Anticorpii monoclonali ca terapie neurologică Partea 5

7.2. Reacții anafilactice

Adevăratele reacții anafilactice necesită dezvoltarea de anticorpi anti-mAb de IgEizotip.

Știm cu toții că reacțiile alergice pot provoca simptome incomode, cum ar fi dureri de cap, congestie nazală și mâncărime. Dar știați că reacțiile alergice ne pot afecta și memoria? Atunci când organismul este afectat de o reacție alergică, reacțiile chimice pe care le produce afectează creierul, ceea ce poate provoca o serie de efecte negative, inclusiv probleme de memorie.

Cu toate acestea, există câțiva pași pe care îi putem lua pentru a reduce impactul reacțiilor alergice asupra memoriei noastre. În primul rând, putem reduce impactul reacțiilor alergice prin adoptarea unor stiluri de viață sănătoase, cum ar fi exercițiile fizice regulate, menținerea unei diete sănătoase și somnul suficient. Aceste măsuri ne pot îmbunătăți sistemul imunitar, reducând astfel amploarea reacțiilor alergice și reducând astfel impactul acestora asupra memoriei noastre.

În al doilea rând, putem solicita și ajutor de la un medic pentru a ameliora simptomele reacțiilor alergice. Medicul poate recomanda unele medicamente pentru ameliorarea simptomelor, cum ar fi antipruriginoase, antihistaminice și steroizi. Aceste medicamente pot reduce răspunsul organismului la alergeni, reducând astfel răspunsul creierului la reacțiile chimice, îmbunătățind astfel memoria noastră.

Pe scurt, deși reacțiile alergice ne pot afecta memoria, există câțiva pași pozitivi pe care îi putem lua pentru a le reduce efectele. Adoptând un stil de viață sănătos și căutând ajutor de la un medic, ne putem îmbunătăți sănătatea corpului și a creierului, îmbunătățindu-ne astfel memoria. Să ne lăsăm grijile deoparte, să le confruntăm pozitiv, să menținem o dispoziție fericită și să trăim o viață sănătoasă și fericită. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria, iar Cistanche ne poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Potrivit Joint Task Force on Practice Parameters, anafilaxia este definită ca „o reacție sistemică imediată care apare atunci când o persoană sensibilizată anterior este reexpusă la un alergen (2010) [232].

Având în vedere că expunerea inițială la un antigen este necesară pentru producerea de IgE, reacții anafilactice nu sunt de așteptat în timpul primei perfuzii de mAb, cu excepția cazului rar de IgE preexistente care reacţionează încrucişat cu mAb perfuzat [233].

IgE anti-mAb mediază de obicei dispneea, senzația de apăsare în piept, hipotensiunea arterială, bronhospasmul și urticaria. Chiar și mAbs complet umani pot provoca reacții alergice datorită prezenței fragmentelor de carbohidrați pe lanțul lor greu [233].

Reacțiile anafilactoide sau anafilaxia nealergenică sunt definite ca acele reacții care seamănă cu tabloul clinic al anafilaxiei, dar nu sunt mediate de IgE. Ele apar mai degrabă printr-o mediadază directă nonimună a mediatorilor din mastocite și/sau bazofile sau rezultă din activarea directă a complementului [234,235].

Pseudoalergia legată de activarea complementului (CARPA) este o formă de reacție anafilactoidă, rezultată din activarea sistemului complementului și eliberarea de anafilatoxine C3a, C5a și C5b-9, care declanșează degranularea mastocitelor și a bazofilelor. Rituximab și infliximab sunt printre mAb-urile care pot provoca CARPA [236,237].

7.3. Sindromul de eliberare de citokine (CRS)

Sindromul de eliberare a citokinelor (CRS) este un răspuns inflamator sistemic asociat cu anumite infecții și medicamente. Spre deosebire de reacțiile de hipersensibilitate mediate imun, dezvoltarea sindromului de eliberare a citokinelor (CRS) depinde în mare măsură de încărcătura celulară și de tipul de celule vizate de mAb, mai degrabă decât de proprietățile sale alergene [238].

