Anticorpii monoclonali ca terapii neurologice Partea 3

Inebilizumab este un mAb umanizat care vizează CD19, care este exprimat pe o linie mai largă de celule B, inclusiv celulele pro-B timpurii, și care persistă prin maturare la niște plasmablaste cu viață scurtă și celule plasmatice scutite de agenții anti-CD20 [49,188,189].

Memoria este un factor important pentru a ne asigura că viața noastră funcționează corect. Ne ajută să extragem înțelepciune din experiențele trecute și să luăm decizii corecte, protejându-ne totodată de pericole. Cu toate acestea, oamenii simt adesea că nu își pot aminti sau uita evenimente, informații sau date importante, care le pot afecta viața și munca.

Direcționarea este un mod de a face lucrurile care se concentrează pe eficiență și eleganță. Se concentrează energia pe cele mai importante lucruri, îmbunătățind astfel eficiența muncii. Esența acestei metode este să lucrezi cu concentrare și să nu fii afectat de distrageri, astfel încât oamenii să se poată concentra mai ușor și să își îndeplinească mai bine sarcinile de lucru. Dacă combinăm țintirea și memoria, putem face față diverselor provocări din viață și ne putem atinge mai bine obiectivele.

Există două modalități de a îmbunătăți memoria și de a atinge direcționarea. Prima modalitate este de a exercita creierul. Așa cum corpul are nevoie de exerciții fizice, creierul are nevoie de exerciții și antrenament constant. De exemplu, ne putem îmbunătăți memoria citind, învățând noi abilități, jucând jocuri intelectuale etc. Aceste activități ne pot ajuta să îmbunătățim flexibilitatea și viteza de reacție a creierului și să ne îmbunătățim capacitatea de a ne aminti și de a înțelege diverse informații.

A doua modalitate este de a scăpa de distragerile. Dacă vrem să ne concentrăm asupra unui lucru important, ar trebui să încercăm să evităm distragerile. De exemplu, oprirea telefoanelor mobile și a rețelelor sociale, evitarea privirii la televizor sau a vorbirii cu alții la serviciu etc., ne pot ajuta să ne concentrăm asupra activității curente, îmbunătățind astfel eficiența muncii și memoria.

Pe scurt, țintirea și memoria sunt legate și pot crește împreună. Exersând creierul și scăpând de distragerile atenției, ne putem îmbunătăți memoria și capacitatea de țintire. Acest lucru ne poate ajuta nu numai să îndeplinim sarcinile de lucru mai bine, ci și să ne îmbunătățim calitatea vieții, să ne facă mai energici și plini de performanțe excelente de viață și de muncă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidării și inflamației la nivelul creierului, protejând astfel sănătatea nervilor. sistem. În plus, Cistanche poate promova creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

Inebilizumab se află într-un stadiu incipient de dezvoltare pentru SM recidivantă, dar într-un studiu de fază I a arătat o tendință către o scădere a leziunilor noi/proaspăt mărite și de amplificare a gadoliniului pe RMN cerebral [49]. Daclizumab, un anticorp umanizat îndreptat către IL2R- (CD25) a fost aprobat inițial pentru prevenirea respingerii alogrefei renale. Daclizumab blochează receptorii IL-2 cu afinitate mare, care conțin subunitatea (CD25).

Receptorii cu afinitate medie, pe de altă parte, constau din două subunități (CD122) și nu sunt afectați de daclizumab. Efectul său net este considerat a fi o suprimare a răspunsurilor celulelor T și extinderea celulelor ucigașe naturale CD56 [18].

A fost testat în injecții subcutanate împotriva placebo și interferon - -1 și a demonstrat eficacitatea în RRMS [19-21]. Cu toate acestea, receptorul IL-2 cu afinitate mare este prezent și pe celulele T reglatoare naturale (CD4CD25Foxp3 Tregs), care sunt scăzute cu 60% sub tratamentul cu daclizumab [22].

