Insulina intranazală pentru boala Alzheimer Partea 3

Există o oarecare susținere experimentală pentru ipoteza că rezistența la insulină a creierului poate contribui la dezvoltarea AD independent de eșecurile sistemice în insulină (ca în diabetul de tip 2) [de exemplu, 92, 167–169].

Diabetul este o boală metabolică gravă care provoacă diverse efecte adverse asupra organelor din întregul corp. Unul dintre acestea este impactul asupra funcției creierului, inclusiv asupra memoriei.

Cu toate acestea, diabetul nu înseamnă neapărat că va provoca pierderi de memorie sau amnezie. Menținerea nivelului de zahăr din sânge sub control și menținerea unui stil de viață sănătos poate ajuta la prevenirea acestei afecțiuni.

Menținerea nivelurilor sănătoase de zahăr din sânge poate ajuta la prevenirea deteriorarii memoriei prin promovarea celulelor creierului sănătoase. Când zahărul din sânge nu este bine controlat, o cantitate mare de zahăr se va acumula în țesutul creierului și vasele de sânge, ceea ce duce la stres oxidativ, neuroinflamație și chiar moarte celulară, determinând oamenii să aibă memorie slabă.

Pe lângă controlul zahărului din sânge, menținerea unui stil de viață sănătos este, de asemenea, o modalitate importantă de a preveni afectarea memoriei. Multe studii au arătat că angajarea într-o activitate fizică moderată, o dietă echilibrată, menținerea unor modele bune de somn și evitarea stilurilor de viață nesănătoase, cum ar fi tutunul și alcoolul, pot împiedica diabetul să afecteze memoria.

Pe scurt, deși diabetul poate avea efecte adverse asupra memoriei, există multe modalități de a proteja și îmbunătăți memoria. Atâta timp cât își controlează glicemia și mențin un stil de viață sănătos, diabeticii pot avea și o memorie bună. Credem că toată lumea poate preveni și face față efectelor adverse ale diabetului printr-un stil de viață sănătos. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Analizele post-mortem ale creierului pacienților cu AD au indicat scăderi ale expresiei ARN-ului mesager și a proteinelor a receptorilor de insulină și de insulină, precum și a factorului de creștere asemănător insulinei-1 și a factorului de creștere asemănător insulinei-2, împreună cu semne de reducere în aval. mecanismele de semnalizare a insulinei care au fost legate de markerii bolii AD [167]. Astfel de modificări pot declanșa consecințe negative pentru repararea neuronală, germinația dendritică și diferențierea [170] și pot afecta plasticitatea neuronală prin efecte dăunătoare asupra căilor glutamatergice și colinergice [137, 171].

În analizele ulterioare și foarte sofisticate ale țesuturilor hipocampale post-mortem de la persoane vârstnice cu sau fără AD, fără antecedente de diabet, au fost detectați indicatori de dereglare a căilor de semnalizare a insulinei [168]: într-un nou paradigmă de stimulare ex vivo, cascadele de semnalizare a insulinei au fost puternic afectate țesutul hipocampal al pacienților în comparație cu controalele potrivite pentru vârstă și sex, iar aceste deficiențe au fost legate negativ de scorurile de cogniție și memorie.

În analizele post-mortem ulterioare ale semnalizării insulinei în cortexul girus frontal mediu la 150 de persoane (vârsta medie la moarte, 87 de ani, 48% femei), nu au existat diferențe între indivizii cu sau fără diabet în fosforilarea IRS1 (pS307IRS1/IRS1 total) și fosforarea Akt. (pT308Akt1/Akt1 total); acesta din urmă a fost foarte semnificativ asociat cu scorurile compuse ale patologiei AD [172].

(Spre deosebire de constatările anterioare din același grup [168], fosforilarea serinei IRS1 nu s-a dovedit a fi asociată cu patologia cognitivă AD în acest eșantion.) Concentrația de insulină în LCR la pacienții cu AD pare să fie o problemă nerezolvată, așa cum au raportat unele rapoarte. au indicat niveluri crescute[173] sau, dimpotrivă, reduse [174, 175], în timp ce alte constatări indică concentrații normale [176, 177]; contribuția respectivă a deteriorărilor potențiale în producția de insulină în SNC este o problemă intrigantă, deși dezbătută [9, 11, 86, 103].

