Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului Partea 6

AMPK

Protein kinaza activată de AMP (AMPK) este un senzor principal de energie celulară și are un rol critic în menținerea homeostaziei metabolice.

Relația dintre celule și memorie a fost întotdeauna în centrul atenției și cercetării oamenilor de știință. În trecut, oamenii credeau că memoria este doar opera unei anumite zone a creierului, dar tot mai multe studii au arătat că și celulele joacă un rol important în memorie.

În corpul uman, neuronii sunt principalele celule responsabile de transmiterea informațiilor și de controlul comportamentului. Prin interacțiunea și transmiterea de informații a neuronilor, putem percepe lumea și gândi și acționa. Cu toate acestea, studiile au descoperit că memoria neuronilor este limitată, iar memoria pe termen lung necesită sprijinul altor tipuri de celule.

Mai exact, celulele imune și celulele gliale joacă un rol important în formarea memoriei pe termen lung. Sarcina principală a celulelor imune este identificarea și eliminarea agenților patogeni, dar pot detecta și anomalii în țesutul cerebral și promovează formarea memoriei prin eliberarea de mesageri chimici. Celulele gliale joacă, de asemenea, un rol important în formarea și menținerea memoriei prin reducerea interferențelor dintre neuroni și astfel întărind transmisia semnalului între neuroni.

În plus, prin modificarea compoziției membranei celulare și menținerea numărului și stabilității celulelor, celulele pot afecta, de asemenea, excitabilitatea și inhibarea pe termen lung a neuronilor, afectând astfel formarea și îmbunătățirea memoriei.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Pe scurt, relația dintre celule și memorie este foarte strânsă și trebuie să menținem celulele sănătoase pentru a promova o memorie bună. O dietă sănătoasă, exerciții fizice adecvate, mai multe interacțiuni sociale și învățare și reducerea stresului sunt extrem de importante pentru sănătatea celulelor și formarea memoriei pe termen lung. Ar trebui să acordăm în mod activ atenție sănătății noastre fizice și să acordăm mai multă atenție menținerii celulelor în viața de zi cu zi pentru a obține o mai bună învățare și o eficiență a vieții. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului într-o varietate de moduri.

AMPK este activat ca răspuns la modificările care indică stresul energetic (de exemplu, raportul AMP/ATP crescut, hipoxie, scăderea pH-ului celular, concentrația crescută de ICa2+ etc.) și prin fosforilarea kinazelor LKB1, CaMKK și TAK{{2 }} (revizuit în[346, 347]).

AMPK exercită efecte multiple pentru a stimula producția de ATP, cum ar fi stimularea absorbției de glucoză, glicoliza și oxidarea glucozei și a acizilor grași, limitând în același timp consumul celular de ATP prin inhibarea producției de acizi grași și colesterol [298, 347].

AMPK promovează, de asemenea, creșteri pe termen lung ale producției de energie mitocondrială prin fosforilarea PGC-1 și a factorului de transcripție O (FOXO) pentru a stimula biogeneza mitocondrială [299, 300, 309, 348–351].

AMPK este activat de ROS, care, după cum s-a detaliat anterior, sunt crescute în multe NDD [352, 353]. Deoarece activarea AMK poate exacerba producția de ROS, aceasta poate crea o buclă de feedback pozitiv care duce la stres oxidativ suplimentar și deteriorări metabolice [354]. Astfel, AMPK are potențialul de a exercita atât efecte pozitive, cât și dăunătoare asupra NDD.

Datele care susțin atât aspectele pozitive, cât și negative ale activării AMPK există pentru majoritatea NDD-urilor, iar rezultatele nete pozitive versus negative ale activării AMPK probabil variază între diferite tulburări. Activitate crescută a AMPK a fost raportată în creierul modelelor de șoarece APPswe/PS1dE9 și APPswe,ind, ale AD. [355, 356]. Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica cum se întâmplă acest lucru.

În primul rând, orice disfuncție mitocondrială existentă datorată acumulării A[201, 357, 358] sau scăderii biogenezei mitocondriale și fragmentării crescute [359], ar putea cauza stres energetic și activarea AMPK.

În al doilea rând, A provoacă fux excesiv de ICa2+ datorită activării receptorului NMDA, care poate activa AMPK-kinaza, CaMKK [355,360]. În al treilea rând, producția crescută de ROS [201] și ICa crescută2+ [361] în aval de disfuncția mitocondrială pot crește activitatea AMPK în AD. În cele din urmă, se observă o activitate crescută a NADPH oxidazei în creierul AD și se propune să activeze AMPK [362].