Acest efect poate explica dezvoltarea unor reacții adverse grave, inclusiv hepatită autoimună fulminantă, care a dus la restricții asupra utilizării numai pentru pacienții care nu au răspuns la alte două terapii de modificare a bolii. de pe piață (comunicat de presă EMA) [23].

În cele din urmă, opicinumab este un anticorp monoclonal uman care vizează LINGO-1, o proteină cunoscută pentru suprimarea remielinizării și recreșterea axonilor transectați. Prin blocarea LINGO1, sa demonstrat că opicinumab promovează remielinizarea in vivo [133].

Într-un studiu clinic de fază II, la pacienții cu nevrită optică nu a reușit să atingă semnificație în recuperarea latenței potențialelor evocate vizuale, folosind ochiul contralateral ca punct de referință, comparativ cu placebo [134].

Un RCT de fază II cu ipilimumab ca terapie suplimentară la IFN- 1a intramuscular a arătat un răspuns la doză în formă de U inversat în ceea ce privește obiectivul principal (procentul de participanți cu îmbunătățire confirmată în 72 de săptămâni de tratament), dar efectul tratamentului nu a fost semnificativă statistic [135]. Cu toate acestea, unele subpopulații ale studiului păreau să beneficieze de tratament. Prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua mai bine beneficiile potențiale ale opicinumab [135].

6.2. Migrenă

Patru mAbs au fost recent aprobate de FDA ca tratamente profilactice pentru migrenă. Toate vizează peptida legată de gena calcitoninei (CGRP), un mediator cheie în patogeneza bolii.

MAB sunt singura profilaxie specifică bolii și bazată pe mecanism pentru migrena episodică și cronică. Erenumab este singurul mAband complet uman care vizează receptorul CGRP, în timp ce eptinezumab, fremanezumab și galcanezumab vizează ligandul CGRP [34,35,40,42–45].

Procentul cumulat de pacienți care au prezentat o reducere cu cel puțin 50% a zilelor medii de migrenă pe lună într-o meta-analiză a studiilor de fază III cu mAb anti-CGRP în migrena episodică a fost de 50,8% (IC 95% 44,9%-56,6%) și 41,8% (95% CI 24,6%–60,1%) în studiile de fază III ale migrenei cronice [190]. Galcanezumab a fost, de asemenea, dovedit a fi eficient în durerile de cap în grup. [46].

Profilul lor favorabil risc-beneficiu și tolerabilitatea ridicată reflectată în ratele scăzute de abandon observate în studiile clinice au deschis calea unei noi ere în tratamentul preventiv al migrenei [190,191].

Studiile deschise pe termen lung care depășesc 1 an pentru fremanezumab și galcanezumab și 5 ani pentru erenumab au indicat o toleranță bună și au demonstrat îmbunătățiri susținute în multe măsuri de eficacitate, sugerând că dezavantajul principal al acestor mAb este costul lor ridicat [36,41,47].

6.3. Tulburarea spectrului de neuromielita optică (NMOSD)

Tulburarea spectrului de neuromielita optică (NMOSD), sau boala Devic, este o afecțiune cronică autoimună în care un răspuns umoral vizează astrocitele care duc la leziuni inflamatorii demielinize care afectează în primul rând nervii optici, măduva spinării și trunchiul cerebral.

În cele mai multe cazuri, NMOSD este asociată cu prezența anticorpilor anti-AQP4 patogeni [192]. Cele mai frecvent utilizate tratamente de modificare a bolii pentru NMOSDare azatioprină și rituximab [193].

Rituximab, un anti-CD20 mAb care epuizează celulele B, a demonstrat eficacitatea în prevenirea recăderilor în mai multe serii de cazuri și analize retrospective [78-83]. Inebilizumab, un mAb umanizat care vizează CD19, a primit aprobarea FDA pentru tratamentul tulburării spectrului neuromielitei optice (NMOSD) la pacienții adulți care sunt seropozitivi pentru autoanticorpi imunoglobulinei G împotriva acvaporinei-4 (AQP{4-IgG) în iunie 2020 [5020] ].

