Modularea homeostaziei speciilor reactive de oxigen ca efect pleiotrop al medicamentelor utilizate în mod obișnuit Ⅱ

4 MODULAREA SPECIILOR REACTIVE DE OXIGEN PRIN MEDICAMENTE APROBATE

4.1 Medicamente cardioprotectoare

4.1.1 Beta-Blocker

Beta-blocantele cuprind compuși care inhibă activarea receptorilor -adrenergici de către catecolaminele endogene. Primul beta-blocant, propranololul, a fost aprobat în anii 1960 pentru a trata angina pectorală și a revoluționat tratamentul BCV.

Blocanții neselectivi ai receptorilor adrenergici 1 și 2, cum ar fi propranololul și carvedilolul, și blocanții specifici ai receptorilor adrenergici 1, cum ar fi atenololul, metoprololul și bisoprololul, sunt în prezent folosiți pe scară largă pentru a îmbunătăți funcția cardiacă și pentru a reduce rata mortalității la pacienții cu insuficiență cardiacă (Srinivasan, 2019). În plus, beta-blocantele sunt medicamente utilizate pe scară largă pentru tratarea hipertensiunii arteriale. Stimularea receptorilor 1 induce efecte cronotrope și inotrope pozitive în mușchiul inimii și modulează vasoconstricția arterială prin eliberarea de renină în rinichi. 2-receptorii adrenergici sunt localizați în diferite organe, inclusiv ficatul și mușchiul neted vascular, iar activarea receptorilor 2 provoacă relaxarea mușchilor netezi (Farzam și ianuarie 2021). Beta-blocantele afectează homeostazia ROS indirect prin diferite mecanisme. În primul rând, inhibarea receptorilor adrenergici 1 previne stresul oxidativ din cauza reacțiilor induse de catecolamine. În special, ROS ar putea fi esențială în transmiterea acțiunii catecolaminelor prin ajustarea homeostaziei fierului mitocondrial, critic pentru enzimele de limitare a vitezei din ciclul TCA și pentru lanțul de transport de electroni mitocondrial (Tapryal et al., 2015). Cu toate acestea, nivelurile crescute ale catecolaminelor adrenalina și noradrenalina sunt asociate custres oxidativ sporitși au fost găsite în diversedisfuncții și boli cardiovasculare, inclusivtahicardie, aritmii,insuficienta cardiaca, șileziune de reperfuzie ischemică(Nakamura și colab., 2011). De exemplu, incubarea cardiomiocitelor de șobolan proaspăt izolate cu adrenalină a stimulat activitatea complexelor mitocondriale și a determinat o expresie crescută a SOD2 după 3 ore de incubație, potențial datorită scurgerii de electroni îmbunătățite din ETC și a creșterii producției de ROS (Costa și colab., 2009). În al doilea rând, beta-blocantele ar putea reduce producția de ROS în mod indirect prin scăderea stresului mecanic în vase. Întinderea ciclică a crescut ROS și o activare dependentă de ROS a unei cascade de semnalizare, inclusiv kinazele extracelulare reglate de semnal (ERK1/2) și JNK în miocitele ventriculare de șobolan neonatal (Pimentel și colab., 2001). În al treilea rând, s-a descoperit că blocantul neselectiv al receptorilor adrenergici 1 și 2, carvedilolul, elimină direct ROS și ar putea, de asemenea, să inhibe semnalizarea hipertrofică stimulată 1 mediată de ROS (Nakamura și colab., 2011). Datorită efectelor sale pleiotrope, inclusiv acțiunile antioxidante sau creșterea sensibilității la insulină (Nguyen și colab., 2019), s-a speculat că carvedilolul este mai eficient decât alți beta-blocante precum metoprololul sau bisoprololul în reducerea ratei mortalității la oameni (Rain și Rada, 2015). Cu toate acestea, un studiu clinic la pacienții cu insuficiență cardiacă sistolice cronică a arătat că carvedilolul este mai puțin eficient decât bisoprololul în scăderea nivelurilor de troponina T, ameliorarea inflamației și creșterea volumului expirator forțat. Cu toate acestea, impactul carvedilolului asupra markerilor de stres oxidativ a fost mai pronunțat (Toyoda et al., 2020). De exemplu, carvedilolul a fost aplicat la pacienții cu cardiomiopatie dilatată și leziuni oxidative intense ale ADN-ului, reducând în mod semnificativ daunele oxidative ale ADN-ului, peroxidarea lipidelor și ameliorarea insuficienței cardiace (Nakamura și colab., 2002; Kono și colab., 2006). Pe lângă carvedilol, 1-beta-blocantul selectiv nebivolol s-a arătat ca un antioxidant direct, fie prin captarea radicalilor liberi, fie prin acționarea ca un întrerupător de lanț prin donarea de protoni sau stabilizarea electronilor (Gao și Vanhoutte, 2012). În plus, s-a descoperit că nebivololul inhibă formarea ROS prin reducerea activității și expresiei NOX vascular la animalele și celulele tratate cu angiotensină II (Oelze și colab., 2006). În special, raportul dintre glutation redus și glutation oxidat a fost semnificativ crescut la pacienții cu hipertensiune arterială esențială după tratamentul cu carvedilol, în timp ce pacienții tratați cu nebivolol nu au prezentat diferențe semnificative în acest parametru, dar au prezentat concentrații plasmatice crescute de dioxid de azot (Zepeda și colab., 2012). ). Aceste rapoarte sugerează că utilizarea adecvată a diferitelor beta-blocante ar putea depinde de fiziopatologia individuală

CLICK AICI PENTRU A CUNOAȘTI CISTANCHE PENTRU TRATAREA PROBLEMELOR ÎMBĂTRÂNICE

4.1.2 Inhibitori ECA/AT1

Antagonişti Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) previn conversia angiotensinei I în angiotensină II care se leagă de receptorul angiotensinei II (AT1) din vasele de sânge pentru a media efectul său vasoconstrictiv (Burnier, 200 1), în timp ce antagoniştii receptorilor AT1 inhibă direct legarea angiotensinei II la receptorii AT1 (Gradman, 2002). În consecință, inhibitorii ECA sunt utilizați pentru a controla tensiunea arterială pentru a reduce mortalitatea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă și la pacienții cu profiluri de risc cardiovascular ridicat, inclusiv diabet. Mai mult, inhibitorii ECA sunt esențiali în întârzierea progresiei bolilor renale cronice, deoarece reduc proteinuria. Primul inhibitor ACE activ pe cale orală, captopril, a fost aprobat de FDA în 1981. Efecte similare ca pentru inhibitorii ACE ar putea fi obținute prin aplicarea antagoniștilor receptorilor AT1, aprobați pentru prima dată de FDA ca losartan în 1995 (Ripley și Hirsch, 2010). Inhibitorii ECA și antagoniștii AT1 ar trebui să reducă generarea de ROS mediată de angiotensină II și, parțial, să elimine direct producția de ROS. S-a descoperit că angiotensina II modulează efectul presor prin semnalizarea ROS în neuronul glutamatergic la șobolanii hipertensivi induși de stres. Astfel, ROS derivat din NAPDH oxidază activează SAPK și JNK, promovând expresia receptorilor AT1 în neuronii glutamatergici. În consecință, glutamatul este eliberat în măduva spinării și duce la un răspuns de presiune (Jiang et al., 2018). În plus, antagonistul receptorului AT1 candesartanul s-a dovedit a toci producția de citokine inflamatorii indusă de factorul de necroză tumorală (TNF) a celulelor epiteliale renale embrionare prin inhibarea stresului oxidativ. În mod special, distrugerea receptorului AT1 nu a modificat impactul candesartanului asupra activității ROS la om (Yu et al., 2019). S-a descoperit că angiotensina II îmbunătățește formarea ROS prin activarea receptorului AT1 la oile bătrâne, care a fost contracarată prin aplicarea inhibitorilor ACEII (Gwathmey și colab., 2010). Mai mult, întreruperea receptorului AT1 la șoareci a cauzat daune oxidative reduse și a promovat în mod semnificativ longevitatea (Benigni și colab., 2009). Aplicarea inhibitorului ACE lisinopril a atenuat formarea ROS și a contracarat remodelarea cardiovasculară la șobolanii diabetici în aceeași măsură ca antioxidantul N-acetil-L-cisteină (NAC) (Fiordaliso și colab., 2006). În special, aplicarea combinată a inhibitorului ECA temocapril cu antagonistul AT1 olmesartan a indus o suprimare mai pronunțată a hipertrofiei ventriculare și a fibrozei într-un model de șobolan cu insuficiență cardiacă diastolică în comparație cu monoterapia cu temocapril. Acest beneficiu a fost asociat cu un efect aditiv asupra blocării generării ROS și a semnalizării inflamației (Yoshida și colab., 2004). În plus, s-a discutat dacă compușii purtători de tiol, cum ar fi alaceprilul, ar putea funcționa ca agenți direcți de captare a ROS. De exemplu, 0,6–0,7 mM de alacepril au redus producția de ROS în celulele de lavaj bronhoalveolar de la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică cu 50%, în timp ce 3–4 mM de lisinopril fără tiol a fost necesar pentru a obține același efect (Teramoto și colab., 2000). ), sugerând că, în plus, captoprilul purtător de tiol a fost mai eficient împotriva modificării oxidative induse de cupru asupra lipidelor și proteinelor decât inhibitorii nontiolici ai ECA enalapril și lisinopril (Fernandes și colab., 1996). Cu toate acestea, candesartanul antagonist al receptorului AT1 care nu poartă tiol a inhibat stresul oxidativ în celulele epiteliale ale rinichilor embrionare, independent de activitatea receptorului AT1 (Yu et al., 2019). În consecință, rămâne îndoielnic dacă gruparea tiol este necesară pentru directproprietăți antioxidantea unor inhibitori ECA şi antagonişti AT1.