Deși activarea AMPK poate fi inițial un răspuns adaptiv pentru a atenua stresul energetic în AD, majoritatea datelor indică faptul că activarea anormală a AMPK în cele din urmă devine dăunătoare.

De exemplu, AMPK poate crește expresia A și A poate activa în continuare AMPK, ceea ce poate suprima potențarea pe termen lung și poate afecta memoria[298]. În mod similar, activarea AMPK crește fosforilarea tau [363] și reduce legarea microtubulilor tau [360, 363], accelerând potențial tauopatia.

Aceste efecte ajută la explicarea de ce inhibarea farmacologică a AMPK cu compusul C sau ablația genetică a subunităților AMK 2 este benefică în modelul de șoarece APPswe/PS1dE9 al AD [364].

Date suplimentare în sprijinul rolului dăunător al AMPK în AD provin din studii care arată că tratamentul șoarecilor AD cu metformină AMPKactivator are ca rezultat reglarea transcripțională a -secretazei, ceea ce duce la creșterea formării A și la înrăutățirea memoriei [365, 366].

Aceste studii sugerează că activitatea AMPK favorizează afectarea metabolică și progresia AD prin contribuția la sau propagarea mediului patogen. Este de remarcat faptul că unele efecte benefice ale activării AMPK au fost observate și în modelele AD.

La Drosophila, A suprimă semnalizarea AMPK [367], sugerând că o activitate AMPK insuficientă, mai degrabă decât excesivă, poate contribui la progresia AD. În concordanță cu această noțiune, activarea AMPK de către AICAR în neuronii corticali de șobolan scade conținutul A, iar knockout-ul subunității AMPK 2 crește producția de A [368].

Activarea AMPK ca răspuns la leptinsignaling reduce fosforilarea tau [369, 370] și compușii care activează AMPK, cum ar fi resveratrolul și metformina, stimulează metabolismul A, reduc disfuncția mitocondrială și îmbunătățesc patologia AD [371-373].

Datele contradictorii cu privire la rolurile benefice versus dăunătoare ale AMPK în AD pot reflecta diferențe între diferitele modele și tipuri de celule studiate în ceea ce privește expresiile diferențiale ale izoformelor subunității AMPK și reglarea acestora, activitatea relativă și țintele celulare specifice, sau pot fi datorate diferențelor temporale ale bolii. progresie.

AMPK are probabil și efecte divergente asupra energiei și neurodegenerării în PD, în funcție de stadiul model al bolii [374].

AMPK este activat la șoareci tratați cu MPP+, un model comun in vivo pentru PD, precum și în celulele SH-SY5Y (linie celulară de neuroblastom uman) tratate cu MPP+ in vitro [375]. Datele disponibile sugerează că activarea AMPK este benefică și promovează supraviețuirea celulelor [375, 376].

De exemplu, inhibarea farmacologică a AMPK crește moartea celulelor neuronale ca răspuns la tratamentul cu MPP+, în timp ce supraexpresia AMPK promovează supraviețuirea celulară [375].

În conformitate cu aceste descoperiri, AMPK cooperează cu Parkin pentru a menține controlul calității mitocondriale și pentru a promova supraviețuirea neuronală [374]. Cu toate acestea, posibilitatea efectelor dăunătoare ale activării AMPK asupra energiei celulare și a supraviețuirii în PD nu poate fi pe deplin exclusă. De exemplu, răspunsul la activarea AMPK la epuizarea ATP celular este implicat în degenerarea neuronilor dopaminergici [377].

Astfel, este nevoie de mai multe lucrări pentru a elucida rolul precis al activării AMPK în PD și a clarifica dacă aceasta promovează deteriorează funcția metabolică și viabilitatea celulară generală. Creierul pacienților cu HD și modelele de șoarece cu HD prezintă o activare excesivă a AMPK [354, 378, 379].

Atât disfuncția mitocondrială, cât și stresul oxidativ sunt raportate în HD [380], iar aceste defecte pot contribui ambele la activarea AMPK sau invers, fie consecințele activității AMPK excesive. Proteina mHtt inițiază probabil stresul metabolic care duce la activarea AMPK în aval.

mHtt se poate agrega pe membranele mitocondriale și poate perturba mCa2+ fux, provocând stres oxidativ dependent de Ca{2+-[381, 382]. Agregatele mHtt scad, de asemenea, activitatea Complexului II și Complex III [170, 383, 384] și afectează traficul mitocondrial [385]. Toate aceste efecte pot perturba echilibrul energetic celular și pot declanșa activarea AMPK.