Tocilizumab este un anticorp anti-receptor de interleukină 6 (IL-6R) care blochează semnalizarea IL{-6R [194]. S-a raportat că producția de interleukină 6 (IL-6) crește în NMOSD și crește secreția AQP{4-IgG.

Studiile au arătat un efect favorabil al pacienților cu NMOSD cu tocilizumabină care nu au răspuns la alte terapii [109,110,195]. Similar cu tocilizumab, natalizumab este un alt mAb umanizat al receptorului IgG2 anti-IL-6, un tratament de modificare a bolii pentru NMOSD seropozitiv anti-AQP4, bazat pe două studii de fază III de succes [107,108].

Un alt mAb s-a dovedit a fi eficient în tratamentul NMOSD este eculizumab, un anticorp umanizat care a redus ratele de recădere de la 43% la 3% la pacienții tratați cu NMOSD AQP4-IgG-seropozitiv [28]. Se știe că autoanticorpii împotriva AQP4 își exercită acțiunea citotoxică prin activarea complementului [51,52].

Eculizumabininhibă activarea căii proteinei complementului terminal (C5) prin legarea specifică și cu afinitate mare de C5 [29].

Ravulizumab, un mAb umanizat mai nou împotriva C5, cu un regim de perfuzie mai puțin frecvent în comparație cu eculizumab, este evaluat pentru eficacitate și siguranță într-un studiu multicentric de fază 3, controlat cu placebo, deschis, la pacienții adulți cu anti-AQP-4 ( +) tulburare a spectrului de neuromielita optică (NMOSD) [136].

O meta-analiză recentă a studiilor clinice cu eculizumab, ibalizumab, rituximab și natalizumab a arătat că acești mAb au redus semnificativ rata anualizată de recădere (reducere medie -0.27, 95% CI: -0.36 la −0,18, p <0.{{10}}{001) și dizabilitate (reducere medie a scorului la scara extinsă a stării de dizabilitate (EDSS) -0,51, 95% CI: -0,92 până la -0,11, p=0,01).

Într-o analiză de subgrup, eculizumab a fost găsit mai eficient în scăderea riscului de recidivă în timpul procesului la pacienții cu anti-AQP-4+ [30].

În cele din urmă, aquaporumab este un anticorp monoclonal uman recombinant nepatogen de mare afinitate cu eliminare lentă care concurează cu autoanticorpul patogen AQP4.

Aquaporumab, care nu a intrat încă în studii clinice, este un produs al plasmablastelor expandate clonal din LCR la pacienții cu NMOSD cu regiunea Fc mutantă pentru a elimina funcțiile efectoare ale citotoxicității mediate de complement și citotoxicității mediate celulare dependente de anticorpi [117,118].

6.4. Miopatii inflamatorii idiopatice (IIM)

Miopatiile inflamatorii idiopatice (MII) sunt un grup eterogen de miopatii mediate imun, cuprinzând: dermatomiozită (DM), polimiozită (PM), miozită cu corpuri de incluziune, miopatie necrozantă mediată imun, sindromul antisintetază [196].

Există dovezi ale eficacității mAbs în miopatiile inflamatorii. Rituximab a fost utilizat într-un studiu deschis pe 6 pacienți cu dermatomiozită refractară la tratamentele anterioare și a dus la îmbunătățirea clinică a forței musculare, erupții cutanate, alopecie și măsurători forțate a capacității vitale, corelate cu timpul de epuizare a celulelor B de către rituximab. [84]. Rezultate similare au fost găsite în studii clinice mici deschise care implică polimiozită [85].

Studiul Rituximab în miozită (RIM) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu pacienți refractari cu DZ și PM, juvenili și adulți. Deși nu și-a îndeplinit obiectivele primare sau secundare de eficacitate, 83% dintre pacienții cu miozită au îndeplinit definiția de îmbunătățire a grupului de studii clinice [86].