Deteriorările în clearance-ul și degradarea A din cauza rezistenței la insulină sunt discutate ca un mecanism care crește riscul de AD [178] și poate îmbunătățit prin administrarea de insulină [179–181]. La șoarecii 3 × TgAD, un model de rozătoare de AD, insulina IN comparativ cu administrarea placebo timp de 2 luni a îmbunătățit măsurile de memorie pe termen scurt (învățare spațială în testul Morris Water Maze și recunoașterea obiectelor noi), a ameliorat comportamentul depresiv (evaluat de coadă). suspensie și testul de înot forțat) și scăderea markerilor patologiei bolii, adică fosforilarea tau în hipocamp și cortex frontal, precum și concentrațiile hipocampale de oligomeri A și 3-nitrotirozină [182].

Aceste constatări extind observațiile anterioare în experimente pe animale (de exemplu, [83, 183]). S-a presupus, de asemenea, că rezistența la insulină a creierului este influențată de factori genetici în plus față de și dincolo de apoE ɛ4. De exemplu, subiecții cu polimorfismul genei FTO rs8050136, precum și purtătorii polimorfismului Gly972Arg al IRS1 prezintă un răspuns cerebrocortical scăzut la insulină intravenoasă [184, 185].

4.3 Eficacitatea și siguranța insulinei intranazale pentru AD

Doar un studiu până acum a prezentat dovezi clare pentru absorbția insulinei în LCR după livrarea de IN la om[54].

Deși studiile la animale susțin în mod concludent ipoteza că substanțele administrate de IN (inclusiv insulina) sunt ușor transportate în compartimentul creierului [59], o coroborare experimentală suplimentară a biodisponibilității insulinei IN, nu în ultimul rând la pacienții cu AD și tulburări asociate, precum și la persoanele în vârstă, ar fi dovezi binevenite pentru eficacitatea administrării insulinei IN.

Cu toate acestea, experimentele respective pe alte peptide, cum ar fi oxitocina[186], coroborează fezabilitatea administrării peptidei IN. Având în vedere lipsa efectelor asupra măsurilor primare ale rezultatului în recentul studiu clinic multi-site de fază II/III al insulinei IN pentru MCI și AD [145], dispozitivele disponibile în prezent pentru administrarea de medicamente IN pot beneficia de o optimizare suplimentară [187].

Dispozitivul folosit în acel studiu, care se bazează pe un propulsor lichid hidrofuoroalcan pentru a ejecta o doză măsurată de insulină prin vârful nasului și a atins rate foarte mari de aderență, nu fusese testat anterior la pacienții cu AD, dar s-a dovedit eficient în experimente pe animale [59]. În acest context, trebuie remarcat faptul că LCR crește după administrarea de insulină [54] și o multitudine de efecte funcționale [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] la om au fost observate în experimente care au folosit un spray simplu. atomizor pentru a iniția transportul insulinei de la creier la creier. (În ciuda considerațiilor farmacocinetice, același lucru se poate spune despre oxitocina IN [189]).

Astfel, pare că merită să ne gândim dacă dispozitivele de livrare care includ componente hardware sau electronice mai avansate, dar poate mai puțin robuste sau fiabile, sunt esențiale pentru a obține absorbția cu succes de către creier a hormonilor administrați de IN. Deși țintirea în mod specific a treimii superioare a cavității nazale pentru a ajunge în mod optim la epiteliul olfactiv este cu siguranță o idee utilă [59], evaluările RMN funcționale ale fluxului sanguin cerebral regional coroborează eficacitatea dispozitivelor de pulverizare nazală de bază [190].

Cu toate acestea, având în vedere că vârsta înaintată [191] și tulburările cognitive, inclusiv AD[192], sunt asociate cu tulburări olfactive care pot fi exacerbate de atrofia membranei nazale și de obstrucții nazale, sunt justificate eforturi de îmbunătățire a biodisponibilității medicamentelor administrate intranazal.

Bazându-se, de exemplu, pe utilizarea purtătorilor de nanoparticule [193], a peptidelor care pătrund în celule [194], a ultrasunetelor focalizate [195] și a altor potențiatori de absorbție [196], acestea au dat rezultate promițătoare și ar putea fi de așteptat să îmbunătățească absorbția nazală a insulina, menținând în același timp profilul de siguranță și expunerea sistemică scăzută asociată cu administrarea de IN.

Tratamentul cu insulină nu a crescut concentrațiile de insulină din LCR, indiferent de dispozitivul de administrare în studiul de fază II/III, dar măsurătorile au fost făcute la momente unice în timpul liniei de bază și după 12 luni de administrare; autorii concluzionează că dovada directă (derivată de LCR sau imagistică) a capacității unui dispozitiv IN de a viza SNC ar trebui cel mai bine să fie colectată înainte de utilizarea sa în studiile clinice[145].