4.1.3 Statine

Statinele inhibă etapa de limitare a vitezei în sinteza colesterolului prin blocarea enzimei hepatice 3-hidroxi{-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductază care transformă HMG-CoA în acid mevalonic. În consecință, nivelul colesterolului din sânge scade și potențialele efecte secundare ale hiperlipidemiei sunt prevenite. Prima statină aprobată de FDA ca terapie pentru prevenirea evenimentelor aterosclerotice coronariene a fost lovastatina în 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA reductaza este o enzimă crucială în calea mevalonatului. Blocarea HMG-CoA reductazei reduce, de asemenea, biodisponibilitatea diferiților produși ai căii mevalonatului, inclusiv hemul A, ubichinona, izoprenoizii, corticosteroizii și vitamina D. În consecință, statinele afectează funcția mitocondrială indirect prin epuizarea metabolitului căii mevalonatului. În plus, a fost raportată și afectarea directă a activității ETC (Mollazadeh et al., 2021). În special, statinele prezintă efecte opuse asupra mitocondriilor mușchilor cardiaci și scheletici (Sirvent și colab., 2005; Bouitbir și colab., 2012). Un efect diferit asupra respirației mitocondriale este discutat ca un motiv potențial. De exemplu, s-a descoperit că simvastatina inhibă complexul I al ETC în probele de mușchi scheletici umani și de șobolan, în timp ce cardiomiocitele au rămas în mare parte neafectate (Sirvent și colab., 2005). În special, s-a descoperit că statinele declanșează un răspuns mitohormetic printr-o semnalizare tranzitorie a ROS în țesuturile cardiace, ceea ce duce la reglarea în sus a enzimelor de detoxifiere a ROS. În același timp, un nivel sporit de ROS a afișat acțiuni dăunătoare asupra țesuturilor musculare scheletice (Bouitbir et al., 2012). În conformitate cu această descoperire, producția de ROS a scăzut și capacitățile oxidative și expresia receptorului gamma activator 1 (PGC-1) activat de peroxizomii au fost îmbunătățite în atriul pacienților tratați cu atorvastatină, în timp ce miopatia musculară indusă de statine a fost însoțită de capacități oxidative reduse, un efect secundar contracarat prin aplicarea de molecule antioxidante (Bouitbir et al., 2012). Analiza probelor de biopsie a mușchilor scheletici de la pacienți cu miopatie asociată cu statine a confirmat creșterea producției de peroxid de hidrogen după tratamentul cu statine. Cu toate acestea, ar putea fi detectată o diferență între fibrele musculare cu contracții lente și rapide alimentate de o mai mare măsură a glicolizei: tratamentul cu atorvastatina a crescut acumularea de peroxid de hidrogen, a scăzut raportul GSH/GSSG și a declanșat căi apoptotice în mușchiul glicolitic plantar al șobolanilor, în timp ce mușchiul soleus oxidativ a fost în mare parte neafectat din cauza capacității antioxidante ridicate (Bouitbir et al., 2016). În consecință, răspunsul diferitelor tipuri de celule la izbucnirea inițială a ROS indusă de statine este probabil dependent de starea metabolică individuală și de potențialul de acțiuni antioxidante. Astfel, fibrele musculare oxidative ar putea fi mai bine ajustate la activitatea mitocondrială îmbunătățită și la produse secundare conexe precum ROS. De exemplu, o creștere a ROS este limitată în miofibrele cardiace datorită sistemelor lor antioxidante extrem de eficiente, provocând activarea PGC-1 și, prin urmare, biogeneza și funcția mitocondrială, în timp ce celulele cu capacitate antioxidantă mai mică se confruntă cu o explozie gigantică de ROS și celule. daune (Mollazadeh et al., 2021). Tratamentul cu antioxidanți ar putea fi o soluție potențială pentru a contracara acțiunea distructivă a statinelor în fibrele musculare. Cu toate acestea, un studiu clinic a arătat că suplimentarea cu tocoferol în plus față de tratamentul cu pravastatina timp de o jumătate de an nu a îmbunătățit în continuare nivelul lipidelor sau frecvența efectelor adverse, inclusiv leziuni musculare la adulții în vârstă (Carlsson și colab., 2002), subliniind faptul că stimularea celulelor celulare. mecanismele de apărare antioxidantă ar putea fi o strategie mai promițătoare pentru a contracara potențialele efecte secundare ale statinelor. În plus, statinele lipofile precum cerivastatina, flfluvastatina, atorvastatina și simvastatina au scăzut în mod specific respirația în starea 3 determinată de glutamat și au indus umflarea mitocondrială, eliberarea citocromului c și fragmentarea ADN-ului în celulele musculare scheletice de șobolan. În schimb, pravastatina hidrofilă nu a afectat funcția mitocondrială (Kaufmann și colab., 2006). Pe baza acestor rezultate, administrarea de statine hidrofile ar putea preveni acumularea mitocondrială și, astfel, efectele nocive asupra mușchilor scheletici.

4.1.4 Inhibitori de agregare a trombocitelor („Antiplachetare”)

Medicamentele antiplachetare sunt utilizate în prevenirea primară și secundară a bolilor trombotice prin scăderea agregării trombocitelor și a formării trombilor. Antiplachetele orale sunt clasificate în funcție de mecanismul lor de acțiune, incluzând inhibitorii agregarii plachetare aspirina și clopidogrelul. Aspirina în doză mică, 75-150 mg o dată pe zi (Cryer, 2002), este cel mai proeminent medicament antiplachetar, suprimând producția de prostaglandine și tromboxan prin inactivarea ireversibilă a COX. Astfel, formarea tromboxanului A2 pro-trombotic în trombocite este blocată (Iqbal și colab., 2021). Aprobat în jurul anului 1900 pentru a trata febra, durerea și inflamația, compusul a cunoscut o revigorare în ultimele decenii ale secolului al XX-lea prin utilizarea pe scară largă ca prevenire a incidentelor cardiovasculare (Tsoucalas și colab., 2011). În prezent, aspirina în doză mică este una dintre cele mai populare terapii antiagregante plachetare pentru tratamentul pacienților cu sindrom coronarian acut (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) și pentru prevenirea complicațiilor aterotrombotice la pacienții cu risc crescut. (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). S-a descoperit că aspirina inhibă producția de ROS prin reglarea în jos a NOX4 și a sintetazei de oxid nitric inductibil în celulele endoteliale umane expuse la LDL oxidat (Chen și colab., 2012). În plus, dozele mici de aspirină au crescut, de asemenea, expresia SOD1 și SOD2 în astrocitele de șobolan tratate cu peptida toxică A (Jorda și colab., 2020). În special, un studiu dublu-orb, randomizat, a arătat că aplicarea combinată a aspirinei în doză mică cu vitamina E a provocat o reducere semnificativă a adezivității trombocitelor în comparație doar cu aspirina. Cu toate acestea, incidența accidentelor vasculare cerebrale hemoragice a crescut la pacienții tratați cu ambele medicamente, neatingând nicio semnificație statistică din cauza numărului redus de cazuri (Steiner et al., 1995). Aceste descoperiri evidențiază potențialul mecanismelor de apărare antioxidantă în prevenirea agregării trombocitelor, dar încă o dată pun la îndoială utilizarea eliminatorilor de ROS.