Literatura existentă sugerează că activarea AMPK este dăunătoare în HD, culminând cu neuronalapoptoză [354, 379]. Acest efect poate fi legat de suprimarea genei de supraviețuire Bcl-2 [379]. Rămâne de stabilit dacă activitatea AMPK în exces este, de asemenea, toxică din cauza perturbărilor metabolice.

Neuroinflamație

Studiile anterioare au indicat că funcția optimă a creierului necesită o semnalizare coordonată între neuroni și celulele gliale, iar tulburările în comunicarea paracelulară pot contribui la dezvoltarea NDD.

În plus, ipoteza inflamatorie sugerează că activarea microgliei este o forță motrice pentru neuroinflamație și disfuncția mitocondrială în NDD. La rândul său, disfuncția mitocondrială poate promova inflamația (revizuită în [386, 387]).

Microglia sunt macrofage cerebrale specializate cu o funcție primară în apărarea gazdei, inclusiv îndepărtarea resturilor celulare, a deșeurilor metabolice, a agenților patogeni și a neurotoxinelor [388].

Microglia sunt celule dinamice care își pot schimba forma și pot suferi transformare (activare) fenotipică ca răspuns la infecție sau rănire. În starea homeostatică de repaus, microglia prezintă o structură ramificată cu procese de ramificare pentru supravegherea mediului local [389].

După activare, microglia devine foarte mobilă, asumând o formă ameboidă cu procese scurte îngroșate și resturi de celule fagocitare, secretă mediatori proinflamatori, cum ar fi citokinele, și generează ROS pentru a potența inflamația acută [389].

Deși se crede că joacă un rol protector în timpul inflamației acute, activarea persistentă a microgliei contribuie la neuroinflamația cronică și la dezechilibrul redox asociat cu NDD, ducând la disfuncția mitocondrială[390, 391].

Acest lucru determină o buclă de feedback pozitiv în care superoxidul generat de mitocondrii potențează activarea microglială, inițiind producția ulterioară de ROS. ROS discutat anterior poate promova modificări post-translaționale ale enzimelor ciclului TCA și poate induce mutații mtDNA, care, la rândul lor, pot compromite energia și pot declanșa disfuncția mitocondrială [392].

Se crede că sursele de combustibil sunt modificate în NDD, ducând la schimbări metabolice specifice celulei pentru a menține producția de ATP [393]. Datele experimentale minime disponibile sugerează că o schimbare similară a căilor metabolice are loc în timpul activării microgliale.

Studiile transcriptomice sugerează că microglia exprimă toate genele necesare pentru OxPhos și glicoliză [394]. Date limitate sugerează că microglia este supusă reprogramarii în timpul activării pentru a favoriza glicoliza față de OxPhos [395–397].

Activarea lipopolizaharidei (LPS) a celulelor microgliale transformate de șoarece (celule BV-2) a scăzut OxPhos și a scăzut producția de ATP cu o creștere concomitentă a producției de lactat [397].

Aceste observații sunt susținute de finanțarea producției crescute de lactat și a absorbției de glucoză (expresie ridicată a GLUT1 și GLUT4) microglia inactivată, favorizând glicoliza aerobă și o creștere a fluxului căii pentozei fosfatului [396].

Multiplii mediatori inflamatori care rezultă din neuroinflamația cronică pot afecta metabolismul energetic mitocondrial și dinamica mitocondrială, contribuind astfel la NDD (revizuit în [387]).

Cu toate acestea, mecanismele moleculare directe nu sunt încă precise în celulele neuronale și gliale prin care acești factori inflamatori influențează metabolismul mitocondrial.

Puține rapoarte în celulele nonneuronale sugerează că mediatorii inflamatori, TNF și IL{0}}, reduc activitatea enzimelor ciclului TCA, inclusiv PDH și -KGDH, cu o reducere concomitentă a activității Complexului I și II [398].

Activitatea -KGDH este raportată a fi redusă de un oxidant derivat din inflamație, mieloperoxidaza, care este reglat în creștere în microglia din țesutul cerebral AD [399]. Acest lucru sugerează că factorii inflamatori pot avea un impact asupra celulelor ingliale a metabolismului mitocondrial în AD.

În plus, s-a raportat că TNF reduce expresia PGC-1 în celulele non-neuronale[400]. Cu toate acestea, interacțiunea directă dintre neuroinflamație și metabolismul mitocondrial în diferite NDD rămâne prost înțeleasă și, prin urmare, justifică investigații suplimentare.

For more information:1950477648nn@gmail.com