Reglarea greșită a căilor de semnalizare Wnt la nivelul membranei plasmatice în creier și boli metabolice Partea 2

3. Semnalizarea Wnt la membrana plasmatică în îmbătrânirea și tulburările cerebrale

Plasticitatea și transmisia sinaptică sunt reduse în creierul îmbătrânit [46,47]. Pierderea contactului sinaptic este o caracteristică majoră a bolii Alzheimer (AD), care este cea mai frecventă cauză a demenței [48].

Plasticitatea sinaptică se referă la ajustabilitatea și schimbarea puterii conexiunilor sinaptice. Plasticitatea sinaptică este baza transmiterii informațiilor între neuronii importanți din creier și este, de asemenea, o legătură cheie în formarea și îmbunătățirea memoriei.

Studiile au arătat că plasticitatea sinaptică a creierului poate fi îmbunătățită semnificativ prin anumite mijloace, cum ar fi învățarea, memoria, exercițiile și performanța artistică. Puterea transmiterii informațiilor între sinapse poate fi modificată prin producerea și secreția de noi neurotransmițători, precum și prin modificări ale morfologiei și numărului de sinapse.

Această îmbunătățire a plasticității sinaptice este cheia îmbunătățirii noastre continue a capacității de memorie. Atunci când trebuie să învățăm și să ne amintim unele informații, plasticitatea sinaptică a creierului va fi activată, făcând mai ușoară stocarea și recuperarea rapidă a informațiilor noi.

Printr-o mulțime de antrenament și practică, putem îmbunătăți și mai mult plasticitatea sinapselor din creier și putem crește și mai mult capacitatea de amintire. Prin urmare, învățarea și antrenamentul pozitiv și activ este o utilizare pozitivă a plasticității sinaptice, care ne poate îmbunătăți capacitatea de memorie și poate arăta mai mult din potențialul nostru.

Prin urmare, ar trebui să învățăm, să explorăm și să ne exersăm în mod activ pentru a îmbunătăți plasticitatea sinaptică și capacitatea de memorie. Eu cred că atâta timp cât perseverăm și facem progrese continue, vom putea performa mai bine în studiile și viața viitoare. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelei neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Alzheimer cu debut tardiv este cea mai comună formă a bolii, iar scăderea forței sinaptice este strâns asociată cu susceptibilitatea redusă a sinapselor la molecule toxice precum Aß [46].

Se știe că semnalizarea Wnt joacă un rol esențial în formarea, funcționarea și întreținerea sinapselor în creierul adult [49]. Calea de semnalizare Wnt pare să fie, de asemenea, asociată cu senescența celulară replicativă și îmbătrânirea [46].

Faptul că calea de semnalizare Wnt este perturbată în timpul îmbătrânirii sugerează că Wntsignaling poate îmbunătăți funcția sinaptică în timpul îmbătrânirii și poate îmbunătăți patologia sinaptică legată de AD.

S-a descoperit că expresia componentelor membranei plasmatice Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 și Fz3 scade odată cu vârsta, în timp ce cea a Lrp6 și a antagonistului Wnt secretat de proteina 1 asociată frizzled (Sfrp1) crește în timpul îmbătrânirii. [50].

Moreover, there is a generaldecrease in Wnt signaling with age-especially in the lungs and the brain [51]. În mod interesant, pierderea pe termen lung a 17 -estradiolului (E2 sau estrogen) după menopauză determină o creștere a Dickkopf neuronal-1 (Dkk1) - un antagonist Wnt secretat care se leagă de Lrp6-și o reducere. in Wnt/ -catenin signaling activity, ultimately causing neurodegeneration [52].

Mai mult, s-a demonstrat că E2 suprimă Dkk1 și folosește un efect neuroprotector. Astfel, estrogenul apare pentru a preveni neurodegenerarea prin activarea semnalizării Wnt/-cateninei.

Modificările dinamice ale domeniilor membranei plasmatice sunt considerate a fi importante pentru transducția semnalului în neurogeneză și, prin urmare, contribuie la îmbătrânire și la dezvoltarea bolilor creierului.

O lucrare proeminentă a susținut această ipoteză arătând că îmbogățirea receptorului de (pro)renină ATP6AP2 în microdomeniile caveole/plată lipidică este esențială pentru diferențierea neuronală a celulelor stem, cu o tranziție concomitentă de la semnalizarea Wnt/-catenă la Wnt/PCP și că acestea domeniile pot fi utilizate ca o țintă potențială pentru tratamentul tulburărilor neurodegenerative [53].

