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Recomandări pentru o nouă nomenclatură a tulburărilor cognitive perioperatorii. Dementul Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestezie și tulburări cognitive: O revizuire sistematică a dovezilor clinice. Expert. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfuncție cognitivă postoperatorie și demență: Ce trebuie să știm și să facem. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Disfuncție cognitivă postoperatorie și chirurgie noncardiacă. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR O revizuire a disfuncției cognitive postoperatorii și a neuroinflamației asociate cu chirurgia cardiacă și anestezia. Anestezie 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Consecințele pe termen lung ale disfuncției cognitive postoperatorii. Anestezie 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Evaluarea cognitivă perioperatorie. Curr. Opinează. Anesteziol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglicemia perioperatorie și rezultatul neurocognitiv după intervenție chirurgicală: o revizuire sistematică. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Ecartament, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Anestezie optimizată pentru a reduce declinul cognitiv postoperator (POCD) la pacienții în vârstă supuși unei intervenții chirurgicale elective, un studiu controlat randomizat. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidența și factorii de risc pentru disfuncția cognitivă postoperatorie la adulții în vârstă supuși unei intervenții chirurgicale majore noncardiace: un studiu prospectiv. J. Anesteziol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Impactul anesteziei generale și regionale asupra incidenței disfuncției cognitive postoperatorii și a delirului postoperator: o revizuire sistematică cu meta-analiză. J. Alzheimer Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, deputat; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulina și creierul: O relație dulce cu terapie intensivă. J. Terapie Intensivă Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Acțiunea insulinei în creier reglează metabolismul sistemic și funcția creierului. Diabet 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. O ipoteză integrată și unificatoare pentru baza metabolică a bolii Alzheimer sporadice. J. Alzheimer Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Mic, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mecanisme complexe care leagă disfuncția neurocognitivă de rezistența la insulină și alte disfuncții metabolice. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. O tulburare în transducția semnalului receptorului de insulină neuronal în boala Alzheimer sporadică. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Meșteșug, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Terapia cu insulină intranazală pentru boala Alzheimer și afectarea cognitivă ușoară amnestică: un studiu clinic pilot. Arc. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Meșteșug, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Soare, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Berărie, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Siguranța, eficacitatea și fezabilitatea insulinei intranazale pentru tratamentul deficiențelor cognitive ușoare și a demenței bolii Alzheimer: un studiu clinic randomizat. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Aleargă, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulină intranazală previne hiperfosforilarea tau indusă de anestezie la șoarecii 3xTg-AD. Față. Îmbătrânirea neurosciilor. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulină intranazală previne învățarea spațială indusă de anestezie și deficitul de memorie la șoareci. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Insulină intranazală previne afectarea cognitivă indusă de anestezie și modificările neurocomportamentale cronice. Față. Îmbătrânirea neurosciilor. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Administrarea intranazală de insulină reduce anomaliile comportamentale cronice și apoptoza neuronală indusă de anestezia generală la șoarecii nou-născuți. Față. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Expunerea neonatală la anestezie duce la deficite cognitive la bătrânețe: prevenirea prin administrare intranazală de insulină la șoareci. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulină intranazală crește expresia proteinei sinaptice și previne deficitele cognitive induse de anestezie prin calea mTOR-eEF2. J. Alzheimer Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Aleargă, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Insulina intranazală previne tulburările cognitive induse de anestezie la șoarecii în vârstă. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 și Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departamentul de Anestezie, Îngrijiri Critice și Medicina Durerii, Universitatea Sapienza din Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)