Ca o notă secundară, merită menționată o caracteristică particulară a insulinei IN. Toate experimentele cu participanți sănătoși și cohortele clinice descrise aici au folosit formulări de insulină (de exemplu, Novolin R, Humulin R, Levemir) care conțin m-crezol (meta-crezol), un excipient cu un miros distinct de „gudron de cărbune” care este foarte vizibil (și uneori raportat a fi neplăcut) în timpul utilizării IN.

În experimentele cu un design încrucișat [de exemplu, 63–65, 114, 128], pare, prin urmare, obligatoriu să se administreze o soluție de diluant/purtător în condiția placebo pentru a preveni deblocarea prematură. Deși această precauție ar putea părea de mai puțină relevanță pentru studiile paralele care expun participanții la un singur tratament [de exemplu, 70,136, 138, 139, 143], este de imaginat că mirosul intens al soluțiilor de insulină provoacă efecte de așteptare mai puternice decât placebo neodoros, cu potențial implicații pentru rezultatele cognitive (poate chiar în studiile respective pe animale).

În studiul recent de fază II/III, acest potențial factor de confuzie a fost exclus prin utilizarea unui diluant pentru placebo [145]. Principala eficacitate a îmbunătățirii funcției de memorie prin stimularea semnalizării insulinei cerebrale prin administrarea de insulină IN la participanții sănătoși, dar și la persoanele cu MCI sau AD a fost demonstrat în studiile discutate mai sus. În timp ce semnele unui efect modulator al apoE-ε4 asupra impactului neurofuncțional al insulinei IN la pacienții cu AD au fost găsite în mod repetat ([134, 135, 138, 139]; vezi mai sus) și experimentele pe animale sugerează potențiale mecanismele care stau la baza [197], sunt necesare investigații sistematice la om pentru a clarifica relevanța apoE-ε4 în răspunsul la INsulină [198], de asemenea, despre rolul glucozemetabolismului cerebral.

Experimentele bazate pe FDG-PET la adulții de vârstă mijlocie cu risc de a dezvolta AD au evidențiat o asociere între rezistența sistemică la insulină și metabolizarea glucozei mai scăzută în lobul medial temporal stâng care a prezis performanța de memorie imediată și întârziată, dar nu a interacționat cu starea apoE-ε4; cu toate acestea, purtătorii ai una sau două alele ε4 au prezentat o scădere a metabolismului global al glucozei [199].

Șoarecii care poartă varianta apoE ɛ4, în comparație cu martorii care poartă alela ɛ2, care se presupune că este protectoare, prezintă un transport redus de glucoză BBB [200], sugerând că riscul mai mare de AD la purtătorii de apoE ɛ4 poate deriva în parte din transportul redus de glucoză în creier. [201]. Pe fondul acestor rapoarte și a rapoartelor înrudite despre metabolismul afectat al glucozei cerebrale în AD ([de exemplu [202, 203]]), s-ar putea specula că îmbunătățirile induse de insulină ale funcției cognitive la pacienții cu tulburări de memorie care apar în câteva minute, cel puțin parțial, derivă din creșteri. metabolismul glucozei cerebrale.

Cu toate acestea, având în vedere că absența apoE ɛ4 pare a fi o condiție prealabilă pentru impactul cognitiv al insulinei IN, sunt probabile mecanisme suplimentare independente de glucoză; s-a susținut, de asemenea, că absorbția crescută de glucoză poate media efectele acute ale insulinei IN, în timp ce un tratament prelungit poate fi necesar pentru a induce îmbunătățiri ale plasticității sinaptice [204]. În analizele recente ale probelor de plasmă obținute înainte și după 4 luni de administrare de insulină IN versus soluție salină la participanții cu MCI [205], rezultatele cognitive favorabile (ADAS-Cog) răspuns la 20-doza ​​UI de insulină IN [143] au fost reflectate. prin modificări ale biomarkerilor neuronali ai veziculelor extracelulare ai rezistenței la insulină (pS312-IRS-1, pY-IRS{-1), despre care se știe că sunt crescute la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sau AD și discutate ca un marker ușor accesibil al rezistenței la insulină a creierului [25].

Acest rezultat, care părea să fie limitat la purtătorii apoE ε4, sugerează implicarea cascadei neuronale de insulină. O meta-analiză a eficacității și acceptabilității agenților antidiabetici (insulină IN, pioglitazonă, rosiglitazonă, metformină și liraglutidă) pentru MCI și AD, care a cuprins 19 studii publicate până în ianuarie 2018, a constatat că tratamentele antidiabetice au îmbunătățit performanța cognitivă în general[206]. Astfel, abordările pentru a depăși rezistența la insulină a SNC ar putea utiliza, de exemplu, efectele de sensibilizare la insulină ale peptidei asemănătoare glucagonului-1 [207] sau ale metforminei care este prescrisă în mod obișnuit pentru diabetul de tip 2 [208].