În plus, rituximabul a avut efect de economisire a asteroizilor, a redus incidența erupțiilor cutanate și a fost mai benefic pentru pacienții cu autoanticorpi de miozită [87,88]. Raportarea nivelurilor crescute de necrozifactor tumoral (TNF) în dermatomiozită și polimiozită a condus la testarea agenților de blocare a TNF etanercept și infliximab în ambele condiții [197].

Un studiu pilot mic, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienții cu DZ și PM refractar, a susținut eficacitatea infliximabului [198]. Rezultatele tocilizumabului, un mAb, care leagă și inhibă receptorii IL-6 solubili și legați de membrană într-un studiu de fază 3 în DM și PM sunt de asemenea așteptate în curând [111].

Miozita cu corp de incluziune (IBM) este o miopatie inflamatorie idiopatică care afectează persoanele în vârstă. Bimagrumab-un anticorp monoclonal complet uman care blochează receptorul activinei de tip II (ActRII-A și ActRII-B) și împiedică legarea de liganzii lor naturali (miostatina, activină și factorul de creștere și dezvoltare 11), a fost încercat la indivizi cu miozită corporală de incluziune într-un studiu randomizat. , dublu-orb, controlat cu placebo de fază 2b (RESILIENT), dar nu a reușit să-și atingă obiectivul principal (mărește 6-min distanță de mers pe jos) sau să îmbunătățească forța musculară [199].

Alemtuzumab a fost studiat ca terapie potențială în tratamentul miozitei cu corp de incluziune într-un studiu mic deschis, cu rezultate promițătoare [200].

6.5. Miastenia Gravis (MG)

Rituximabul este utilizat în mod obișnuit în cazurile refractare de miastenia gravis (MG) în care terapiile imunomodulatoare convenționale au eșuat, chiar dacă dovezile sugerează că rituximabul are rezultate mai bune în MG generalizat nou debut decât în ​​cazurile care au devenit refractare la imunosupresoarele convenționale [89].

Studiile necontrolate au furnizat dovezi ale eficacității în mai multe măsuri de eficacitate, cum ar fi îmbunătățirea clinică, timpul până la recădere, reducerea consumului de steroizi [90], scăderea titrurilor de anticorpi [91] și reducerea costurilor în spital la o proporție de pacienți cu MG [92- 97].

Eficacitatea rituximabului poate fi mai pronunțată în MG anti-Musk Ab, în ​​care îmbunătățirea clinică este asociată cu o reducere semnificativă a titrurilor anti-Musk Ab, chiar și la niveluri sub detecție [94,95,97,98].

Au fost utilizate mai multe regimuri empirice de dozare a rituximabului; perfuzii repetate fixe la fiecare 3 sau 6 luni, perfuzii repetate atunci când există exacerbare clinică și alții sugerează utilizarea celulelor B de memorie CD27+ din sângele periferic ca biomarker al reactivării iminente a MG [99]. Alte mAb anti-CD20 deja autorizate pentru SM, cum ar fi întrucât ocrelizumab sau ofatumumab s-ar putea dovedi și mai benefice în MG, având în vedere compoziția lor 100% umană.

Cu toate acestea, nu au fost testate pentru MG și încă nu ar depăși limitarea tuturor CD20mAb, și anume că nu vizează plasmablastele și celulele plasmatice care nu exprimă CD20.

Supraviețuirea plasmablastelor cu viață lungă poate explica de ce câțiva pacienți cu MG nu răspund la rituximab. Abs monoclonale care vizează CD19 (de exemplu, ibalizumab) sau CD38 (TAK079), de asemenea, exprimate pe unele celule plasmatice ar putea teoretic să depășească rituximab, dar încă nu există date despre efectele acestei strategii [201].

Pe de altă parte, eculizumab, care este un mAb umanizat împotriva proteinei complementului C5, utilizat inițial pentru a trata hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH) este o opțiune de tratament aprobată pentru MG generalizat pozitiv pentru anticorpi AChR. Eculizumab inhibă convertaza C5 și, prin urmare, limitează formarea complexului litic al complementului terminal [29,31]. Este sigur și eficient pentru MG refractar.