In a group of patients with neurodegenerative diseases, ATP6AP2-which is associated with membrane microdomains-has beenreported to be regulated by intracellular Ca2+ and G q proteins, and to induce neuronaldifferentiation [53]. 

Glicoproteina M6a (GPM6a), care devine localizată la lipidraft și induce gruparea acestora într-o manieră dependentă de palmitoilare, reglează, de asemenea, polaritatea neuronală și accelerează diferențierea neuronală [54].

Proteinele membranare palmitoilate preferă în general să se concentreze în plute lipidice [55–57]. Deoarece GPM6a este una dintre proteinele palmitoilate majore din creierul adult, este probabil ca plutele lipidice să joace roluri cheie în funcțiile creierului și să fie asociate cu boli ale creierului, inclusiv AD, PD, SZ și boala Huntington [54,58].

În această secțiune, vom revizui dereglarea căii de semnalizare Wnt la membrana plasmatică și domeniile acesteia în tulburările cerebrale comune AD, PD și SZ.

3.1. Boala Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă care reprezintă două treimi din cazurile de demență [59–61]; este definită ca o disfuncție cerebrală ireversibilă și progresivă și caracterizată prin deteriorarea sau pierderea funcțiilor cognitive precum memoria și gândirea și, în stadiul cel mai avansat, a capacității de a îndeplini sarcinile zilnice.

Patologia bolii este caracterizată prin acumularea anumitor proteine, modificări inflamatorii și moartea celulelor neuronale [48]. Acumularea extra și intracelulară de plăci beta (a) amiloide și proteine ​​tau hiperfosforilate se corelează puternic cu deficiența cognitivitivă [60,62].

În plus, pierderea sinapselor este observată în stadiile incipiente ale progresiei AD, în timp ce moartea celulelor neuronale este observată în stadiul târziu [63,64]. S-a constatat că antagonistul Wnt secretat Dkk1 este foarte exprimat în creierul pacienților cu Alzheimer și al AD murin. modele [65,66].

În paralel, creșterea activității Gsk3ß, nivelurile reduse de ß-catenină citoplasmatică și activitate scăzută de semnalizare Wnt au fost detectate în creierul pacienților cu AD [67–71]. Analiza spectrometrică de masă a probelor obținute din creierul pacienților validează, de asemenea, scăderea și deteriorarea Wntsignaling canonic [72–74].

Se știe că acumularea de Aß în neuronii hipocampului reduce activitatea canonică Wnt și crește pierderea sinaptică prin creșterea expresiei Dkk1 [75]. S-a descoperit că inhibarea Dkk1 prin anticorpi neutralizanți elimină complet efectul Aß asupra sinapselor și previne pierderea sinaptică [76].

In a transgenic murine model that expressesDkk1 in the brain in an inducible manner, Dkk1 was found to cause synapse and memorydeficits in the striatum and hippocampus, decrease in long-term potentiation (LTP), andincrease in long-term depression (LTD), without afectând viabilitatea celulară [77,78].

Mai mult decât atât, ștergerea postnatală a LRP6 de la neuronii antebrain într -un model murin de AD a fost declanșat de la APP, ceea ce duce la pierderea sinaptică și la exacerbarea patologiei AD [79].

DKK1 acționează, de asemenea, ca activator al semnalizării WNT-PCP non-canonice și, prin urmare, la retragerea Promovessynapse și în continuare o producție [73]. Variante genetice ale LRP6 au fost cercetate pentru a fi un factor de risc pentru AD cu debut târziu. De exemplu, de exemplu, de exemplu, de exemplu, de exemplu, de exemplu, de exemplu Varianta Ile-1062-Val (exonul 14) a Lrp6, care reduce activitatea semnalizării Wnt/cateninei, pare a fi un factor de risc genetic pentru AD [68].

Mai mult decât atât, tăcerea ARN-ului lung non-coding (lncRNA) SOX21-AS1, care vizează genele FZD3/5, determină activarea căii Wnt/-cateninei, reduce stresul oxidativ neuronal și suprimă neuronalapoptoza la șoarecii cu AD [80] .

Activation of canonical Wnt signaling is known to protectthe hippocampal neurons against the neurotoxicity of A peptides [46]. The canonical pathway ligand Wnt3a and receptor Fzd-1 inhibit A toxicity by activating the Wnt/ catenin pathway [81,82]. 

În concluzie, activarea căii Wnt/-cateninei reduce formarea de A și toxicitatea neuronală, ducând la activarea sinapselor. Pe lângă componentele proteice ale căilor Wnt, micromediul membranar lipidic joacă, de asemenea, un rol cheie în AD.

