Mecanismul proteinuriei în leziunile renale și intervenția non-imună

Pe 9 iunie, profesorul Lin Hongli, vicepreședinte al Filialei de Nefrologie a Asociației Medicilor din China, director al Institutului de Nefrologie al Universității Medicale Dalian și director al Departamentului de Nefrologie al Primului Spital Afiliat al Universității Medicale Dalian, a participat la Nefrologie. Filiala Asociației Medicale Hebei, Provincia Hebei La conferința academică din 2023 a Filialei Medicilor Nefrologie a Asociației Medicilor, a fost introdus „Mecanismul de leziune renală a proteinuriei și a intervenției non-imune”.

Faceți clic pentru cistanche organice pentru boli de rinichi

La începutul raportului, profesorul Lin Hongli a subliniat că proteinuria persistentă este un factor important care duce la progresia bolii renale cronice (IRC) la boală renală în stadiu terminal. Un studiu a împărțit pacienții cu aceeași rată de filtrare glomerulară estimată inițial în trei grupuri: proteinurie masivă, fără proteinurie și o cantitate mică de proteinurie. Cu cât valoarea este mai mică, cu atât rezultatul funcției renale a pacientului este mai bun. Prin urmare, reducerea proteinuriei poate întârzia progresia CKD către boală renală în stadiu terminal.

Relația dintre glomeruli și proteinurie: „Trei maxime” în glomeruli provoacă proteinurie

Factorii imunitari pot media producerea de proteinurie. Bariera de filtrare glomerulară este o structură cheie care blochează componentele proteice din plasmă. Când apare proteinuria, înseamnă că membrana de filtrare glomerulară și interstitiul renal au fost afectate. Hiperperfuzia, presiunea ridicată și filtrarea ridicată („trei înalte”) în glomerul sunt factori nonimuni care produc proteinurie. În prezent, medicamentele care sunt utilizate pe scară largă clinic pentru a reduce proteinuria și a întârzia progresia bolii renale sunt inhibitorii sistemului renină-angiotensină, iar efectele lor farmacologice importante sunt reducerea celor „trei maxime” din glomeruli.

Profesorul Lin Hongli a introdus că efectele biologice directe ale „trei maxime” din glomerul asupra celulelor endoteliale și podocitelor membranei de filtrare glomerulară, precum și transducția semnalului intracelular nu au fost încă clarificate. Studiile anterioare ale efectelor mecanicii podocitelor prin întinderea lor pe membrana elastică pot doar simula forțele de întindere. Hidrodinamica din interiorul glomerulului este foarte complicată, incluzând nu numai forța de întindere, ci și forța de forfecare longitudinală și forța de forfecare transversală. Prin urmare, departamentul ei a început să studieze cipurile microfluidice în 2010, folosind tehnologia cipurilor microfluidice pentru a construi un model glomerular cu funcție de filtrare.

În cip, canalul superior este utilizat pentru a simula capilarul glomerular, canalul de conectare de intrare este utilizat pentru a simula arteriola aferentă, camera de cultură celulară din mijloc este utilizată pentru a simula rețeaua capilară, canalul de conectare la evacuarea probei este utilizat pentru a simula arteriola eferentă și polimerul poros din stratul mijlociu este folosit pentru a simula arteriola glomerulară. Celulele endoteliale glomerulare și podocitele au fost cultivate pe părțile superioare și inferioare ale membranei esterice pentru a simula componentele principale ale funcției de filtrare glomerulară.

Printr-o serie de studii asupra modelului glomerular s-a constatat că:

(1) Cei trei factori mecanici înalți din glomerul au determinat scăderea redistribuției și expresiei proteinei F-actinei citoscheletului în celulele endoteliale glomerulare și podocite, indicând faptul că citoscheletul a fost afectat de deteriorare.

(2) Factorii mecanici „înalți” din glomerul dăunează proteinei de joncțiune CD-31 dintre celulele endoteliale glomerulare, ducând la scurgeri de proteinurie.

(3) Factorii mecanici „înalți” din glomerul afectează podocina proteinei SD din podocitele glomerulare. În plus, studiul a mai constatat că perfuzia ridicată poate crește rata de filtrare a albuminei și globulinei, iar creșterea albuminei este mai semnificativă. Prin urmare, cele „trei maxime” din glomerul au un impact mare asupra celulelor endoteliale glomerulare și podocitelor, iar tratamentul cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină este foarte important.

După introducerea influenței „trei maxime” în glomeruli și a principalelor metode de tratament, profesorul Lin Hongli a subliniat că „trei maxime” din glomeruli provoacă modificări ale factorilor hemodinamici, ducând la modificări ale structurii și funcției filtrării glomerulare. barieră, proteinurie.

Prin urmare, trebuie avut grijă pentru a evita factorii care provoacă „trei maxime” în glomeruli, cum ar fi dietele bogate în proteine. Profesorul Lin Hongli a introdus că atunci când pacienții cu sindrom nefrotic au hipoproteinemie și încărcătura de apă este prea mare, ei folosesc adesea o perfuzie intravenoasă de albumină și folosesc diuretice pentru a reduce edemul. Această metodă poate ameliora edemul în stadiul inițial al tratamentului, dar va agrava „cele trei înalte” din glomerul și va provoca deteriorarea barierei de filtrare glomerulară.