REGAIN, un studiu de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, al eculizumab, a înrolat 125 de pacienți AChR+ refractari la tratament cu MG generalizat de severitate moderată până la severă în 72 de centre din Asia, Europa, Latină și America de Nord.

Obiectivul primar, diferența medie de clasare a modificării scorului în activitățile zilnice ale miasteniei gravis (MG-ADL) între momentul inițial și săptămâna placeboat 26 nu a fost atinsă, în ciuda schimbării semnificative în 18 din 21 de măsuri secundare de eficacitate.

Îmbunătățirea MG-ADL a fost observată din prima săptămână după perfuzie, aceasta a fost maximă în jur de 12 săptămâni și a fost menținută pe durata observației 130-săptămânii [32].

Cu toate acestea, acest lucru este relevant doar pentru anticorpul AchR + MG, deoarece în majoritatea cazurilor MuSK+ deteriorarea nu este mediată prin activarea căii complementului și eficacitatea sa în MG dublu seronegativ este necunoscută [91].

În plus, s-a demonstrat că variantele genetice ale C5 compromit răspunsul la eculizumab [33]. Infecția meningococică care pune viața în pericol este efectul advers cel mai semnificativ al eculizumabului, care necesită vaccinarea împotriva Neisseriameningitidis înainte de începerea tratamentului [32].

Ravulizumab, un mAb umanizat mai nou împotriva C5, este testat în MG generalizat [138], cu avantajul unui regim de perfuzie mai puțin frecvent (la fiecare 8 săptămâni în loc de la fiecare 2 săptămâni în cazul eculizumabului). O altă țintă promițătoare pentru MG este interacțiunea CD40-CD40L. Iscalimab, un mAb complet uman care nu epuizează celulele împotriva CD40 blochează răspunsurile anticorpilor dependente de celulele T atât la antigenele neo, cât și la antigenele de retragere [202].

Cu toate acestea, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II generalizat MG nu a arătat o diferență semnificativă statistic în scorurile QMG între grupul cu iscalimab și placebo [203].

Blocarea receptorului FcRn neonatal este o altă strategie nouă pentru tratamentul MG. FcRn se leagă de IgG, inclusiv de anticorpi anti-AchR și anti-Musk, prevenind astfel degradarea lor și conducând la creșterea titrurilor lor. Rozanolixizumab, nipocalimab și batoclimab sunt toți mAb umani care leagă FcRn, ceea ce duce la o reducere a titrurilor de auto-anticorpi.

În faza 2a, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, perfuziile SC o dată pe săptămână cu rozanolixizumab nu au demonstrat o modificare semnificativă a QMG de la momentul inițial la ziua 29, în ciuda unei reduceri a nivelurilor anti-AchR.

Cu toate acestea, luând în considerare o serie de măsuri de eficacitate clinică prespecificate (QMG, MG-ADL și MGC), datele sugerează că rozanolixizumab are potențialul de a oferi beneficii clinice la pacienții cu MG generalizată moderată până la severă și a fost bine tolerat [140] .

Nipocalimab (M281) a finalizat, de asemenea, un studiu de fază II al MG generalizat cu rezultate pozitive, iar studiul de fază II cu thebatoclimab (HBM9161) este în prezent recrutat [119,132,204].

Efgartigimod este un fragment de anticorp experimental care vizează receptorul Fc neonatal (FcRn) cu rezultate pozitive în studiile de fază II și III finalizate cu MG generalizat [125,126].

În studiul de fază II, toți pacienții tratați cu efgartigimod au prezentat o scădere rapidă a nivelurilor de anticorpi anti-AChRauto și 9 din cei 12 pacienți tratați cu efgartigimod au prezentat o îmbunătățire rapidă și de lungă durată a tuturor celor 4 măsuri de eficacitate (Miastenia Gravis Activitățile de viață zilnică, Myasthenia cantitativă). Scoruri de severitate a bolii Gravis și Myasthenia Gravis Compozit și 15-articolul Myasthenia Gravis Scala Calității Vieții) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com