Lung și scurt: ARN-uri lungi noncoding în dezvoltarea neuronală și boli

1. Funcționalități versatile și stratificate ale lncRNAs

ARN-urile lungi noncoding (lncRNAs) sunt polimeri emergenti de acid nucleic care joacă roluri cheie de reglementare și structurală în numeroase procese celulare [1-3]. În timp ce adevărata gamă a repertoriului lor funcțional impresionant așteaptă încă o investigație completă, acum se cunosc multe despre unele dintre diversele lor funcții nucleare și citoplasmatice. În nucleu, lncRNA-urile pot remodela arhitectura cromozomală, pot modula interacțiunile și remodelarea cromatinei, pot regla inițierea și alungirea transcripției etc. [4–10].

Faceți clic pentru doza de cistanche pentru efect neuroprotector

În special, atât actul de biogeneză lncRNA, cât și transcriptele rezultate pot contribui la reglare [11, 12]. Interesant, s-a descoperit că lncRNA-urile acționează ca schele pentru a nuclea formarea de ansambluri dinamice de ribonucleoproteine ​​denumite corpuri nucleare [13-15]. Deși majoritatea lncARN-urilor sunt reținute în nucleu, unele funcționează în citoplasmă și chiar mitocondrii pentru a reosta stabilitatea și translația ARNm, prin interacțiuni directe cu ARNm, microARN-uri, proteinele de legare a ARN-ului și chiar ribozomii [16-18].

Chiar și modificarea post-translațională, cum ar fi fosforilarea, poate fi controlată de ARNlnc prin modificarea interacțiunii proteinei țintă cu kinaze și fosfataze [19, 20]. În ciuda acestor efecte biologice fascinante, există bariere semnificative în elucidările funcționale și mecaniciste ale lncRNA.

În primul rând, redundanța frecventă a genelor la oameni face dificilă atribuirea unei funcții genelor lncRNA individuale pe baza manipulărilor cu o singură genă. Acest lucru este exemplificat de cazul genelor Drosophila roX1 și roX2 și, posibil, de asemenea, genele MALAT-1 (Transcripția 1 a adenocarcinomului pulmonar asociat metastazei) [21–23]. În al doilea rând, deoarece genele lncARN pot funcționa în diferite puncte de reglare și în forme distincte, poate fi dificil să se facă distincția între efectele transcriptelor lncARN în sine, produsele proteice pe care se știe acum că unele lncRNA-uri codifică și actul transcripției lor și prelucrare [10, 24]. În al treilea rând, secvențele primare ale majorității lncARN-urilor nu sunt bine conservate și multe dintre ele sunt limitate la genomul mamiferelor [25, 26].

Acest lucru împiedică alinierea eficientă a secvenței multiple care sunt utilizate pentru a extrage informații despre regiunile conservate și motivele secvenței. În cele din urmă, la nivelurile structurilor secundare și terțiare, multe, dacă nu majoritatea lncRNA-urilor prezintă o covariație limitată a secvenței care ar sprijini prezența unor regiuni stem bine conservate, care sunt semne distinctive ale structurilor funcționale conservate găsite în ARN-urile structurate cunoscute [25, 27, 28] ].

Odată cu înflorirea și aplicarea recentă a inteligenței artificiale și a rețelelor neuronale în biologie, pot exista oportunități de a aplica aceste tehnologii emergente în analiza, clasificarea, căutarea de modele și predicția structurilor secundare și terțiare ale lncRNA. Dacă au succes, aceste abordări pot oferi, de asemenea, o altă cale către stabilirea relațiilor structură-funcție.

2. Rolurile reglatoare ale lncRNA-urilor în dezvoltarea și patologia neuronală

Funcționalitățile versatile și stratificate ale lncRNA-urilor sunt deosebit de pronunțate în sistemul nervos central (SNC), în special în creier. Multe lncARN-uri sunt exprimate la niveluri mult mai mari în creier și unele lncARN conservate par a fi specifice creierului [29, 30]. Aceste constatări sunt în concordanță cu noțiunea că programele de exprimare a genelor în timpul dezvoltării SNC și a creierului, în comparație cu cele ale altor țesuturi și organe, necesită un control mai precis, sofisticat și coordonat.