De exemplu, conținutul de colesterol și distribuția sunt asociate cu o producție și disfuncție celulară în AD [20]. A apare un toaccumulat în plutele lipidice, care acționează ca mediatori primari ai oxidativului relevant la membrana plasmatică [83].

Amyloid peptides tend to bind to the membranesspecifically within the ordered domains enriched in cholesterol [84–87]. Mai mult, s-a descoperit că A se leagă de gangliozidele sfingolipide GM1 (GM1/A) în creierul pacienților care prezintă caracteristici patologice precoce ale AD, sugerând că GM1/A poate promova toxicitatea amiloidului [88].

S-a descoperit că această legare a lui A de membrana plasmatică este facilitată de conținutul de colesterol al membranei, prin modificarea capacității de legare [89].

Agruparea GM1 pare să fie puternic îmbunătățită de o altă sfingolipidă, sfingomielina, în special la terminalele neuritice [90]. These findingscorrelate with the significantly increased SM levels in the membrane microdomains andsynaptosomes that are isolated from aged murine brains [91].

În schimb, lucrările mai recente au demonstrat că, în timp ce sfingomielina a declanșat oligomerizarea unui monomer, nivelurile fiziologice ale GM1 nu au [92].

Astfel, scăderea nivelurilor de GM1 în creier poate reduce protecția împotriva oligomerizării A și poate contribui la apariția AD. În acest caz, acțiunea de promovare a oligomerizării a GM1 poate fi explicată prin condițiile experimentale extreme și nefiziologice [92].

Astfel, influența GM1 împreună cu alte sfingolipide în acumularea A merită să fie explorată în continuare. Deoarece reglarea căii Wnt a fost asociată pe scară largă cu domeniile ordonate ale membranei plasmatice, este esențial să se investigheze influența modificărilor mediului lipidic membranar asupra amiloidogenezei prin afectarea activității de semnalizare Wnt.

Acest lucru ar dezlega mecanismele încă necunoscute ale semnalizării Wnt în progresia AD și ar propune potențiale noi abordări terapeutice. Deși acumularea A și acumularea anormală a proteinei Tau sunt mecanismele cel mai larg acceptate pentru AD, ele sunt insuficiente pentru a explica mecanismul bolii și pentru a ținti AD terapeutic [60]. ,61].

De exemplu, în studiile clinice efectuate astăzi, reducerea A singură nu a dat rezultate promițătoare. S-a demonstrat că neurotransmisia colinergică în cortexul cerebral și procreierul bazal joacă un rol important în dezvoltarea AD, propunând sistemul colinergic ca principal focus în tratamentul bolii [93].

Receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChRs) - canalele ionice dependente de ligand care răspund la neurotransmițătorul acetilcolină - rezidă și se grupează în plutele lipidice și interacționează cu lipidele din jurul domeniului transmembranar [20,94].

Modificările nivelurilor de colesterol și sfingomielină la nivelul membranei plasmatice pot modifica localizarea și funcția nAChR. Perturbarea plutelor lipidice în neuronii hipocampali primari de șobolan prin țintirea nivelurilor de colesterol și sfingomielină are ca rezultat modificări semnificative ale innAChR [95].

Mai mult decât atât, din nou, un proteoglican care acționează la joncțiunea neuromusculară mediază gruparea AChR în plutele lipidice, determinând o împărțire suplimentară a receptorului tirozin kinazei specifice mușchilor (MuSK) în plutele lipidice [94].

Plutele lipidice sunt necesare pentru activarea MuSK și semnalizarea în aval. Interesant, gruparea AChR este mediată de rapsină - o proteină intracelulară care devine în mod constitutiv localizată în plutele lipidice și este dependentă de plutele pentru a interacționa cu AChR [94].

Aceste studii dezvăluie că lipidele afectează în mod considerabil funcția nAChR, care s-a dovedit a juca un rol crucial în dezvoltarea AD și subliniază în continuare importanța plutelor de lipide în dezvoltarea abordărilor terapeutice pentru AD.

3.2. Boala Parkinson

Boala Parkinson (BP) este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă, după AD, cu o prevalență dependentă de vârstă de 1-4% [96–98]. PD este o boală moștenită sporadică sau familială, cu simptome complexe care includ tremor de repaus, bradikinezie, creșterea tensiunii musculare și instabilitate posturală [96,97].