4.2 Medicamente antidiabetice orale

4.2.1 Metformină

Metformina a fost aprobată pentru prima dată în Regatul Unit în 1958 și a primit terapia de primă linie pentru T2DM (Scarpello și Howlett, 2008). Metforminul prezintă efecte antidiabetice versatile în diferite organe și țesuturi (Foretz și colab., 2019). În primul rând, metformina afectează absorbția glucozei în intestin prin creșterea secreției de peptidă asemănătoare glucagonului (GLP-1) ​​a hormonului de scădere a glucozei (Mannucci și colab., 2004). În al doilea rând, metformina promovează absorbția glucozei în țesuturile periferice prin translocarea transportorului de glucoză 4 (GLUT4) în membrana plasmatică, ceea ce permite clearance-ul crescut al glucozei din sânge și astfel contracarează glicemia (Musi și colab., 2002; Natali și Ferrannini, 2006; Boyle și colab.). , 2011; Grzybowska și colab., 2011; Lee și colab., 2012b; Mummidi și colab., 2016). În consecință, metforminul atenuează nivelurile de insulină plasmatică a jeun și ajută la restabilirea sensibilității la insulină (Grzybowska et al., 2011). În al treilea rând, metformina inhibă complexul I al lanțului respirator, determinând un deficit energetic care duce la activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) (El-Mir și colab., 2000; Owen și colab., 2000; Zhou et al., 2001). Semnalizarea AMPK, la rândul său, împiedică producția de glucoză prin inhibarea glicerol-3 fosfat dehidrogenazei mitocondriale (Madiraju și colab., 2014) și gluconeogeneza hepatică stimulată de glucagon (Miller și colab., 2013). În plus, semnalizarea pAMPK reglează alte căi în aval, cum ar fi (Jaul și Barron, 2017) detectarea nutrienților prin inhibarea mTORC1 și activarea SIRT1, precum și (Hayyan și colab., 2016) inițierea biogenezei mitocondriale prin PGC1, (Tejero). et al., 2019), inhibarea semnalizării proinflamatorii prin NFkB și (Sun și colab., 2010) reglarea autofagiei (Semancik și Vanderwoude, 1976; Suwa și colab., 2006; Salminen și Kaarniranta, 2012; Aatsinki și colab., 2012; al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig și Shaw, 2018). În plus, semnalizarea AMPK indusă de metformină stabilizează factorul de transcripție NRF2 (Onken și Driscoll, 2010), un regulator principal al reglementărilor redox, inițiind, în consecință, expresia genelor antioxidante precum CAT, GSH, SOD (Ashabi și colab., 2015) . Reglarea în sus a enzimelor de apărare antioxidantă duce în cele din urmă la o scădere a ROS, o afectare a NOX și o creștere a expresiei SOD (Diniz Vilela și colab., 2016; Shin și colab., 2017). Inhibarea NOX de către metformină contribuie foarte mult la reglarea homeostaziei redox, deoarece ROS derivat din NOX reprezintă sursa principală de stres oxidativ indus de glucoză (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003). ). În plus, metformina interferează cu producția de RNS și, prin urmare, diminuează stresul nitro-oxidativ. De exemplu, s-a demonstrat că biodisponibilitatea oxidului de azot, care contribuie la funcția endotelială, a fost îmbunătățită de metformină, în timp ce nivelurile de peroxinitrit citotoxic au fost scăzute la șobolanii diabetici (Sambe și colab., 2018).

În conformitate cu activarea dependentă de metformină a semnalizării AMPK și inducerea ulterioară a proceselor de reglare redox, mai multe studii in vitro au prezentat efectele antioxidante ale metforminei (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017). Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). Un studiu clinic randomizat care investighează impactul metforminei asupra homeostaziei ROS a pacienților cu DZD a găsit o îmbunătățire a statusului antioxidant și un efect cardioprotector asupra tratamentului cu metformin (Chakraborty și colab., 2011). În plus față de interferența cu procesele de reglare redox, metformina în sine prezintă acțiuni antioxidante directe prin detoxifierea radicalilor hidroxil, așa cum se observă în modelele murine in vitro și in vivo de leziuni hepatice oxidative și fibroză cardiacă și monocite/macrofage umane (Mummidi et al., 2016). Dai și colab., 2014; Buldak și colab., 2014). Suplimentarea cu metformină a fost legată în continuare de procesele anti-inflamatorii și anti-apoptotice în mai multe studii care investighează neurodegenerarea și scleroza multiplă (Nath și colab., 2009; Ullah și colab., 2012; Alzoubi și colab., 2014). Metformina interferează cu producerea de IL1, o citokină proinflamatoare responsabilă de apoptoza celulelor pancreatice (Kelly et al., 2015). Acest mecanism contracarează creșterile dependente de ROS ale expresiei IL1 într-un mod independent de AMPK (Bauernfeind și colab., 2011). Același studiu a arătat că metforminul crește nivelul citokinei antiinflamatorii IL-10 (Bauernfeind și colab., 2011). Studiile clinice au observat rolul metforminei în păstrarea funcției cognitive (Ng și colab., 2014), ducând la reducerea comportamentului depresiv (Guo și colab., 2014) și la scăderea mortalității la pacienții diabetici (Barzilai și colab., 2016). Este important că beneficiile pentru sănătate dependente de metformin depășesc controlul glicemic și includ efecte benefice împotriva diferitelor tipuri de cancer (Heckman-Stoddard și colab., 2017), BCV (Rena și Lang, 2018), tulburări neurodegenerative (Rotermund și colab., 2018) și bolile autoimune (Ursini și colab., 2018). Mai multe studii preclinice și clinice au dovezi puternice pentru potențialul neuroprotector al metforminei (Barzilai și colab., 2016; Grossmann și Lutz, 2019; Piskovatska și colab., 2019; Soukas și colab., 2019). În plus, studiile epidemiologice și de asociere arată că metformina este legată de incidențe reduse și mortalitate de orice cauză în mai multe boli legate de vârstă, cum ar fi cancerele asociate vârstei și AD (Barzilai și colab., 2016; Campbell și colab., 2017; Valencia și colab., 2017). Pe baza acestor rezultate promițătoare, studiul „țintirea îmbătrânirii cu metformin” (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) investighează în prezent potențialul metforminei în îmbătrânire și potențialul său terapeutic în bolile legate de vârstă (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 Inhibitori DPP4 și agonişti GLP-1

Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP4), așa-numitele gliptine și agoniștii receptorilor glucagon-like protein 1 (GLP-1) (GLP- 1RA), cunoscuți și sub numele de mimetice incretine, reprezintă două clase de medicamente care abordează aceeași cale acționând în moduri opuse. În timp ce gliptinele cresc stabilitatea GLP-1 prin prevenirea degradării acestuia, GLP-1RA imită GLP-1 și astfel promovează supresia glucagonului și secreția de insulină (Deacon și colab., 2012). DPP4 este o serin protează responsabilă de degradarea proteinelor, inclusiv incretinele GLP-1 și peptida inhibitoare gastrică (GIP), doi hormoni metabolici implicați în atenuarea nivelurilor de glucoză din sânge. Activitatea crescută a DPP4 este un factor de risc pentru dezvoltarea sindromului metabolic și T2DM (Zheng et al., 2014) și este asociată cu rezistența la insulină (Sell et al., 2013). Ca rezultat, deficiența de DPP4 la șoareci se manifestă prin toleranță îmbunătățită la glucoză (Marguet și colab., 2000) și scăderea obezității și rezistenței la insulină (Conarello și colab., 2003). Pe lângă scăderea nivelului de insulină plasmatică, tratamentul cu inhibitorii DPP4 vildagliptin și sitagliptin a îmbunătățit cu succes parametrii de stres oxidativ la șobolanii obezi rezistenți la insulină (Apaijai et al., 2013). Un alt studiu a raportat că vildagliptin și sitagliptin au afectat pozitiv stresul oxidativ mitocondrial și funcția mitocondrială, ducând la îmbunătățirea cogniției și a funcției creierului hipocampului la șobolanii Wistar rezistenți la insulină induși de dieta bogată în grăsimi (Pintana și colab., 2013). Produșii finali de glicație avansată (AGE) reprezintă o măsură a stresului oxidativ în T2DM. S-a demonstrat că diafonia între AGE, receptorul pentru AGE (RAGE) și sistemul DPP4-incretinei se adaugă la complicații vasculare diabetice (Yamagishi și colab., 2015). Prin urmare, DPP4 se corelează pozitiv cu producția de ROS și expresia genei RAGE (Ishibashi și colab., 2013). Acest proces ar putea fi inversat prin inhibarea DPP4 prin suplimentarea cu linagliptin în celulele endoteliale (Ishibashi et al., 2013). Rezultate similare au fost obținute la tratamentul cu teneligliptin, ceea ce a dus la reducerea efectelor adverse ale AGE-urilor în macrofagele peritoneale de șoarece și celulele THP-1 (Terasaki și colab., 2020). În general, markerii de stres oxidativ și citokinele inflamatorii au fost atenuați la pacienții cu diabet zaharat 2 care au primit tratament cu inhibitor de DPP4 timp de 4-16 săptămâni (Rizzo și colab., 2012; Tremblay și colab., 2014). Pe lângă contracararea stresului oxidativ, inhibitorii DPP4 îmbunătățesc funcția mitocondrială la șobolani cu o dietă bogată în grăsimi (Apaijai și colab., 2013; Pintana și colab., 2013; Pipatpiboon și colab., 2013) și cresc biogeneza mitocondrială și capacitatea de exercițiu la șoarece. model pentru insuficiența cardiacă ischemică (Takada și colab., 2016). Similar cu acesta, agoniştii GLP-1 au stimulat biogeneza mitocondrială şi sistemele de apărare antioxidantă prin modularea semnalizării PPAR în celulele PC12 şi şoarecii trataţi cu GLP{-1RA (An et al., 2015). Acest lucru se manifestă prin creșterea masei și funcției mitocondriale asociate cu o funcție îmbunătățită a celulelor pancreatice în celulele de insulinom de șobolan INS-1 (Kang și colab., 2015). Din punct de vedere mecanicist, tratamentul cu extinderea agonistului GLP-1-4 a dus la suprareglarea superoxid dismutazei și a protejat împotriva apoptozei induse de ROS în celulele stem mezenchimale derivate din adipos (Zhou et al., 2014). În plus, agoniştii GLP-1, liraglutida, D-ser2-oxintomodulină, un agonist GLP{-1/GIP dual receptor, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal și exendin{-4 au îmbunătățit expresia proteinei marker asociate autofagiei atg7 și piruvat dehidrogenază și au îmbunătățit funcția mitocondrială în celulele neuronale SH-SY5Y (Jalewa și colab., 2016).

4.2.3 Glitazone

Glitazonele, cunoscute și sub numele de tiazolidindione (TZD), sunt medicamente antidiabetice aprobate și includ compuși precum rosiglitazona și pioglitazona (Hauner, 2002). Ei reprezintă agonişti specifici ai receptorului activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR) şi prin aceasta modulează reglementările metabolice din aval (Day, 1999). Efectele lor hipoglicemiante și antidiabetice rezultă din absorbția crescută a glucozei și sensibilitatea la insulină în țesuturile periferice (Hauner, 2002). Similar cu metformina, TZD-urile au fost descrise ca inhibă complexul I al testelor de activitate in vitro a lanțului respirator (Brunmair și colab., 2004) și promovează supraviețuirea celulară prin menținerea Ψmito prin semnalizarea PPAR în limfocite (Wang și colab., 2002). S-a demonstrat că pioglitazona contracarează stresul oxidativ și inflamația, crește biogeneza mitocondrială în boala hepatică grasă nealcoolică (Bogacka și colab., 2005) și atenuează daune oxidative induse de mitocondrii în celulele asemănătoare neuronilor umani din țesutul adipos subcutanat uman (Bogacka și colab. ., 2005; Ghosh et al., 2007). În conformitate cu aceste constatări, pioglitazona crește activitatea SOD1 și inhibă expresia NOX în celulele mezangiale de șobolan (Wang și colab., 2013). Bolten și colab. (Bolten și colab., 2007) au concluzionat că efectele hipoglicemice observate sunt mai probabil o consecință a îmbunătățirii funcției mitocondriale, mai degrabă decât semnalizarea PPAR. În schimb, tratamentul celulelor hepatomului uman cu troglitazonă a provocat efecte secundare severe și leziuni ale structurii mitocondriale, care au fost mai puțin puternice la tratamentul cu rosiglitazonă sau pioglitazonă în concentrații similare (Hu et al., 2015). În consecință, troglitazona a fost retrasă ca medicament antidiabetic din cauza efectelor secundare hepatotoxicității și toxicității mitocondriale la doar 3 ani de la aprobarea sa în 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 Inhibitori SGLT2

Glucoza este reabsorbită prin procese de transport active sau pasive în timpul filtrării sângelui în tubul renal proximal al rinichilor (Vallon și Thomson, 2017). Un jucător crucial în timpul acestui proces este cotransportatorul sodiu-glucoză 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), care poate fi inhibat farmacologic de inhibitorii SGLT2. Astfel de compuși împiedică recaptarea glucozei și favorizează secreția de glucoză independent de insulină (Chao, 2014), reprezentând astfel medicamente antidiabetice pentru contracararea glicemiei. Mai mult, inhibitorii SGLT2 afectează gluconeogeneza și cresc sensibilitatea la insulină și secreția de insulină a celulelor - (Han și colab., 2008; Ferrannini și colab., 2014; Wilding și colab., 2014; Kern și colab., 2016). Mai important, inhibitorii SGLT2 cuprind proprietăți antioxidante prin reducerea producției de radicali liberi și întărirea sistemului antioxidant (Osorio și colab., 2012; Ishibashi și colab., 2016). Experimentele la șoareci au dezvăluit o stare redox îmbunătățită, o diminuare a daunelor oxidative (Sugizaki și colab., 2017) și o funcție mitocondrială îmbunătățită, conducând în cele din urmă la o homeostazie echilibrată a ROS în creier (Sa Nguanmoo și colab., 2017). Din punct de vedere mecanic, inhibitorii SGLT2 afectează activitatea și expresia enzimelor prooxidante precum NOX, eNOS și XO (Oelze și colab., 2014; Kawanami și colab., 2017). De exemplu, tratamentul cu empagliflozin la modelele de șobolani diabetici a condus la scăderea NOX1 și NOX2 (Oelze și colab., 2014). Mai mult, s-a demonstrat că expresia NOX4 este afectată de dapagliflozin (Steven et al., 2017). În ambele cazuri, generarea de radicali liberi și daunele oxidative sunt contracarate (Habibi și colab., 2017; Steven și colab., 2017). Pe lângă epuizarea proceselor prooxidante, inhibitorii SGLT2 întăresc și sistemul de apărare antioxidant. Mai multe studii arată că expresia CAT, SOD și GPX este crescută la modelele animale cu diabet zaharat în prezența florizinei (Osorio și colab., 2012), dapagliflozin (Shin și colab., 2016) și TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), un alt inhibitor al SGLT2.