Cu toate acestea, după cum s-a discutat mai sus, analizele mecaniciste ale lncRNA-urilor în diverse contexte biologice au fost provocatoare, din cauza numărului lor scăzut de copii, redundanței genelor, lipsei generale de conservare și covariație a secvenței semnificative și a deficitului de informații structurale la nivel secundar, terțiar. , și niveluri cuaternare (Fig. 1A) [27, 31–33].

Într-adevăr, analizele structurale și mecaniciste de înaltă rezoluție ale ARN-urilor necodante mult mai mici decât majoritatea lncRNA-urilor sunt deja provocatoare din punct de vedere tehnic, în ciuda revoluției recente a rezoluției aduse de analizele crio-EM cu o singură particule [34-38]. Aceste deficiențe au contribuit parțial la constatări și modele aparent contradictorii pentru mecanismele de acțiune propuse de unele lncRNA.

Prin urmare, în această etapă timpurie de dezvoltare a biologiei lncRNA, în această etapă timpurie de dezvoltare a biologiei lncRNA, meta-analizele comparative care compară și contrastează mai multe linii de dovezi pentru a sintetiza și a deriva perspective și tendințe generale sunt valoroase. O astfel de analiză, de Oe et al. [39], începe cu rolurile cunoscute ale lncRNA-urilor selectate în cursul diferențierii neuronale, de la auto-reînnoirea celulelor stem neuronale până la angajamentul față de soarta celulelor și maturarea lor funcțională (Fig. 1B).

Într-adevăr, multe lncRNA-uri contribuie la această fază inițială a dezvoltării neuronale, inclusiv MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA), etc. [40, 41]. Odată ce neuronii s-au diferențiat și caracterele lor atribuite, dendritele și axonii cresc în exterior și fac primele sinapse pentru a începe să formeze circuite neuronale, cunoscute sub numele de sinaptogeneză. LncRNA-urile precum MALAT1, FMR4 (retardarea mintală X fragilă 4) și BC1 (ARN citoplasmatic cerebral 1) reglează sinaptogeneza sau plasticitatea sinaptică [40, 42].

Plasticitatea sinaptică este faza finală a dezvoltării neuronale în care transmisiile sinaptice își schimbă puterea sau eficacitatea ca răspuns la stimuli și este esențială pentru funcțiile creierului, inclusiv învățarea și memoria. În mod interesant, plasticitatea sinaptică este sugerată și pentru a modula expresia unui set mare de lncRNA, permițând astfel reglarea reciprocă și controlul potențial al feedback-ului [43].

În mod logic, dereglarea expresiei și funcționării lncARN este legată de debutul și patogeneza mai multor boli neurologice. Oe şi colab. [39], se concentrează pe discutarea corelațiilor cunoscute dintre dereglarea lncRNA și bolile neurologice primare, inclusiv bolile neurodegenerative, cum ar fi bolile Alzheimer și Parkinson, și gliomul, cancerele cerebrale ale celulelor gliale care înconjoară și susțin neuronii.

Interesant, căile mecaniciste propuse care conectează lncRNA-urile implicate (de exemplu, HOTAIR, NEAT1, 51A) la patologiile bolii implicau frecvent interacțiuni directe lncRNA cu microARN, reglarea mARN-ului țintă și stabilitatea proteinei, precum și reglarea epigenetică, cum ar fi alterarea metilării ADN-ului. .

În timp ce analiza lui Oe et al. [39] evidențiază două decenii de progres interesant la intersecția dintre biologia lncRNA și dezvoltarea și patologia neuronală, rămân multe de afirmat și clarificat pentru a traduce astfel de cunoștințe de bază în diagnostice, terapii și aplicații clinice fiabile.