PD este caracterizată la nivel molecular prin pierderea neuronilor dopaminergici în substanța neagră - o regiune a creierului mediu - și acumularea de incluziuni citoplasmice pozitive cu ubiquitină și sinucleină (aSYN) numite corpi Lewy (LBs) [99,100].

S-a demonstrat că disfuncția mitocondrială, plierea și agregarea greșită a proteinelor, stresul oxidativ, inflamația imunității, autofagia și apoptosul contribuie la neurodegenerarea în PD [101].

Excitotoxicitatea glutamatului joacă, de asemenea, un rol în patogeneza PD, iar transportatorii de aminoacizi excitatori (EAAT) sunt importanți în îndepărtarea glutamatului [102].

S-a raportat că calea de semnalizare Wnt exercită un efect protector împotriva PD prin inducerea exprimării EAAT-urilor [103].6-Tratamentul cu hidroxidopamină a promovat moartea celulelor în astrocite și celulele dopaminergice și a inhibat expresia Wnt1, -cateninei și EAAT2. ; pe de altă parte, supraexprimarea Wnt1 a scăzut nivelurile de glutamat și a suprareglat nivelurile -cateninei, EAAT2 și a factorului nuclear kappa-B (NF-κB) [103].

Astfel, prin promovarea expresiei EAAT2, Wnt1 ar putea inhiba pierderea neuronilor dopaminergici și poate juca un rol citoprotector în PD.

Pesticidele paraquat și maneb, care interferează cu funcția mitocondrială și provoacă toxicitate prin stres oxidativ, s-a dovedit că provoacă neurotoxicitate în sistemul dopaminergic și, astfel, cresc riscul de PD [104,105].

Ambele toxine scad expresia Wnt1 la nivelul proteinei și ARNm la șobolani, în timp ce crește expresia Wnt5a, ceea ce induce diferențierea celulelor neuronale în precursori dopaminergici și crește proliferarea celulelor progenitoare [106].

Mai mult, miR-34-b/c, care s-a dovedit a fi reglat în jos în zonele creierului pacienților cu PD înainte de apariția disfuncției motorii, reduce la tăcere expresia Wnt1 prin țintirea acestuia către 3'UTR și îmbunătățește diferențierea celulelor stem embrionare murine sau transdiferențierea fibroblastelor în neuroni dopaminergici [107,108].

S-a descoperit că supraexprimarea Wnt4 într-un model de PD cu Drosophila reduce semnificativ anomaliile legate de boală, cum ar fi capacitatea de zbor afectată, prin inhibarea autofagiei și apoptoza și restabilirea funcției mitocondriale [109]. Aceste date, luate împreună, sugerează că diferiți liganzi Wnt ar putea juca roluri opuse - adică ofensive sau protectoare - în cursul PD [109].

Proprietățile mediului lipidic membranar pot afecta prognosticul PD. S-a demonstrat că proteinele familiale legate de PD - sinucleină, LRRK2, parkin și DJ-1 sunt asociate cu plutele lipidice, sugerând cu tărie că plutele lipidice sunt implicate în patogeneza PD [110,111].

E3 ubiquitin ligase tumor necrosis factor-receptor-receptor factor 6 (TRAF6) - care se leagă și ubiquitinează DJ-1 mutanți și aSYNproteins, stimulează agregarea acestor forme insolubile și poliubiquitinate ca LBsin PD [112].

Colocalizarea TRAF6 cu aSYN în LB în creierul postmortem al pacienților cu PD evidențiază importanța ubiquitinării atipice în patogeneza PD. În mod surprinzător, majoritatea proteinelor endogene TRAF au fost detectate în fracțiunile plutei lipidice și acest lucru a fost controlat de ligandul RANK - activatorul receptorului ligandului NF-κB [113].

În plus, s-a descoperit că nivelurile GM1 cresc în unele populații neuronale în PD, iar nivelurile crescute GM1 sunt asociate cu toxicitatea crescută a proteinoligomerilor pliați greșit [114].

aSYN se asociază direct cu gangliozida GM1, care este foarte abundentă în plutele lipidice și are ca rezultat eliminarea fibrilației aSYN prin susținerea internalizării sale [115].

Astfel, există dovezi din ce în ce mai mari că atât domeniile de semnalizare Wnt, cât și membrana plasma sunt asociate cu patogeneza PD. Cu toate acestea, legătura potențială dintre semnalizarea Wnt și PD prin domenii de membrană rămâne de a fi investigată.

Ar fi foarte interesant să se testeze potențialul microdomeniilor membranare ca ținte terapeutice în PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com