4.2.5 Alfa-glucozidază

Inhibitori Inhibitorii alfa-glucozidazei, cum ar fi acarboza și miglitolul, întârzie digestia carbohidraților prin inhibarea enzimelor alfa-glucozidazei din intestinul subțire și prevenind astfel hiperglicemia postprandială. Inhibitorul de alfa-glucozidază acarboza reduce producția inflamatorie de citokine, așa cum se observă în niveluri reduse de proteină indusă de interferon gamma 10 kD, proteină chemoatractantă a monocitelor-1, chemokine derivate din macrofage, TNF precum și activitatea NF-kB în THP{{5} {8}} celule (Lin și colab., 2019). Mai mult, s-a observat că co-tratamentul cu acarboză cu insulină a redus inflamația și stresul oxidativ la persoanele diabetice (Li et al., 2016). Nivelurile reduse de superoxid ar putea fi consecința inhibării NOX-urilor dependente de acarboză în aortă, inimă și rinichi la șobolanii diabetici obezi (Rösen și Osmers, 2006). În plus, inhibarea producției de superoxid dependent de NOX4 oxidază a fost observată în celulele endoteliale aortice de șobolan și este legată de reglementările antiinflamatorii (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfoniluree și glinidă

Sulfonilureea inhibă canalele K plus sensibile la ATP din membrana plasmatică a celulelor - și inițiază eliberarea de insulină și hipoglicemia (Groop, 1992). Sulfonilureele, inclusiv gliclazida, glibenclamida și glimepirida, afectează, de asemenea, canalele K plus sensibile la ATP din membrana mitocondrială interioară și, prin urmare, modifică funcția mitocondrială (Inoue și colab., 1991; Suzuki și colab., 1997; Szewczyk și colab., 1997). ; Argaud et al., 2009). Mai mult, tratamentul cu gliclazidă la modelele de șobolan reduce stresul oxidativ și inflamația prin mai multe mecanisme, inclusiv reglarea în creștere a enzimelor antioxidante precum SOD, CAT și GPX1 (Del Guerra și colab., 2007; Alp și colab., 2012; Araújo și colab., 2012). 2019).

4.3 Medicamente antidegenerative

4.3.1 L-Dopa (sau Levodopa) și agonişti ai dopaminei

Până acum, L-dopa este considerată „standardul de aur” pentru terapia PD (Nagatsu și Sawada, 2009). La sfârșitul anilor 1960, sa demonstrat că tratamentul cu doze mari de L-dopa are ca rezultat o eficacitate clinică remarcabilă la pacienții cu PD prin restabilirea nivelurilor de dopamină din creier (Barbeau și colab., 1961) și a fost aprobat pentru prima dată în 1970 (Abbott, 2010). În ciuda eficacității sale, tratamentul pe termen lung cu L-dopa duce adesea la complicații motorii, inclusiv mișcări involuntare anormale (Pahwa și colab., 2006; Fabbrini și colab., 2007). Similar cu acesta, tratamentul cu agonişti dopaminergici este asociat cu o serie de efecte secundare, de la implicaţii uşoare la severe (Faulkner, 2014). S-a demonstrat că degradarea dopaminei după suplimentarea cu L-dopa are ca rezultat o creștere dependentă de doză a ROS și moartea celulară a neuronilor serotoninergici (Stansley și Yamamoto, 2013). Aceste observații subliniază că atât L-dopa, cât și agoniștii dopaminergici se consideră că acționează doar simptomatic (Bonuccelli, 2003; Segawa și colab., 2003; Nagatsu și Sawada, 2009; Blandini și Armentero, 2014), subliniind nevoia urgentă de medicamente mai puternice. care vizează dereglările timpurii ale bolii, cum ar fi stresul oxidativ.

4.3.2 Inhibitori MAO-B

Inhibitorii MAO-B împotriva PD includ inhibitorul ireversibil selegilina (L-deprenyl), care a fost aprobat pentru prima dată de FDA în 1996, urmat de rasagilină în 2006 (Knudsen Gerber, 2011), precum și safinamidă, primul FDA-reversibil. inhibitor MAO-B aprobat împotriva PD disponibil pentru uz clinic din 2015 (Deeks, 2015). În modelele preclinice, s-a demonstrat că selegilina crește nivelurile de enzime antioxidante, cum ar fi glutation și SOD, îmbunătățește biomarkerii stresului oxidativ și reduce pierderea neuronală la șobolani (Kumar și colab., 2018; Ahmari și colab., 2020). Efecte similare au fost obținute cu rasagilina, care a atenuat stresul oxidativ la șobolani, măsurat prin nivelurile de 7-cetocolesterol și raportul GSSG/GSH (Aluf și colab., 2013). Studiile clinice cu safinamidă în monoterapie sau în combinație cu levodopa sau agoniști dopaminergici (pergolid, ropinirol, pramipexol, cabergolină) au confirmat îmbunătățirea simptomelor PD (Martínez-Martín și colab., 1994; Stocchi și colab., 2006; Wasan și colab., 2021) . Cu toate acestea, potențialul clinic al inhibitorilor MAO-B de a atenua stresul oxidativ prin inhibarea producției de peroxid de hidrogen indusă de MAO rămâne de demonstrat, deoarece lipsește dovezile clinice ale stării oxidante îmbunătățite la pacienții cu PD. În consecință, este îndoielnic dacă efectele pozitive observate cu inhibitorii MAO-B se datorează neuroprotecției sau se limitează în schimb la beneficii simptomatice, cum ar fi menținerea nivelurilor de dopamină (Schulzer și colab., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi și colab., 2006).

4.3.3 Reutilizarea antidiabeticelor ca antidemență

Medicament În special, AD și PD prezintă modificări ale nivelurilor de stres oxidativ, hiperglicemie, disfuncție mitocondrială, metabolismul glucozei, semnalizarea insulinei, rezistența la insulină și procesele inflamatorii (Baker și colab., 2011; Moran și colab., 2013; Willette și colab., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Creierul persoanelor cu AD prezintă o deficiență a expresiei GLUT1 și GLUT3 (Simpson și colab., 1994) ca urmare a scăderii activității enzimelor implicate în glicoliză și ciclul TCA (Manczak și colab., 2004; Bubber și colab., 2005; Manczak). și Reddy, 2012). În plus, creierul AD prezintă adesea o activitate afectată a receptorilor de insulină (Frölich și colab., 1998; Talbot și colab., 2012), niveluri atenuate de insulină și factor de creștere a insulinei 1, precum și niveluri scăzute de proteine ​​din aval, cum ar fi substratul receptorului de insulină 1 ( Rivera și colab., 2005; Moloney și colab., 2010; Talbot și colab., 2012). Aceste caracteristici se corelează pozitiv cu tulburările cognitive (Talbot și colab., 2012) și cu progresia AD (Rivera și colab., 2005). În concluzie, T2DM și AD au tulburări comune în metabolismul glucozei, ceea ce a condus la termenul „diabet de tip III” și la clasificarea AD ca o boală metabolică care ar putea fi tratată alternativ cu antidiabetice ca o nouă strategie terapeutică (de la Monte și Wands). , 2005). Similar cu AD, PD are dereglări suprapuse cu diabetul. De exemplu, 50-80% dintre pacienții cu PD au toleranță scăzută la glucoză (Sandyk, 1993) și metabolismul glucozei afectat, care este considerat un eveniment precoce în patologia PD (Borghammer și colab., 2012; Dunn și colab., 2014). . O analiză integrativă a rețelei a comparat expresia genelor în PD și T2DM și a elucidat dereglarea a 7 gene implicate în semnalizarea insulinei și IR ca mecanism comun de acțiune (Santiago și Potashkin, 2013). O altă caracteristică comună a patogenezei PD și T2DM este disfuncția mitocondrială și afectarea complexului mitocondrial I (Esteves et al., 2008). În consecință, țintirea dereglărilor metabolice în bolile neurodegenerative a câștigat un mare interes terapeutic datorită asemănărilor puternice cu T2DM.