Ceea ce este, de asemenea, clar este că analizele mecaniciste fundamentale ale lncRNA-urilor la nivel molecular și structural sunt necesare pentru a ne aprofunda înțelegerea acestor polimeri regulatori nou adoptați, care prezintă frecvent moduri de funcționare noi și adesea surprinzătoare și modele neobișnuite de conservare [32, 44] .

care este mecanismul efectului de protecție a neuronilor Cistanche

Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cunoscut pentru efectele sale neuroprotectoare. Unele studii sugerează că compușii activi din Cistanche, cum ar fi echinacozidul și actozidul, pot funcționa prin reducerea stresului oxidativ, reglarea sistemului imunitar și creșterea nivelurilor de neurotrofine.

Stresul oxidativ este un proces în care radicalii liberi dăunează celulelor, inclusiv neuronilor din creier. Compușii Cistanche acționează ca antioxidanți și neutralizează radicalii liberi, împiedicându-i să provoace daune neuronilor.

Sistemul imunitar joacă un rol important în dezvoltarea multor tulburări ale creierului, inclusiv a bolilor neurodegenerative. Compușii de Cistanche modulează răspunsul imun și reduc inflamația, care este adesea asociată cu boli neurodegenerative.

Neurotrofinele sunt proteine ​​care susțin creșterea și supraviețuirea neuronilor. Studiile au arătat că compușii Cistanche cresc nivelurile de neurotrofine, care pot ajuta la protejarea neuronilor împotriva daunelor.

În general, efectele neuroprotectoare ale Cistanche se datorează probabil unei combinații a proprietăților sale antioxidante, antiinflamatorii și neurotrofice.

Consultațiences

[1] Cech T, Steitz J. The Noncoding ARN Revolution—Trashing Old Rules to Forge New Ones. Celulă. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Reglarea genelor prin ARN-uri lungi necodante și funcțiile sale biologice. Nature Reviews Biologie celulară moleculară. 2021; 22: 96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Cellular functions of long noncoding ARNs. Nature Biologie celulară. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C și colab. Xist recrutează cromozomul X pe lamina nucleară pentru a permite tăcere la nivel de cromozom. Ştiinţă. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA și colab. Demarcarea funcțională a domeniilor cromatinei active și silențioase în Loci HOX umani prin ARN-uri necodante. Celulă. 2007; 129: 1311–1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Proteine ​​Polycomb vizate de un ARN cu repetare scurtă către cromozomul X al șoarecelui. Ştiinţă. 2008; 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. ARN helicaza DDX21 coordonează transcripția și procesarea ARN ribozomal. Natură. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF și colab. ARN Alu uman este un represor modular de tranzacție al transcripției ARNm în timpul șocului termic. Celula Moleculară. 2008; 29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G și colab. SLERT reglează inelele DDX21 asociate cu transcripția Pol I. Celulă. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F și colab. LncRNA SLERT controlează separarea de fază a FC/DFC pentru a facilita transcripția Pol I. Ştiinţă. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M și colab. Reglarea locală a expresiei genelor de către promotorii lncRNA, transcripție și splicing. Natură. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Suprapunerea transcripțională Airn, dar nu produsele sale lncRNA, induce tăcere Igf2r imprimată. Ştiinţă. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A și colab. Un rol arhitectural pentru un ARN nuclear necodant: ARN-ul NEAT1 este esențial pentru structura Paraspeckles. Celula Moleculară. 2009; 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG și colab. ARN lungi necodificatori cu capete snoARN. Celula Moleculară. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. Procesarea la capătul 3' a unui ARN necodificare lung reținut de nucleu produce un ARN citoplasmatic asemănător ARNt. Celulă. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncARN-urile transactivează dezintegrarea ARNm mediată de STAU1-prin duplexarea cu UTR-uri 3' prin intermediul elementelor Alu. Natură. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. ARN antisens lung non-codificare controlează translația Uchl1 printr-o repetare SINEB2 încorporată. Natură. 2012; 491: 454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. ARN noncoding NORAD reglează stabilitatea genomică prin sechestrarea proteinelor PUMILIO. Celulă. 2016; 164: 69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S și colab. STAT3- care leagă ARN-ul lung și DC controlează diferențierea celulelor dendritice umane. Ştiinţă. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X și colab. Un ARN citoplasmatic NF-kB care interacționează lung noncoding blochează fosforilarea IkB și suprimă metastaza cancerului de sân. Celula canceroasă. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. Genele roX codifică transcrieri letale redundante specifice bărbaților necesare pentru țintirea complexului MSL. Jurnalul EMBO. 2002; 21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y și colab. ARN-ul lung noncoding MALAT1 suprimă metastaza cancerului de sân. Genetica naturii. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Diferențierea tumorilor mamare și reducerea metastazelor după pierderea lncRNA Malat1. Gene și dezvoltare. 2016; 30: 34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E și colab. MTORC1 și regenerarea musculară sunt reglate de polipeptida SPAR codificată LINC00961-. Natură. 2017; 541: 228–232.