Metformina a îmbunătățit memoria și a scăzut concentrațiile de A, tau hiperfosforilat și a activat microglia la modelele ADmouse, împreună cu semne de semnalizare îmbunătățită a insulinei în creier [209, 210]. Pe fondul efectelor promițătoare ale metforminei asupra performanței memoriei la persoanele cu MCI, dar fără diabet [211], este în desfășurare un studiu de fază II (NCT04098666) la pacienții cu MCI sau AD.

În timp ce studiile inițiale au fost, de asemenea, de bun augur pentru utilizarea rosiglitazonei agonistului receptor-ƴ activat de peroxizomii [212], studiile clinice ulterioare nu au indicat îmbunătățiri ale obiectivului primar în AD [213]. Mai mult, un studiu recent pe mai multe site-uri cu pioglitazonă la participanți sănătoși în vârstă de 65 de ani sau mai mult, cu un risc mare determinat de genotip de a dezvolta tulburări cognitive datorate AD a fost încheiat devreme din cauza lipsei de eficacitate (NCT01931566 [214]). De asemenea, trebuie remarcat faptul că intervențiile în stilul de viață pentru îmbunătățirea obiceiurilor alimentare [215] și creșterea activității fizice [216] au o anumită promisiune de a ameliora tulburările cognitive și AD, posibil prin îmbunătățirea semnalizării insulinei cerebrale.

Profilul de siguranță al insulinei IN a fost revizuit sistematic [58] (vezi [132, 217] pentru rapoarte suplimentare). În 38 de studii privind administrarea acută de insulină IN care au inclus 1092 de participanți, nu au fost raportate evenimente adverse sau cazuri de hipoglicemie. Optsprezece studii au utilizat administrarea pe termen lung, cu durate cuprinse între 21 de zile și 9,7 ani, și un număr combinat de 832 de participanți.

Singurul caz simptomatic de hipoglicemie din aceste studii a fost raportat după administrarea unui spray placebo [218]. S-a ajuns la concluzia că iritația mucoasei nazale este cel mai frecvent raportat efect secundar și că calea IN pentru administrarea insulinei este sigură și bine tolerată atât în ​​timpul utilizării acute, cât și în timpul utilizării cronice. Aceste constatări au fost coroborate în meta-analizele [206] și cel mai recent studiu privind INsulină [145] care nu a găsit niciun indicator al evenimentelor adverse relevante clinic ca urmare a administrării zilnice a 40 UI de insulină cu două dispozitive de administrare diferite.

5 Observații finale

Ar trebui menționate unele avertismente. Având în vedere hiperinsulinemia care însoțește rezistența periferică la insulină, s-ar putea susține că reducerea (relativă) a CSFinsulinei observată la persoanele obeze [36] și, în unele experimente, la pacienții cu AD [174, 175], reprezintă un mecanism de protecție care limitează hiperinsulinemia SNC și potențial. sechele dăunătoare ale rezistenței celulare la insulină pe căile SNC.

Această ipoteză speculativă este în concordanță cu observațiile privind efectele dependente de doză ale administrării insulinei IN asupra funcției de memorie discutate mai sus administrarea acută de insulină IN la persoanele cu AD îmbunătățită amintirea memoriei verbale la doze mai mici (20 UI), dar nu mai mari (până la 60 UI); la purtătorii alelei apoE ε4, s-a descoperit chiar că dozele mai mari compromit performanța memoriei[135]. Hiperinsulinemia euglicemică acută moderată s-a descoperit că indivizii sănătoși cresc markerii inflamației SNC și ai formării A [144], ambele crescând riscul de a dezvolta tulburări cognitive.

Cu toate acestea, efectele proinflamatorii in vitro asupra celulelor gliale s-au dovedit a dispărea la concentrații mai mari de insulină [219] și insulina IN a scăzut neuroinflamația și volumul hipocampaleziei într-un model de leziuni cerebrale traumatice la șobolan [28] (vezi [220, 221] pentru o discuție despre semnalizarea insulinei și procesele inflamatorii în tulburările neurodegenerative). Presupunerea că hiperinsulinemia SNC ar putea promova rezistența la insulină a creierului este susținută de experimente in vitro care indică faptul că expunerea prelungită (4-24 ore) a celulelor hipotalamice la concentrații mari de insulină inactivează și degradează receptorii de insulină și IRS{7} [222].