Prin întărirea sistemului antioxidant, s-a demonstrat că metforminul dispare ROS din țesuturile creierului (Garg și colab., 2017; Tang și colab., 2017; Ruegsegger și colab., 2019; Docrat și colab., 2020) și, prin urmare, a atras atenția ca un posibil tratament off-label pentru AD. Într-adevăr, studiile preclinice pe animale sugerează un rol al metforminei în prevenirea neuropatologiei în modelele AD și T2DM (Kickstein și colab., 2010; Li et al., 2012; Cardoso și Moreira, 2020), precum și în reducerea riscului de dezvoltare a AD (Chin). -Hsiao, 2019). Interesant, tratamentul cu metformin interferează cu depunerea plăcii de amiloid și promovează neurogeneza hipocampului (Ou et al., 2018). În plus, activează semnalizarea insulinei, inhibă modificările structurale în condiții hiperinsulinemice (Gupta și colab., 2011) și restabilește funcția mitocondrială într-un mod dependent de AMPK (Chiang și colab., 2016). Un studiu clinic pilot a observat că îmbunătățirea funcției cognitive, a performanței de învățare și a memoriei au fost corelate pozitiv cu tratamentul cu metformină (Koenig et al., 2017). Cu toate acestea, aceste observații sunt controversate, deoarece alte studii au raportat niveluri ridicate de A (Chen et al., 2009) și un risc crescut de AD (Imfeld și colab., 2012). Astfel, efectele metforminei asupra patologiei AD rămân de investigat mai detaliat pentru a concluziona asupra potențialului său terapeutic. Metformina acționează neuroprotector în dezvoltarea și progresia PD (Paudel și colab., 2020). Aceste efecte se manifestă prin neuroinflamație redusă și moartea celulelor dopaminergice (Lu și colab., 2016), agregare redusă a sinucleinei (Pérez-Revuelta și colab., 2014; Saewanee și colab., 2021) și îmbunătățirea funcției cognitive și locomotorii la animale ( Patil și colab., 2014; Lu și colab., 2016). Cu toate acestea, studiile clinice care validează aceste efecte specifice metforminei în PD sunt încă neconcludente sau lipsesc, deoarece metformina a fost cea mai eficientă atunci când a fost combinată cu alte antidiabetice, cum ar fi sulfonilureea (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Medicamente anti-cancer

Producția de ROS joacă un rol esențial în terapiile anticancer. În funcție de nivelul real, ROS fie acționează ca supresoare tumorală, fie ca aagent de promovare a tumorii(Sahoo și colab., 2021). De exemplu, o creștere moderată a nivelurilor intracelulare de ROS declanșează proliferarea celulară și angiogeneza și inactivează genele supresoare tumorale, promovând progresia tumorii (Kumari și colab., 2018; Perillo și colab., 2020). În schimb, nivelurile copleșitoare de ROS care depășesc sistemul defensiv antioxidant al celulelor canceroase induc moartea celulelor canceroase (Galadari și colab., 2017). Studii recente demonstrează că nivelurile ROS care depășesc capacitatea redox ar putea fi utilizate ca terapii anticancer. Astfel, o acumulare accelerată de ROS prin declanșarea selectivă a unei explozii de ROS sau prin inhibarea proceselor antioxidante perturbă homeostazia redox și duce la leziuni celulare extinse și moarte celulară (Wang și Yi, 2008; Trachootham și colab., 2009). Generarea îmbunătățită de ROS este realizată fie prin abordări exogene, fie prin eliberarea endogenă de ROS (Van Loenhout și colab., 2020). Mai multe studii au demonstrat că exploziile exogene și endogene de ROS contribuie în mod activ la mecanismul de acțiune al terapiilor anticancer, cum ar fi radioterapia și chimioterapia și, prin urmare, le sporesc eficacitatea (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Intervențiile fizice precum radioterapia sau terapia fotodinamică sunt surse exogene de ROS (Van Loenhout și colab., 2020). În plus, diverși agenți induc stresul oxidativ prin generarea și acumularea endogene de ROS. Compușii care generează niveluri ridicate de ROS includ antracicline incluzând doxorubicină, complecși de coordonare a platinei, cum ar fi cisplatina, agenți de alchilare precum ciclofosfamida, camptotecine, agenți de arsenic și inhibitori de topoizomerază (Weiner, 1979). Prin urmare, acești agenți fie induc direct generarea de ROS, fie inhibă mecanismele de apărare antioxidantă (Kim et al., 2019). De exemplu, motexafin gadoliniu, doxorubicină, cisplatin și 2- metoxi estradiolul acționează prin generarea directă de ROS. Astfel, motexafina gadoliniu acceptă electroni pentru a forma superoxid (Magda și Miller, 2006), doxorubicina induce chelarea fierului pentru a genera radicali hidroxil (Kotamraju și colab., 2002), cisplatina induce generarea de ROS prin deteriorarea ADNmt și lanțul de transport al electronilor (Marullo et al. al., 2013), iar 2- metoxi estradiolul inhibă complexul ETC 1 (Hagen și colab., 2004). Chiar dacă medicamentele anticancer cu activitate directă de acumulare a ROS au fost utile în combaterea diferitelor tipuri de cancer, efectele lor asupra celulelor normale rămân controversate, deoarece dăunează atât celulelor canceroase, cât și celulelor normale (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). În schimb, procesul antioxidant este, de exemplu, inhibat de butionin sulfoximină și imexon. Ambele perturbă activitatea GSH și perturbă Ψmito, generând stres oxidativ în celulele canceroase (Griffith și Meister, 1979; Moulder și colab., 2010; Sheveleva și colab., 2012). Cu toate acestea, inhibarea enzimelor antioxidante are și efecte secundare asupra celulelor și țesuturilor normale (Dvorakova și colab., 2002; Abdelhamid și El-Kadi, 2015). În consecință, ar putea fi util să direcționăm în mod specific acești agenți către celulele canceroase in vivo, de exemplu, prin utilizarea semnalelor moleculare caracteristice celulelor canceroase. În special, strategiile terapeutice care afectează homeostazia ROS sunt utilizate în principal pentru a ataca celulele canceroase în stadiu avansat, deoarece celulele canceroase în stadiu incipient sunt adesea capabile să contracareze în mod activ tulburările ROS prin ajustarea statutului lor redox prin reglarea enzimelor antioxidante. Celulele canceroase în stadiu avansat prezintă deja niveluri bazale mai ridicate de ROS, iar exploziile suplimentare de ROS sunt mai eficiente pentru efectele citotoxice severe (Kim et al., 2019), inducând apoptoza, moartea celulelor autofagice sau necroptoza (Kim et al., 2019; Perillo). et al., 2020).