[25] Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Conservarea evolutivă a ARN-urilor lungi necodante; secvență, structură, funcție. Biochimica et Biophysica Acta. 2014; 1840: 1063–1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F și colab. Analiza funcțională in vivo a lncRNA-urilor umane neconservate asociate cu trăsături cardiometabolice. Comunicarea naturii. 2020; 11:45.

[27] Rivas E, Clements J, Eddy SR. Un test statistic pentru structura conservată a ARN-ului arată o lipsă de dovezi pentru proiectarea lncRNA-urilor. Metodele naturii. 2017; 14: 45–48.

[28] Diederichs S. Cele patru dimensiuni ale conservării ARN noncoding. Tendințe în genetică. 2014; 30: 121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H și colab. Catalogul GENCODE v7 al ARN-urilor umane lungi necodificatoare: analiza structurii, evoluției și expresiei lor genice. Cercetarea genomului. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Co-localizarea genomică și transcripțională a perechilor de ARN care codifică proteine ​​și lungi necodificatoare în creierul în curs de dezvoltare. Genetica PLoS. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L și colab. Procesarea distinctă a lncRNAs contribuie la funcțiile neconservate în celulele stem. Celulă. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. ARN-urile necodificatoare lungi funcționale evoluează din transcrierile nedorite. Celulă. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Brown JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. Formarea structurilor triple elicoidale de către secvențele de capăt 3’ ale ARN-urilor necodificatoare MALAT1 și MEN. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Crystal structure of an adenovirus virus-associated ARN. Comunicarea naturii. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE și colab. Baza structurală a supravegherii aminoacizilor prin interacțiuni ARNt-ARNm de ordin superior. Biologie structurală și moleculară a naturii. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Recunoașterea cu afinitate ridicată a ARNt-urilor specifice de către un canal de legare a anticodonului mARN. Biologie structurală și moleculară a naturii. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Vizualizarea formei și topografiei funcționale 3D a ARN-urilor lungi necodificatoare prin microscopie cu forță atomică cu o singură particule și tehnici hidrodinamice în soluție. Protocoale naturii. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK și colab. Structura unui intron din grupul II în complex cu transcriptaza sa inversă. Biologie structurală și moleculară a naturii. 2016; 23: 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. ARN-uri necodificatoare de reglementare în dezvoltarea și boala sistemului nervos. Frontiere în bioștiință. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z și colab. Un ARN necodificator reținut de lungă durată reglează sinaptogeneza prin modularea expresiei genelor. Jurnalul EMBO. 2010; 29: 3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J și colab. Un ARN TUNA lung noncodant, conservat evolutiv, controlează pluripotența și angajamentul de descendență neuronală. Celula Moleculară. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. Transportul ARN în dendrite: un element de țintire cu acțiune cis este conținut în ARN-ul BC1 neuronal. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR și colab. Expresia dinamică a ARN-urilor lungi necodante și a elementelor repetate în plasticitatea sinaptică. Frontiere în neuroștiință. 2015; 9: 351.

[44] Baker M. Long noncoding ARNs: the search for function. Metodele naturii. 2011; 8: 379–383.

1Laboratorul de Biologie Moleculară, Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi, Bethesda, MD

20892, SUA