MAbs care activează celulele T sunt cel mai probabil să provoace SRC, care apare atunci când cantități mari de citokine pro-inflamatorii sunt eliberate de celulele albe din sânge activate, inclusiv celulele B, celulele T, celulele natural killer, macrofagele, celulele dendritice și monocite [239].

Poate avea o prezentare foarte variată, variind de la simptome ușoare asemănătoare gripei până la un răspuns inflamator sever, care amenință viața, cu șoc circulator, scurgeri vasculare, coagulare intravasculară diseminată, sindrom de scurgere capilară, sindrom asemănător hemofagociticlimfohistiocitozei și insuficiență multi-organică [239] ].

SRC sever poate fi asociat cu citopenii, creatinine crescute și enzime hepatice, coagulare perturbată și parametri inflamatori, cum ar fi rata crescută de sedimentare a eritrocitelor (SRE) și proteina C reactivă (CRP) [240].

În multe privințe, CRS poate fi considerat o formă extremă a unei reacții la perfuzie, chiar dacă CRS poate fi întârziat cu zile sau chiar săptămâni după perfuzie. SRC severă care pune viața în pericol au fost descrise pentru mAb-urile utilizate pentru tratarea afecțiunilor maligne hematologice, cum ar fi rituximab și alemtuzumab, care sunt, de asemenea, indicate ca DMT pentru scleroza multiplă [241].

Protocoalele de perfuzie profilactică ca în cazul tuximabului, ocrelizumabului și alemtuzumabului includ corticosteroizi care urmăresc prevenirea sau minimizarea SRC.

7.4. Imunogenitatea și neutralizarea MAb

Mabs sunt uneori recunoscuți ca alogeni și împotriva lor se formează anticorpi anti-medicament (ADA). Formarea ADA poate duce la neutralizarea mAb, eliminarea rapidă și pierderea eficacității, reacții alergice și costuri crescute ale tratamentului.

Cu cât mAb-urile sunt mai imunogene, cu atât este mai probabilă formarea de ADA, ceea ce explică de ce este mai probabil ca ADA să se formeze împotriva mAb-urilor himerice decât umane, inclusiv infliximab și adalimumab [242].

În ciuda similitudinii mai mari dintre mAb umanizați cu mAb omoloage, aceste proteine ​​păstrează imunogenitatea potențială în special atunci când sunt utilizate ca monoterapie.

În cazul natalizumab-ului anti-CD49d mAb, ADA au fost identificate la până la 9% dintre pacienții cu SM, dintre care la 6% prezența ADA a fost permanentă [58].

Pacienții cu ADA prezintă adesea recidive, natalizumab liber nu mai este detectabil și antigenul său țintă (CD49d) devine suprareglat [59,60].

Dovezile sugerează că titrurile ridicate de ADA împotriva natalizumab sunt foarte indicative pentru imunizarea permanentă anti-natalizumab, în ​​timp ce nivelurile scăzute sunt tranzitorii [37,38,61,62].

Pe de altă parte, în cazul alemtuzumabului, 29% dintre pacienții din CARE-MS I/II au dezvoltat anticorpi anti-alemtuzumabserici după 1 an, fără nicio dovadă de pierdere a eficacității [11,12].

În mod similar, în studiile clinice cu erenumab, un mAb uman anti-receptor CGRP, 2-8% dintre pacienți au dezvoltat ADA, dar doar un mic procent dintre pacienți au fost raportați că au anticorpi neutralizanți anti-erenumab și prezența lor nu a fost asociată cu o eficacitate redusă sau cu o incidență crescută. a evenimentelor adverse [35,37–39].

De asemenea, în studiile clinice ale mAb peptidei antiCGRP galcanezumab ADA au fost detectate la 2,6-12,4% dintre pacienți, iar titrul lor nu a afectat concentrațiile de galcanezumab, concentrațiile de peptide legate de gena calcitoninei sau eficacitatea galcanezumabului [48].