4.5 Analgetice

Acetaminofenul, cunoscut și ca N-acetil-p-aminofenol sau paracetamol, este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente pentru durere la nivel mondial. Aprobat în 2002 de FDA, este utilizat ca agent analgezic și antipiretic și este recomandat ca tratament de primă linie la pacienții geriatrici (Abdulla și colab., 20 13), femeile însărcinate (Aitkin et al., 1996) și copiii (Cranswick și Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminofenul își exercită efectele prin blocarea sintezei prostaglandinelor din acidul arahidonic și prin acțiunile metabolitului său AM404 (Flower și Vane, 1972; Ghanem și colab., 2016). Inhibarea sintezei prostaglandinelor se realizează prin împiedicarea activității COX-1 și COX{-2 (Esh și colab., 2021). COX-1 este exprimată în majoritatea țesuturilor și reglează nivelurile bazale de prostaglandine care controlează activarea trombocitelor și protejează mucoasa tractului gastrointestinal (Crofford, 1997). COX-2 este inductibil și responsabil pentru eliberarea de prostaglandine după infecție, în caz de rănire sau în timpul dezvoltării cancerului. Prostaglandinele mediază o serie de efecte biologice, inclusiv inducerea unui răspuns imun inflamator (Ornelas et al., 2017). În cazul unor niveluri scăzute de acid arahidonic și peroxid, concentrațiile terapeutice de acetaminofen inhibă suficient activitatea COX. Cu toate acestea, acetaminofenul are un efect redus atunci când nivelurile de acid arahidonic sau peroxid sunt ridicate, așa cum se observă în afecțiunile inflamatorii severe, cum ar fi artrita reumatoidă (Boutaud și colab., 2002). În consecință, acțiunea antiinflamatoare a acetaminofenului este modestă (Graham și colab., 2013). Pe lângă blocarea sintezei prostaglandinelor, metabolitul acetaminofenului, AM404, prezintă efecte analgetice. AMA404 este format din 4-aminofenol prin acțiunea amidei hidrolazei acizilor grași și a fost detectat în lichidul cefalorahidian al oamenilor tratați cu acetaminofen (Ghanem și colab., 2016; Sharma și colab., 2017). AMA404 funcționează ca un agonist slab al receptorilor canabinoizi CB1 și CB2, ca un inhibitor al transportorului endocanabinoidului și un activator puternic al receptorului TRPVI (Anderson, 2008; Ghanem și colab., 2016). În special, acetaminofenul inhibă, de asemenea, sinteza de prostaglandine indirect, prin eliminarea peroxinitritului, un activator al COX (Schildknecht et al., 2008). Când este utilizat în dozele recomandate, acetaminofenul are puține efecte secundare, iar complicațiile iatrogene sunt rare și minore (Cranswick și Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Cu toate acestea, în caz de supradozaj, acetaminofenul este hepatotoxic deoarece induce stres oxidativ care provoacă ulterior afectarea mitocondrială și necroptoză hepatică (Cranswick și Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Când acetaminofenul este metabolizat, se formează metabolitul de acetaminofen extrem de toxic N-acetil-p-benzochinonă-imină și se conjugă cu depozitul hepatic de GSH redus. În caz de supradozaj cu acetaminofen, N-acetil-p-benzochinona-imina reacționează în continuare cu proteinele celulare provocând stres oxidativ, peroxidare lipidică și producție excesivă de radicali liberi. În consecință, numeroase studii pe celule și animale au dovedit că stresul oxidativ joacă un rol esențial în efectele toxice induse de acetaminofen (Wang et al., 2017). De exemplu, 0,1 mM de acetaminofen au scăzut nivelurile de GSH celular și nivelurile crescute de malondialdehidă, un produs foarte reactiv de la peroxidarea lipidelor, în hepatocitele de șobolan, în timp ce compusul antioxidant saponarină a ameliorat hepatoxicitatea indusă de acetaminofen prin restabilirea nivelurilor de GSH și malondialdehidă (et al. ., 2013). Mai mult, 6 mM de acetaminofen au scăzut semnificativ nivelurile de GSH și au îmbunătățit activitatea telomerazei în celulele hepatice embrionare de șobolan (Bader și colab., 2011). S-a constatat că și concentrații mai mici de acetaminofen, variind de la 0,05 la 0,3 mM, cresc generarea de ROS în mitocondrii și au indus expresia genică a NRF2, crucială pentru menținerea homeostaziei redox celulare, în celulele hepatomului de șoarece (Perez et al., 2011). Studiile clinice au arătat că tratamentul cu acetaminofen pentru mai mult de 1 săptămână scade capacitatea antioxidantă la vârstnici (Pujos-Guillot et al., 2012) și la copiii febrili (Kozer et al., 2003). Mai mult, o scădere treptată a capacității antioxidante serice, eventual printr-o reducere a GSH, a fost găsită la bărbați și femei după ingestia de doze terapeutice maxime de acetaminofen timp de 14 zile (Nuttall et al., 2003). Administrarea combinată de acetaminofen și amidă de N-acetil-cisteină a prevenit scăderea nivelurilor de GSH redus în mitocondriile hepatice și a redus leziunile hepatice histopatologice la șoarecii C57BL/6. În special, impactul amidei N-acetilcisteinei a fost superior NAC, posibil datorită lipofilității îmbunătățite a derivatului, permeabilității membranei și proprietății antioxidante (Khayyat et al., 2016). Mai mult decât atât, studii recente au dezvăluit, de asemenea, efecte hepatoprotectoare ale antioxidantului Mito-TEMPO vizat de mitocondrii la șoareci la supradozaj cu acetaminofen în stadiu avansat (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), sugerând că eliminarea mtROS ar putea fi o abordare promițătoare pentru a contracara hepatotoxicitate indusă de acetaminofen.

Acidul acetilsalicilic, cunoscut și sub denumirea de aspirină și deja introdus în capitolul „Antiplachetare”, este folosit în principal pentru a reduce durerea, febra și inflamația. Mai mult, acidul acetilsalicilic este, de asemenea, utilizat în mod specific pentru a trata pericardita, febra reumatică și boala Kawasaki (Agarwal și Agrawal, 2017; Cortellini și colab., 2017; Imazio și colab., 2017). Pe lângă modularea răspunsului inflamator, acidul acetilsalicilic afectează funcția fiziologică a trombocitelor, contracarând coagularea. După cum sa discutat în capitolul „Antiplachete”, acidul acetilsalicilic în doză mică este una dintre cele mai populare terapii antiagregante pentru tratamentul pacienților cu sindrom coronarian acut (Amsterdam și colab., 2014), (Roffifi și colab., 20152016) și pentru prevenirea secundară a complicațiilor aterotrombotice la pacienții cu risc ridicat (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). În plus, mai multe studii au oferit dovezi convingătoare că utilizarea regulată a dozei mici de acid acetilsalicilic scade semnificativ riscul de cancer (Rothwell et al., 2010; Algra and Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani; et al., 2017; Bosetti et al., 2020). Acidul acetilsalicilic conține proprietăți antiinflamatorii mai mari decât acetaminofenul (Mburu și colab., 1990), probabil pentru că acidul salicilic și derivații săi modulează, de asemenea, semnalizarea prin NF-kB, care joacă un rol crucial în inflamație (McCarty și Block, 2006; Lawrence, 2009). Chen și colab., 2018). De asemenea, s-a sugerat că aspirina transformă COX-2 în enzime asemănătoare lipoxigenazei, ceea ce are ca rezultat, în plus, formarea de mediatori care contribuie la efectele antiinflamatorii ale aspirinei (Serhan și Chiang, 2013; Romano și colab., 2015). ; Weylandt, 2016). Aspirina este singurul medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) care nu este asociat cu evenimente cardiovasculare crescute (Ghosh et al., 2015). Similar cu acetaminofenul și ca majoritatea AINS, acidul acetilsalicilic își exercită efectele antiinflamatorii prin inhibarea enzimelor COX care reglează producția de prostaglandine (Crofford, 1997). Modul în care acidul acetilsalicilic influențează homeostazia ROS pare parțial neclar. Unele studii arată că aspirina scade nivelurile de ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). De exemplu, celulele de hepatom uman tratate cu aspirina 2- și 4-mM au arătat că aspirina a scăzut remarcabil nivelurile de ROS (Liu și colab., 2019a). Celulele nucleului pulpos tratate cu 5 sau 25 ug/ml aspirină au atenuat în mod semnificativ producția de NO și ROS (Liu și colab., 2019b). Posibil, o aplicare a unor niveluri destul de scăzute de aspirină sau o aplicare pe perioade scurte de timp ar putea declanșa în cele din urmă răspunsuri mitohormetice (care este discutată în continuare în capitolul „Antiplachetare”) și, prin urmare, să scadă nivelurile ROS. Alte studii propun o creștere a producției de ROS în adipocitele de șobolan, 1 µM de acid acetilsalicilic a determinat activarea izoformei NOX4 a NADPH oxidazei, stimulând generarea de peroxid de hidrogen (Vázquez-Meza et al., 2013). Mai mult, sa descoperit că acidul acetilsalicilic 1 mM crește peroxidarea lipidelor în celulele gastrice ale intestinului subțire ale șobolanilor (Nagano et al., 2012).

FIGURA 1|Homeostazia ROS intracelulară care afectează sănătatea și boala.