Prin urmare, și pe fondul rezultatelor celor mai recente studii mai mari [145], va fi esențial să se investigheze dacă efectele benefice ale administrării acute și prelungite de insulină IN pot fi coroborate și eventual utilizate în cadrul clinic sau dacă insulină exogenă. livrarea implică riscul de „rezistență la insulină indusă a creierului”. În plus, există multe întrebări deschise cu privire la mecanismele care stau la baza și implicațiile tulburărilor de semnalizare a insulinei cerebrale ale tulburărilor cognitive și metabolice.

Acestea se referă la relația dintre AD și diabet și concentrațiile creierului de insulină, factorii care mediază tulburările cognitive în tulburările metabolice și, nu în ultimul rând, întrebarea dacă neurodegenerarea în AD poate afecta negativ controlul SNC al metabolismului energetic sistemic și poate contribui la rezistența sistemică la insulină. {0}}].În ceea ce privește utilizarea insulinei IN pentru a preveni sau a contracara tulburările neurodegenerative, cercetările viitoare se pot concentra pe câteva probleme majore nerezolvate:

Având în vedere că administrarea de insulină IN (pe termen lung) singură ar putea fi asociată cu o reglare în jos treptată a sensibilității la insulină a SNC, combinația sa cu sensibilizatorii la insulină, cum ar fi metforminul, poate fi superioară în stimularea funcției cognitive? Ar trebui administrată insulina IN după ce au fost obținute îmbunătățiri ale sensibilității la insulină (SNC) la pacienții cu tulburări cognitive și comorbidități metabolice prin mijloace convenționale, cum ar fi intervenția în stilul de viață, astfel încât câștigurile rezultate ale funcțiilor cerebrale să poată fi păstrate?

Ce abordări și dispozitive de livrare sunt potrivite în mod optim pentru a permite transportul de la nas la creier al insulinei și al altor medicamente, în special în cadrul clinic? Care amplificatori de absorbție sunt cel mai bine echipați pentru a maximiza permeația cerebrală a insulinei IN și ce doze, programe de dozare, formulări de insulină sau analogi de insulină sunt necesare pentru optimizarea efectului de memorie?

În ce măsură mecanismele legate de olfactiv și percepția senzorială contribuie la îmbunătățirea memoriei după administrarea de insulină IN? Procesele neurofiziologice și neuroendocrine legate de somn și circadian și factorii psihoneuroendocrini legați de stres modulează impactul insulinei IN într-un mod relevant (clinic)?

Răspunsul cognitiv (precum și metabolic) la insulină IN depinde în mod critic de vârstă și sex și, dacă da, cum pot abordările viitoare de tratament bazate pe insulină IN să fie adaptate nevoilor individuale ale pacienților?
În concluzie, în timp ce cea mai mare parte a lucrărilor experimentale prezentate în această revizuire subliniază eficacitatea insulinei IN în îmbunătățirea funcției de memorie, mai este ceva de făcut pentru a evita capcanele și pentru a îndeplini potențialul insulinei IN pentru AD.

Declarații

Finanțare Finanțare cu acces deschis activată și organizată de ProjektDEAL. Această activitate a fost susținută de granturi de la Ministerul Federal German al Educației și Cercetării (BMBF) către Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD eV; 01GI0925).

Conflicte de interese/Interese concurente Manfred Hallschmid a primit onorari și/sau rambursări de călătorie de la Boehringer Ingelheim, Germania, Lilly Marea Britanie și Novo Nordisk, Danemarca. Aceste relații nu au afectat pregătirea articolului.

Aprobarea etică nu este aplicabilă.

Consimțământul pentru participare nu este aplicabil.

Consimțământul pentru publicare nu este aplicabil.

Disponibilitatea datelor și materialelor Nu se aplică.

Disponibilitatea codului nu se aplică.

Contribuțiile autorilor MH a efectuat căutarea literaturii și a conceput, redactat și revizuit lucrarea.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Atribuire-NonComercial 4.0, care permite orice utilizare necomercială, partajare, adaptare, distribuire și reproducere în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător originalului autor(i) și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau materialele de la terți din acest articol sunt incluse în licența CreativeCommons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită de dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor.

Referințe

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer report 2015: the global impact of dementa.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Accesat 23 noiembrie 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C,Hendrie HC și colab. Prevalența și incidența în schimbare a demenței în timp: dovezi actuale. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B,et al. Costurile la nivel mondial ale demenței 2015 și comparații cu 2010. Dementul Alzheimer. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Boala Alzheimer. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Receptorii de insulină sunt larg distribuiti în sistemul nervos central al șobolanului. Natura.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com