Pe baza acestui fapt, echipa ei a proiectat un studiu controlat, prospectiv, randomizat, unic. Dieta cu conținut scăzut de proteine ​​plus terapia cu ceto-acizi este utilizată pentru pacienții cu boală glomerulară primară în stadiul CKD 1-2 cu rezistență hormonală și proteinurie ca manifestare principală și pentru a studia dacă are protecție renală suplimentară în comparație cu o dietă proteică normală. Rezultatele au arătat că o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​combinată cu compusul -cetoacid a redus semnificativ proteinuria la pacienții cu boală glomerulară primară în stadiul CKD1-2; beneficiază și joacă un rol în reglarea lipidelor din sânge; este încă sigur de utilizat la pacienții cu IRC cu proteinurie la nivel de sindrom nefrotic.

Relația dintre tubii renali și proteinurie: proteinuria acționează asupra tubilor renali, determinând fibroză interstițială renală

În ceea ce privește leziunea renală cauzată de proteinuria care acționează asupra tubilor renali, profesorul Lin Hongli a subliniat că unul dintre principalele efecte ale proteinuriei asupra rinichilor este că proteinuria acționează asupra tubilor renali, determinând fibroză interstițială renală și favorizând progresia BRC. Cu toate acestea, mecanismul de afectare interstițială renală indusă de proteinurie nu este încă pe deplin înțeles și există o lipsă de strategii pentru a interveni eficient în fibroza interstițială renală indusă de proteinurie. Prin urmare, este de mare importanță elucidarea mecanismului fibrozei interstițiale renale indusă de proteinurie și căutarea unei noi ținte terapeutice eficiente.

Prin urmare, ea a condus echipa să folosească tehnologia cipului microfluidic pentru a construi un model bionic de cip „tubul-interstițial” și să folosească cipul „tubul-interstițial” pentru a reproduce procesul de migrare in vitro a procesului de transdiferențiere a celulelor epiteliale tubulare renale-celule mezenchimale. A construit un cip tubular renal bionic de mare randament, folosind un ser uman sănătos pentru a simula proteinuria, a indus cu succes transdiferențierea celulelor epiteliale tubulare renale-celule mezenchimale și a constatat că încărcătura proteică a fost proporțională cu gradul de transdiferențiere; serul uman sănătos inactivat (inactivarea componentelor complementului) nu va induce transdiferențierea celulelor epiteliale tubulare renale-celulă mezenchimală. După descoperirea acestui punct, C3a exogen a fost adăugat la serul inactivat și s-a descoperit că C3a exogen ar putea induce transdiferențierea celulelor epiteliale tubulare renale-celula mezenchimală în serul inactivat.

Interacțiunea tubilor renali cu pericitele: promovarea fibrozei interstițiale renale

Interacțiunea dintre tubii renali și pericite joacă, de asemenea, un rol important în progresia fibrozei interstițiale renale. Atunci când tubii renali sunt stimulați de leziuni, ei se vor transforma în celule secretoare, secretă citokine și acționează asupra pericitelor, formând un micromediu „pro-fibrotic”. Profesorul Lin Hongli a prezentat că Departamentul de Nefrologie al Primului Spital Afiliat al Universității Medicale Dalian acordă o atenție deosebită pericitelor, iar cercetarea asupra acestora este relativ timpurie.

Este prima unitate din China care izolează pericitele interstițiale renale. Cu toate acestea, în procesul de proteinurie, mecanismul paracrin dintre tubii renali și vasele de sânge și interacțiunea detaliată dintre celule nu este clară. Prin urmare, folosind tehnologia cipului microfluidic, a fost construit în continuare un cip microfluidic bionic "tubul-interstitial-microvas" de mare capacitate integrat cu 8 unități. Apoi, pe baza cipului bionic „tubul-interstitiu-microvas”, a fost construit un model patologic de proteinurie și au fost efectuate o serie de studii.

Rezultatele au arătat că:

(1) Stimularea proteinelor serice poate induce transdiferențierea celulelor epiteliale tubulare renale.

(2) Odată cu prelungirea timpului de stimulare a serului, numărul și distanța celulelor epiteliale tubulare renale care migrează în Matrigel au crescut treptat, iar stimularea serului a determinat migrarea celulelor epiteliale tubulare renale.

(3) Pe măsură ce celulele epiteliale tubulare renale stimulate cu ser s-au prelungit, proporția celulelor epiteliale tubulare renale supuse apoptoză a crescut, iar stimularea serică a determinat celulele epiteliale tubulare renale să sufere apoptoză.

(4) În comparație cu grupul de control normal, după celulele epiteliale tubulare renale stimulate cu ser timp de 24 de ore și 48 de ore, numărul și distanța celulelor endoteliale și pericitelor care migrează la Matrigel au crescut semnificativ. Distanțele au fost semnificativ mai mari decât cele ale celulelor endoteliale. Astfel, serul stimulează celulele epiteliale tubulare renale, determinând migrarea celulelor endoteliale vasculare și a pericitelor către zona interstițială.

(5) Încărcarea cu proteine ​​​​serice în tubii renali poate induce celulele endoteliale vasculare peritubulare și pericitele la transdiferențiere.

(6) Stimularea serică a celulelor epiteliale tubulare renale a determinat o creștere a proporției de celule endoteliale vasculare și pericite care suferă apoptoză.

În cele din urmă, profesorul Lin Hongli a spus că, pe baza acestui studiu, echipa ei a descoperit că reglarea în jos a FUT8 poate inhiba nivelul de fucozilare de bază al receptorilor cheie de pe celulele endoteliale vasculare și pericite, poate bloca rețeaua paracrină și poate inhiba căile din aval. Activat pentru a proteja perituberculul. leziuni vasculare și fibroză interstițială renală cauzată de încărcarea proteică.