Neurologii ar trebui să fie conștienți de posibilitatea dezvoltării ADA, care în unele cazuri pot explica eșecul tratamentului sau boala de dezvoltare.

7.5. Infecții oportuniste

MAbs care afectează funcția imună prin epuizarea populațiilor de celule (de exemplu, alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) sau prin blocarea migrației celulelor imune prin bariere endoteliale (de exemplu, natalizumab) au fost asociate cu apariția infecțiilor oportuniste.

Dezvoltarea leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) datorată infecției cu JCV la 3 pacienți cu SM într-un studiu de fază III cu natalizumab a condus la retragerea sa de pe piață, care urmează să fie relansată în iunie 2006, cu avertismentul că va fi utilizat ca pacienți internați în monoterapie cu forme recidivante. de MS [56.243].

Riscul general de a dezvolta LMP pare să crească odată cu prezența anticorpilor anti-JCV, cu durata terapiei (în special peste 2 ani) și cu utilizarea anterioară a imunosupresoarelor și variază de la 0,07 la 1000 de cazuri în JCV (-) la 10 la 1000 la pacienții cu JCV (+) expuși la natalizumab mai mult de 61 de luni [244].

Dozarea cu intervale prelungite de natalizumab la aproximativ la fiecare 6 săptămâni în loc de cea aprobată la fiecare 4 săptămâni poate fi o strategie de reducere a riscului demonstrată pentru a reduce riscul de LMP, cu dovezi de menținere a eficacității clinice [63].

PML a fost raportată și cu alte mAb, inclusiv rituximab și ocrelizumab [70,245]. Tratamentul cu Natalizumab a fost, de asemenea, asociat cu meningita criptococică și reactivarea tuberculozei latente [64,65].

Au fost raportate și cazuri de reactivare a tuberculozei latente cu tratamentul cu alemtuzumab la pacienții cu SM și, prin urmare, screening-ul tuberculozei este recomandat înainte de tratament [48].

În plus, infecțiile cu Pasteurela, infecțiile cu spirochete, candidoza esofagiană, nocardioza cerebrală, meningita Listeria, pneumonia cu Pneumocystis și reactivarea virusului varicelo-zosterian (VZV) au fost, de asemenea, raportate la pacienții cu SM cu alemtuzumabină [246-250].

Atât alemtuzumab, cât și ocrelizumab au fost legate de o creștere semnificativă statistic a riscului general de infecție, de severitate în cea mai mare parte ușoară sau moderată, în timp ce infecțiile nu au fost crescute într-un grad semnificativ statistic în studiile clinice cu natalizumab [56,66].

7.6. Afecțiuni maligne

Un rol cheie al răspunsului imun adaptiv este de a aborda dezvoltarea cancerului. Cu toate acestea, efectul mAbs cu acțiune imunocompromizantă sau imunosupresoare asupra probabilității de a dezvolta tumori maligne este mai puțin clar.

În studiul său de fază III cu ocrelizumab SM primarprogresiv, un mAb anti-CD20, care epuizează celulele B, a raportat 11 cazuri de malignitate în brațul de tratament activ, dintre care patru au fost adenocarcinoame mamare [69].

Deși cifrele nu susțin o incidență crescută statistic a cancerului de sân, rezumatul caracteristicilor produsului (SPC) recunoaște că această posibilitate nu poate fi neglijată și se recomandă ca femeile care iau ocrelizumab să urmeze screening-ul standard al cancerului de sân conform ghidurilor locale [71]. Interesant este că, într-un studiu observațional deschis, despre tuximab, un alt mAb anti-CD20 la pacienții cu poliartrită reumatoidă a fost urmat timp de 9,5 ani, nu a existat o incidență crescută a cancerului [106].

În ciuda incertitudinilor cu privire la riscul potențial de carcinogenitate asociat cu mAb imunocompromizanți utilizați în neurologie, ceea ce justifică o evaluare ulterioară, raportul beneficiu-risc global în indicația aprobată nu este probabil afectat în mod semnificativ.

7.7. Autoimunitate secundară

Mabs care vizează epitopii legați de imunitate au fost, de asemenea, legate de apariția diferitelor tulburări autoimune. SeconA boala imună secundară direcționată în principal împotriva sistemului nervos central, ficatului și pielii a dus la retragerea daclizumabului în 2018.

Acestea au fost în principal sub formă de leziuni cutanate eczematoase, dar și erupții cutanate asociate cu eozinofilie și afectarea organelor (sindromul DRESS), hepatită fulminantă, autoimunevasculită și encefalită cu autoanticorpi anti-NMDA și anti-GFAP [24-26].

Este tentant să se asocieze țintirea receptorului CD25 prezent și pe celulele T reglatoare CD4+CD{25+FoxP{3+ și scăderea lor ulterioară cu apariția stărilor autoimune de mai sus sub tratamentul cu daclizumab [27,251] ].

Cu toate acestea, dintre mAb-urile utilizate în neurologie, autoimunitatea secundară este cel mai frecvent întâlnită cu alemtuzumab. Pe o perioadă de urmărire de până la 10 ani, aproape jumătate din pacienții cu SM tratați cu ofalemtuzumab au dezvoltat o afecțiune autoimună [252,253].

Organul cel mai frecvent afectat a fost tiroida, cu până la 29% dintre pacienți făcând tiroidită [254], urmată de purpură trombopenică idiopatică (ITP) [255] și sindromul Goodpasture cu autoanticorpi împotriva membranei bazale glomerulare [256].

Multe alte afecțiuni autoimune au fost raportate cu alemtuzumab, inclusiv, dar fără a se limita la neutropenie mediată imun și anemie hemolitică autoimună [257], diabet zaharat de tip 1 [258], boala Still [259], miozită [260] și alopecia areatauniversalis [261].

Deși majoritatea afecțiunilor autoimune asociate cu alemtuzumab sunt mediate de autoanticorpi, altele, cum ar fi vitiligo asociat cu alemtuzumab, sunt mediate de celule T [262]. Modul în care alemtuzumab declanșează boli autoimune rămâne neclar.

După epuizarea inițială, limfocitele CD52+ T și B cu diferite specificități clonale reconstituie treptat sistemul imunitar adaptativ, limfocitele B manifestând o reconstituire mai rapidă și un răspuns depășit, ceea ce poate explica autoimunitatea mediată de autoanticorpi.

Mai mult, există dovezi pentru rolul interleukinei IL-21 în stimularea proliferării celulelor T de memorie efectoare, oligoclonale, activate cronic în autoimunitatea după bevacizumab [263].

În plus, s-a descoperit că infliximab exacerba scleroza multiplă într-un studiu de fază II care a condus la oprirea dezvoltării sale clinice pentru SM [182], iar boala demielinizantă a SNC este o complicație potențială recunoscută a utilizării agenților anti-TNF pentru tratamentul bolilor reumatice și inflamatorii intestinale. [264.265].

7.8. Rezumatul siguranței

Reacțiile adverse legate de mAb pot fi previzibile într-o oarecare măsură prin specificitatea țintă și mecanismul de acțiune, dar în multe cazuri, reacțiile adverse legate de mAb rămân imprevizibile (de exemplu, natalizumab asociat cu hepatotoxicitate) [67].

Apariția evenimentelor adverse asociate temporal și/sau mecanic cu administrarea tratamentului și evoluția acestora după întreruperea tratamentului ar trebui să ridice suspiciunea unei posibile reacții adverse la medicament.

Programul de dezvoltare clinică și monitorizarea farmacovigilenței după punerea pe piață sunt singurii garanți ai siguranței. Tratarea expertizei neurologilor în utilizarea și implementarea strategiilor de atenuare a riscurilor ale mAbs și vigilență este justificată.

8. Comentarii finale

Utilizarea mAbs în terapie neurologică se extinde rapid. Multe mai multe mAbs se află în diferite stadii de dezvoltare, ceea ce sugerează că utilizarea lor este probabil să se răspândească și mai mult în următorii ani. Progresele în descifrarea mecanismelor moleculare ale bolilor neurologice conduc la identificarea unor noi ținte terapeutice plauzibile.

MAbs sunt caracterizate de o specificitate rafinată a țintei împreună cu opțiunile diferite ale diferitelor mecanisme de acțiune oferite de tehnologiile contemporane de inginerie moleculară.

Aceste caracteristici fac ca instrumentele de precizie mAbs să aibă un potențial nelimitat de a acționa asupra țintelor cheie patogenetice identificate. Indicațiile neurologice ale mAbs nu mai sunt limitate la țintele imunologice.

MAbs au acum un rol principal in tratamentul profilactic al migrenei si sunt dezvoltati ca tratamente de modificare a bolii pentru afectiuni neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer si Parkinson.

Devine imperativ ca neurologii să dobândească cunoștințe profunde despre indicațiile lor, potențialele efecte secundare și strategiile pentru a minimiza riscurile asociate cu mAb.

Contribuții autorilor: Toți autorii au contribuit la conceperea și proiectarea manuscrisului.

PG: Căutare de literatură și pregătire originală a schiței. MP: căutarea literaturii, pregătirea figurilor și a tabelelor, revizuirea manuscrisului și editarea. VS: căutarea literaturii, revizuirea manuscrisului și editarea. DDM: revizuirea și editarea manuscrisului.

DP: căutare de literatură, scriere de manuscrise, revizuire și editare. Allautorii au comentat versiunile anterioare ale manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare nu a primit finanțare externă. Nicio sursă de finanțare nu a avut vreun rol în alegerea subiectului, pregătirea, redactarea sau publicarea acestui articol.

Conflicte de interese: Autorii confirmă că conținutul acestui articol nu are conflicte de interese. PG și MP nu raportează nicio dezvăluire. VS este angajat al Sanofi, Franța.

Cu toate acestea, munca a fost efectuată în timpul angajării mele anterioare ca consultant independent.

Orice opinie exprimată nu reprezintă SanofSanofi'sion. DM a primit consultanță, taxe de vorbire și granturi de călătorie de la Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar și Teva.

DP a primit consultanță, taxe de vorbire și granturi de călătorie de la Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar și Teva.

Referințe

1. Köhler, G.; Milstein, C. Culturi continue de celule fuzionate care secretă anticorpi cu specificitate predefinită. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Anticorpi monoclonali care definesc antigenele de suprafață ale celulelor T umane distinctive.Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Molecule de anticorp uman himeric: domenii de legare a antigenului de șoarece cu domenii ale regiunii constante umane. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.;et al. Rituximab: primul anticorp monoclonal aprobat pentru tratamentul limfomului. Curr. Farmacă. Biotehnologia. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Dragă, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Înlocuirea regiunilor care determină complementaritatea dintr-un anticorp uman cu cele de la un șoarece. Nature 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Dezvoltarea de anticorpi terapeutici pentru tratamentul bolilor. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Utilizarea alemtuzumab în leucemia limfocitară cronică recidivă și refractară: o istorie și o discuție despre utilizarea rațională viitoare. Acolo. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin. Opinia expertului. Biol. Acolo. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab în artrita reumatoidă: eficacitate, siguranță și locul său în terapie. Acolo. Adv. Dis. cronică. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Lake, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Lake, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al.Alemtuzumab vs. interferon beta-1a în scleroza multiplă precoce. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a ca tratament de primă linie pentru pacienții cu scleroză multiplă recidivantă-remisiva: studiu randomizat controlat de fază 3. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Alemtuzumab pentru pacienții cu scleroză multiplă recidivă după terapia de modificare a bolii: un studiu randomizat controlat de fază 3. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com