4.6 Antibiotice

S-a demonstrat că clasele majore de antibiotice bactericide, indiferent de țintele lor moleculare, declanșează moartea celulară în bacterii, acționând ca factori de stres care conduc la supraproducția de ROS (Dwyer și colab., 2007; Kohanski și colab., 2007; Wang și colab., 2007). 2010b; Grant și colab., 2012; Liu și colab., 2012; Van Acker și Coenye, 2017). Mecanismele care cauzează supraproducția de ROS implică întreruperea ciclului TCA și a ETC (Kohanski și colab., 2007; Kohanski și colab., 2008), precum și epuizarea NADH legată de metabolism, deteriorarea clusterelor de fier-sulf din proteine ​​și stimularea reacției Fenton (Dwyer și colab., 2007; Kohanski și colab., 2007; Van Acker și Coenye, 2017), mecanisme esențiale pentru menținerea homeostaziei ROS. În plus, studiile au sugerat că nivelurile scăzute de ROS produse de nivelurile subletale de antibiotice ar putea ajuta bacteriile să dezvolte rezistență la antibiotice (Van Acker și Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Astfel, ROS ar putea, de exemplu, să declanșeze mecanisme de rezistență la stres (Poole, 2012; Wu și colab., 2012) sau să provoace mutageneză (Neeley și Essigmann, 2006; Kohanski și colab., 2010; Jee și colab., 2016; Van Acker). și Coenye, 2017), ajutând bacteriile să scape de efectul bacteriocid al antibioticelor. Conform originii bacteriene a mitocondriilor celulelor de mamifere propusă de teoria endosimbiotică (Gray și colab., 1999), se poate presupune că antibioticele vizează atât agenții patogeni, cât și mitocondriile celulelor sănătoase. Într-adevăr, s-a dovedit că antibioticele bactericide și bacteriostatice vizează componentele și funcția mitocondrială (Gootz și colab., 1990; Hutchin și Cortopassi, 1994; McKee și colab., 2006; Hobbie și colab., 2008; Pochini și colab., 2008; Lowes și colab., 2009; Kalghatgi și colab., 2013). De exemplu, cloramfenicolul se leagă reversibil de subunitatea 50S a ribozomului 70S atât în ​​organismele procariote, cât și în mitocondrii (Balbi, 2004), inhibând peptidil transferaza, care catalizează principalele reacții chimice ale sintezei proteinelor. În conformitate cu această descoperire, s-a demonstrat că tetracicline precum doxiciclina și minociclina afectează biogeneza mitocondrială (Kroon și Van den Bogert, 1983), activitatea lanțului respirator mitocondrial (Chatzispyrou și colab., 2015) și sinteza proteinelor mitocondriale (Fuentes et al., Retamal). ., 2020). Mai mult, s-a demonstrat că antibioticul macrolid azitromicina provoacă perturbarea Ψmito (Xiao și colab., 2019), producția de ROS (Jiang și colab., 2019) și eliberarea citocromului c (Salimi și colab., 2016).

Indiferent de țintele lor moleculare specifice, trei clase majore de antibiotice bactericide - chinolone, aminoglicozide și -lactame - au fost asociate cu cauza disfuncției mitocondriale, care duce la leziuni ale ADN-ului, proteinelor și lipidelor, provocând daune induse de ROS la mamifere. celule (Kalghatgi et al., 2013). În consecință, leziunile celulare oxidative induse de antibioticele bactericide pot provoca efecte secundare adverse la oameni după utilizarea pe termen lung, inclusiv ototoxicitate, nefrotoxicitate și tendinopatie (Brummett și Fox, 1989; Mingeot-Leclercq și Tulkens, 1999; Khaliq și Zhanel, 2003; 20003; Kalghatgi și colab., 2013). Pacienții cu sisteme de apărare antioxidante slăbite sau persoanele predispuse genetic să dezvolte o boală de disfuncție mitocondrială (Schaefer și colab., 2008) pot prezenta un risc mai mare de tratamente cu antibiotice bactericide. În special, administrarea concomitentă de antibiotice bactericide și NAC a redus efectele secundare fără a reduce eficiența antibioticelor în distrugerea bacteriilor (Kalghatgi și colab., 2013). În plus, antibioticele bacteriostatice, cum ar fi tetraciclina, nu au contribuit la producerea copleșitoare de ROS în celulele mamiferelor (Kohanski și colab., 2007) și au prezentat mai puține efecte secundare (Kalghatgi și colab., 2013). În special, s-a propus că utilizarea unor antibiotice specifice, cum ar fi tetraciclinele, ar putea fi chiar benefică datorită generării unui stres mitocondrial ușor, care duce la activarea răspunsului proteic mitocondrial desfășurat și la o rezistență sporită la stres (Suárez-Rivero și colab., 2021). ). În plus, s-a descoperit că doxiciclina promovează fitnessul și supraviețuirea într-un model de șoarece cu sindrom Leigh și salvează moartea celulelor și semnăturile inflamatorii în celulele purtătoare de mutații mitocondriale prin inducerea unui răspuns mitohormetic (Perry și colab., 2021). În rezumat, pare crucial în ce măsură antibioticele provoacă producția de ROS și dacă persoanele tratate prezintă un sistem funcțional de apărare antioxidantă.

5. CONCLUZIE

Revizuirea actuală oferă o privire de ansamblu asupraimplicarea ROSîndereglări patologiceșiboli legate de vârstăsimecanismele modului în care medicamentele aprobate modulează homeostazia ROS(Figura 1). Clase de medicamente de antibiotice șiagenți anti-cancerinduceproducție copleșitoare de ROSși, prin urmare, ar putea ajuta ladeclanșează moartea agenților patogeni sau a celulelor canceroase. Cu toate acestea, prin urmare, poate dăuna și celulelor sănătoase. În contrast,medicamente împotriva diabetului, neurodegenerare, și CVD, precum șicompuși antiinflamatori, sunt adesea asociate custimularea apărării antioxidantemecanisme şi astfelprevenirea daunelor mediate de ROSde ADN, ARN, lipide și proteine. În plus, revizuirea evidențiază potențialul de reutilizare a medicamentelor împotriva bolilor metabolice pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. Pentru cele mai multe medicamente descrise, rămâne să fie îndoielnic dacă manipularea ROS este un efect secundar de dorit sau potrivit ca mod de acțiune principal al unui medicament. În plus, reutilizarea medicamentelor în uz ar putea ajuta la economisirea timpului în studiile clinice, deoarece siguranța este deja confirmată, dar ar putea fi necesară țintirea specifică a surselor de ROS sau a locurilor de detoxifiere pentru a spori efectul sau a evita ținte multiple și, prin urmare, efectele secundare. Homeostazia individuală a ROS și potențialul antioxidant suferă modificări cruciale în timpul îmbătrânirii (Beal, 2002; Suh și colab., 2003; Choksi și colab., 2008). În consecință, ar putea fi esențial să se determine timpul adecvat de intervenție și să se ajusteze doza de medicamente în funcție de starea oxidativă individuală. În plus, încă mai trebuie clarificat ce intensitate și durata semnalelor ROS sunt potrivite pentru a induce efecte de lungă durată în semnalizare. Mai mult, trebuie rezolvate întrebări fundamentale, inclusiv determinarea intensității și duratei modulării ROS pentru a provoca un impact de lungă durată. Prin urmare, metodele de imagistică cu celule vii care permit urmărirea în timp real a diferitelor specii de ROS în diferite organite celulare sunt esențiale și ar trebui să fie caracterizați markeri de sânge fiabili pentru generarea și detoxifierea ROS pentru a monitoriza pacienții. Manipularea ROS ar putea fi o strategie promițătoare pentru a induce efecte toxice împotriva agenților patogeni sau a celulelor canceroase. În plus, modularea specifică a nivelurilor de ROS în timpul îmbătrânirii ar putea fi utilizată pentru a îmbunătăți mecanismele de apărare și, prin urmare, pentru a preveni dezvoltarea și progresia bolilor cardiovasculare și neurodegenerative.

CONTRIBUȚII AUTORULUI A scris și a contribuit la scrierea manuscrisului: CT, LW, EM, MR și CM-S. Proiectat și planificat manuscrisul: CM-S, MR.

FINANȚARE Laboratorul Madreiter este finanțat de FWF (J4205-B27) și MEFOgraz. Laboratorul Ristow este finanțat de Fundația Națională pentru Știință Elvețiană (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 și 310030_204511)

REFERINȚE

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. și Hakkola, J. (2014). Metformina induce expresia PGC-1 și afectează selectiv funcțiile PGC-1 hepatice. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC și Harrison, R. (1993).

Purificarea Xantin Oxidazei din inima umană. Biochim. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: povestea de până acum. Natura 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA și Mohamed, AM (2014).

Modularea stresului oxidativ de către metformină în creierul șobolanilor expuși la ischemie cerebrală globală și ischemie/reperfuzie. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G. și El-Kadi, AOS (2015).

Butionina sulfoximina, un inhibitor al biosintezei glutationului, induce expresia epoxid hidrolazei solubile și markeri ai hipertrofiei celulare într-o linie celulară de cardiomioblast de șobolan: rolurile căilor de semnalizare NF-Κb și MAPK. Radic liber. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufiq-Yap, YH și Hezmee, MNM (2018).

Rolurile cruciale ale mediatorilor inflamatori în inflamație: o revizuire. Veterinar. Lumea 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D. și colab. (2013). Ghid pentru gestionarea durerii la persoanele în vârstă. Vârstă Vârstă 42 (Supl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Serviciu de suport:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop