Proteina prionică: Molecula multor forme și fețe Partea 2

5. Proteine ​​prionice și accidente vasculare cerebrale ischemice

În secțiunea anterioară, am observat că animalele knockout sunt mai vulnerabile la stresul oxidativ. Studiile susțin ideea că PrPC acționează ca un antioxidant prin reglarea activității glutation reductazei [117,118] și prin reglarea superoxid dismutazei (SOD) prin legarea ionilor [119-123].

Stresul oxidativ este un fenomen în care organismul produce prea mulți radicali liberi și alți oxidanți activi în condiții fiziologice și patologice, care depășește capacitatea de clearance, provocând astfel leziuni celulelor și țesuturilor. Multe studii au arătat că stresul oxidativ este strâns legat de multe boli precum boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Alzheimer etc.

Cu toate acestea, studii recente au subliniat că o cantitate moderată de stres oxidativ poate ajuta la îmbunătățirea memoriei. Unii oameni de știință cred că o cantitate moderată de stres oxidativ poate stimula neuronii să producă mai mulți antioxidanți, îmbunătățind astfel capacitatea lor de a tolera stresul oxidativ, protejând neuronii de interferența de la semnale eronate și, astfel, îmbunătățind învățarea și memoria.

În plus, studiile au arătat că o cantitate moderată de stres oxidativ poate promova și formarea și întărirea sinapselor, care este, de asemenea, un factor cheie în memorie. Cercetătorii au descoperit că unele molecule benefice de stres oxidativ pot stimula formarea sinapselor și pot promova întărirea sinapselor, îmbunătățind astfel funcțiile de învățare și memorie.

Prin urmare, pentru a îmbunătăți memoria, nu ar trebui să reziste excesiv la stresul oxidativ. O cantitate moderată de stres oxidativ este benefică pentru organismul uman și poate fi promovată și tratată prin exerciții fizice și consumul de alimente bogate în antioxidanți. În același timp, trebuie să acordăm atenție controlului gradului de stres oxidativ și să ne asigurăm că acesta se află într-un interval moderat pentru a obține cel mai bun efect de îmbunătățire a sănătății și a memoriei. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Șoarecii cu PrP-knockout au arătat o protecție redusă împotriva ROS, în timp ce șoarecii infectați cu prioni au prezentat niveluri crescute de stres oxidativ, cel mai probabil ca o consecință a unei pierderi a funcției PrPC [124-126].

În condiții de stres oxidativ, nivelurile de ARNm PrP cresc, ceea ce implică faptul că stresul oxidativ reglează expresia PrPC [127]. Accidentul vascular cerebral ischemic este o afecțiune în care pierderea fluxului sanguin într-o zonă a creierului provoacă afecțiuni hipoxice și leziuni ale creierului [128].

Modelele animale cu PrP-knockout supuse toischemiei au arătat leziuni ischemice intense și o șansă redusă de regenerare, în timp ce posibilitatea sintezei PrPC a dus la supraexprimarea PrPC și scăderea daunelor ischemice [127].

Studiile asupra accidentelor vasculare cerebrale ischemice au indicat că supraexprimarea PrPC poate reduce dimensiunea leziunii în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, atribuind PrPC un rol protector în deteriorarea inischemiei [129-135].

După o insultă ischemică, PrPC este asociată cu procese neuroprotectoare și regenerative prin interacțiunea cu diferite proteine ​​​​citosolice și transmembranare.

Printre altele, PrPC a fost asociată cu suprareglarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK1/2) [133,136,137], activarea căii fosfatidilinozitol3-kinazei/protein kinazei B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], modularea toxicității mediate de receptorul N-metilD-aspartat (NMDA) [143], activarea căii proteinei kinazei A (PKA) dependentă de cAMP [144–146] și interacțiunea cu proteina 1 (STI1) inductibilă de stres [142] 146], toate având ca rezultat supraviețuirea neuronilor, creșterea neuriților și neuroprotecția.

PrPC este un receptor al Fyn kinazei, un membru al familiei Src de tirozin kinaze (SFK) [146]. Prin activarea Fyn kinazei, PrPC mediază toxicitatea indusă de oligomeri în bolile neurodegenerative [147–150] și promovează creșterea neuritei prin fosforilarea domeniului GluN2A al moleculei de adeziune a celulelor neuronale (NCAM) [151].

Fyn kinaza și alți membri ai familiei SFK sunt implicați în leziuni ischemice [152–155]. Inhibarea SFK într-un model global de ischemie și inhibarea fosforilării GluN2A mediată de Fyn într-un model de HII neonatal au dus la creșterea supraviețuirii neuronale [1] 156–158], în timp ce supraexprimarea lui Fyn în modelul de HII neonatal a condus la creșterea leziunilor cerebrale [159].

Inhibarea SFK într-un model de șoarece de ischemie a dus, de asemenea, la o scădere a volumului ischemic și la îmbunătățirea funcției cerebrale după provocare [155].

Deoarece acest efect nu a fost observat la șoarecii Fyn-knockout, bănuim că alți liganzi decât Fyn kinaza pot afecta, de asemenea, recuperarea insultei ischemice [155]. S-a demonstrat că fragmentele PrPC sunt, de asemenea, implicate în accidentul vascular cerebral ischemic.

S-a demonstrat că fragmentele N1 și N2 acționează protectiv sub stres celular [160–162] și modulează liniștea celulelor stem neuronale în neurogeneza adultă la accident vascular cerebral [163], în timp ce fragmentele PrPC C1 și C2 au fost implicate în reglarea apoptozei dependente de p53- și supraviețuirea celulelor [164]. Fragmentul C1 sa dovedit a fi îmbogățit în EV-uri mici (EV) unde a acționat în mod similar cu proteinele de suprafață virale [165,166].

Din acest motiv, poate afecta schimbul intercelular de informații între sEV și celulele lor țintă și poate contribui la absorbția lor [63].Brenna și colab. a studiat asemănările dintre absorbția celulară a sEV-urilor derivate din creier de la șoarecii cu PrP-knockout și șoarecii de tip sălbatic după un accident vascular cerebral [128].

Ei au arătat că sEVslacking PrP au fost absorbite semnificativ mai repede, cu o eficiență mai mare și au fost mai ușor sortate în lizozomi decât sEV-urile care conțineau PrP și fragmentul C1 [128].

De asemenea, sa constatat că FragmentN1 este implicat în reglarea interacțiunilor dintre microglia și alte celule ale creierului. Un studiu recent in vitro asupra unei linii neuronale mixte și a unui sistem de cocultură cu microglia a arătat că fragmentul N1 a stimulat o modificare a morfologiei și metabolismului celular și a indus secreția de Cxcl10 [167].

În plus, s-a demonstrat că fragmentul N1 influențează microglia pentru a schimba compoziția membranei la un conținut mai mare de GM1 la locurile de interacțiune cu celulele din jur într-o co-cultură, dar numai prin contact direct celulă-celulă [167].

Fragmentul N1 a fost, de asemenea, propus pentru a proteja neuronii împotriva activării caspazei-3 indusă de staurosporină într-un model ischemic al retinei șobolanului [60]. Aceste rezultate sunt susținute de studii in vitro în care expresia PrPC a fost protectoare împotriva apoptozei induse de staurosporină sau anisomicină [144,146]. Fragmentul N1 este, de asemenea, legat de neuroprotecția în bolile neurodegenerative, care este discutată mai detaliat în secțiunea următoare.

În prezența PrPC ancorată, PrP recombinat (recPrP) poate induce semnalizarea ERK1/2 și Akt pe celulele stem mezenchimale care pot sprijini diferențierea neuronală [168], promovează creșterea neuritelor și facilitează ghidarea conului de creștere axonală [169].

Recent, s-a raportat că recPrP promovează creșterea neuritei și migrarea celulelor Schwann prin calea ERK1/2 [170].

Activarea a implicat receptori NMDA, proteina înrudită cu receptorul de lipoproteine ​​de densitate joasă-1 (LRP1), SFK și receptorii Trk; părea să aibă loc independent de PrPC ancorat [170].

În acest mecanism, SFK-urile au jucat un rol critic în semnalizarea celulară inițiată de recPrP prin activarea receptorilor Trk, care sunt în amonte de ERK1/2 [170,171]. Deși recPrP nu are glicozilare, ar putea fi considerat a fi un analog adecvat al PrP shed.

Proteina prionică și fragmentele de proteină prionică sunt legate de comunicarea și semnalizarea intercelulară, stresul oxidativ și neuroprotecția și prezintă o țintă atractivă pentru tratamentul și reglarea acestor mecanisme. Cu toate acestea, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma efectele acestor molecule în mecanismele menționate.

6. Proteine ​​prionice și neurodegenerare

Neurodegenerarea este pierderea progresivă a structurii sau funcției neuronilor, care poate implica în cele din urmă moartea celulelor. La nivel molecular, neurodegenerarea este legată de acumularea de proteine ​​prost pliate.

Acumularea de agregate proteice cauzează disfuncția mitocondriilor, induce stresul oxidativ și, în cele din urmă, provoacă inflamație cronică. Neurodegenerarea apare în boli precum boala prionica, PD și AD, datorită agregării PrPSc [26,172,173], -syn [174–177] și izoformelor A [178,179] și, respectiv, proteinei tau [180–183].

S-a descoperit că proteinele prionice sau fragmentele proteinei prionice interacționează cu agenți de agregare în diferite boli neurodegenerative, dar rolurile lor depind de condițiile studiate [24,81,184,185].

S-a raportat că PrPC leagă o gamă largă de oligomeri bogați în foi, asociați cu boli neurodegenerative [148-150].

PrPC angajează receptorul metabotropic de glutamat5 (mGluR5) și mediază toxicitatea indusă de oligomeri prin Fyn kinaza [175,186–188].

Fyn kinaza activată poate fosforila subunitățile GluN2A și GluN2B ale receptorilor NMDA, care sunt apoi hiperactivate și provoacă afluxul de calciu și moartea celulelor [20,189].

De asemenea, sa demonstrat că PrPC poate activa toxicitatea oligomerului A mediată de kinaza Fyn printr-o interacțiune cu LRP1 [190]. Un studiu recent în acest domeniu a sugerat că, în afară de LRP1, acest proces include o 2-macroglobulină activată și un activator de plasminogen de tip tisular [191].

Studiile au sugerat că legarea dintre agregatele de proteine ​​solubile și PrPC cauzează neurotoxicitate și inhibă potențarea pe termen lung (LTP) [30,192]. Au fost publicate, de asemenea, studii opuse care raportează niciun efect semnificativ al nivelurilor de PrPC asupra LTP indusă de A la șoarecii knockout PrP [193], ablația celulară sau supraexpresia PrP [194].

Motivele acestor discrepanțe sunt neclare, dar s-ar putea datora utilizării diferitelor sisteme model și specii toxice sau netoxice [195]. Oligomerii se leagă la PrPC la două locuri de legare din partea N-terminală flexibilă a PrPC, între resturile de aminoacizi 23– 27 și 92–110 [192.195.196]. În afară de oligomerii A, s-a raportat că PrPC este un receptor pentru oligomerii -sin și agregatele tau.

Similar cu oligomerii A, PrPC ancorat leagă mici agregate solubile sau fibrile mai scurte de oligomeri -syn sau agregate tau în partea N-terminală flexibilă [30,175,185,197-199]. Sa demonstrat, de asemenea, că PrPC preia fibrile recombinate -syn.

Un sistem model lipsit de PrPC a arătat o absorbție mai mică a fibrilelor -syn și -syn în comparație cu martorii [177,185,197], rezultând o agregare mai puțină -syn, activare astroglială și pierderea neuronilor dopaminergici în creierul șoarecilor PrP-knockout [185].

În plus, șoarecii knockout PrP nu au prezentat o deteriorare a LTP indusă de -syn, în timp ce tratamentul cu un anti-PrPantibody a prevenit defectele LTP induse de -syn într-un model de PD [175]. Deși studiile menționate susțin o interacțiune PrPC și oligomeri -syn, La Vitola și colab. a arătat că PrPC nu a fost obligatorie pentru medierea efectelor nocive ale oligomerului -syn in vitro sau in vivo [33].

Deși discrepanța nu a putut fi explicată în studiu, aceasta ar putea apărea și datorită utilizării unui protocol diferit de preparare a agregatelor solubile sau utilizării diferitelor sisteme model.

De asemenea, s-a demonstrat că PrPC ancorat leagă agregatele tau și părea că facilitează absorbția lor [30,198,200]. Absența PrPC sau pretratamentul cu anticorpi blocanți antiPrP s-a dovedit că scade absorbția agregatelor tau recombinate și elimină toxicitatea indusă de agregatul tau [30,198,200].

Studiile privind fragmentul recombinant PrP N1 în bolile neurodegenerative au arătat că aceste molecule se pot lega oligomerii A toxici în regiunile dintre reziduurile de aminoacizi 23-31 și 95-105.

Fragmentul N1 neutralizează oligomerii toxici A prin ocuparea acestora în spațiul extracelular și reduce toxicitatea indusă de oligomeri [61,195,201–204]. Efectele protectoare ale fragmentului N1 au fost de asemenea observate in vivo la șoarecii expuși la toxicitatea indusă de A acută [203]. Beland și colegii au observat creșteri ale clivajului PrPC în creierul pacienților cu AD [205].

Deoarece fragmentul N1 se leagă abundent de oligomerii A, poate fi indicat că clivajul acționează protector în dezvoltarea bolilor [205], în timp ce inhibarea producției de N1 promovează progresia AD [42].

Eliminarea PrP reduce nivelul de PrPC ancorat la celule [78]. Acest lucru are ca rezultat o scădere a nivelului de substrat pentru replicarea prionilor și un nivel scăzut al receptorului pentru toxicoligomeri [85,206].

Similar cu fragmentul N1, shed PrP este, de asemenea, considerat a fi protector în bolile prionice și alte boli neurodegenerative [40,79,81]. După cum sa menționat în secțiunea anterioară, recPrP este similar cu shed PrP.

Deși îi lipsesc glicani, rețeta poate fi folosită ca model pentru a prezice rolul PrP în boli. S-a constatat că RecPrP crește dezvoltarea sinapselor și creșterea nevritelor în prezența PrPC ancorată [170,207].

Similar cu fragmentul N1, recPrP a inhibat, de asemenea, formarea de oligomer A și a neutralizat toxicitatea oligomerului A într-un model AD [203]. Studiile in vitro care utilizează recPrP și derivații săi au arătat că atât domeniile N-terminal, cât și C-terminal ale PrP sunt necesare pentru inhibarea eficientă a alungirii fibrilei A [202,208] și susțin rolul protector al PrP deversat în inhibarea formării fibrilei A.

De asemenea, sa demonstrat că RecPrP leagă agregatele tau și sinoligomerii și poate neutraliza toxicitatea acestora [30]. Deși eliminarea PrPC acționează protector, eliminarea îmbunătățită a PrPC ar putea duce la activitate biologică negativă, cum ar fi inflamația în SNC [83,209]. Jarosz-Griffiths și colab. [82] au raportat recent rolul protector al PrPshedding.

Autorii au raportat că declanșarea ADAM10 mediată de siRNA a redus PrPCshedding și a crescut legarea oligomerului A, în timp ce acitretina a promovat eliminarea PrPC și a scăzut legarea oligomerului A în celulele neuroblastomului și în celulele stem pluripotente induse de om [82].

Într-o lucrare recentă a lui Linsenmeier și colab., cercetătorii au evaluat rolul modelelor de PrP indiferente [81]. Folosind un anticorp policlonal sPrPG228 care a recunoscut în mod specific PrP murină care se termină cu G228 [210], ei au arătat că la șoarecii bolnavi de prioni, PrPcolocalizat cu PrPSc este eliminat în plăcile de amiloid. Similar cu modelul bolii prionice, PrP a fost distribuit și în depozitele A din creierul șoarecilor 5xFAD, unde a fost găsit legat de oligomeri A și văzut în centrul multor plăci de amiloid.

Datorită cunoștințelor în acest domeniu până acum, autorii au propus că PrP eliminată fiziologic poate acționa protector în bolile prionice și AD prin blocarea oligomerilor toxici și/sau prin precipitarea acestora în depozite toxice ineficiente [81,211].

RecPrP și N1 pot, de asemenea, să inhibe oligomerizarea A, să neutralizeze citotoxicitatea oligomerilor A preexistenți, să prevină legarea oligomerilor cu PrPC de suprafața celulei și să salveze afectarea LTP indusă de A [212].

Deoarece recPrP și N1 conțin ambele locuri de legare propuse ale oligomerilor de proteine, s-a raportat că ambele molecule se leagă și oligomerii -syn, precum și mediază co-clusterizarea oligomerilor -syn și a oligomerilor-amiloid asociați AD [199].

PrPC este îmbogățită în vezicule extracelulare (EV) [128,213,214]. Se cunosc puține lucruri cu privire la funcțiile fiziologice ale PrPC în VE. Mai multe studii au sugerat că PrPC inEVs protejează celulele împotriva toxicității A [214–217].

Mecanismul din spatele neutralizării oligomerilor A toxici de către EV nu este cunoscut; cu toate acestea, se presupune că este similar cu procesul recPrP sau N{0}}mediat.

S-a propus că PrPC exosomală captează oligomerii A în regiunea PrP N-terminală (reziduurile de aminoacizi 23–31 și 95–105) [203], neutralizează oligomerii, promovează formarea fibrilelor A și reglează în sens pozitiv internalizarea și degradarea agregatelor. prin microglia [214–217].

Deoarece recPrP și PrPC ancorat s-au dovedit că leagă oligomerii tau și -syn [30], se așteaptă ca PrP exosomale să acționeze în același mod. Prin legarea de oligomeri tau sau -syn toxici liberi în spațiul extracelular, PrP exosomale împiedică legarea oligomerului toxic la PrPC ancorat și inhibă semnalizarea toxică în SNC la pacienții cu boli.

Exozomii asociați cu PrPSc sunt infecțioși și prezintă un pericol de răspândire a bolii prionice [218-222]. Deși nu există încă un studiu direct, PrPC exosomal ar putea induce, de asemenea, inflamația SNC. Mai multă muncă trebuie întreprinsă pentru a examina alte activități biologice pe care le poate avea PrPC exosomal.

For more information:1950477648nn@gmail.com