Anticorpii monoclonali ca terapie neurologică Partea 4

6.6. Neuropatii periferice mediate imun

Rituximab a fost încercat în mai multe neuropatii periferice, despre care se crede că sunt mediate de anticorpi și nu răspund la administrarea de imunoglobuline intravenoase sau necesită perfuzii foarte frecvente.

Rituximab este un medicament cu anticorpi monoclonali care poate trata o varietate de tipuri de cancer. Odată cu dezvoltarea continuă a tehnologiei medicale în ultimii ani, rituximabul a fost utilizat pe scară largă în practica clinică și a devenit unul dintre medicamentele convenționale pentru tratarea unei varietăți de tipuri de cancer.

Funcția principală a rituximabului este de a inhiba creșterea și răspândirea tumorilor prin blocarea unui factor de creștere din corpul uman. În mod similar, rituximabul poate ajuta, de asemenea, pacienții să-și sporească imunitatea și să-și îmbunătățească rezistența organismului, pentru a rezista mai bine invaziei și răspândirii cancerului.

Pe lângă efectul său terapeutic asupra cancerului, s-a descoperit că rituximabul ajută la protejarea și îmbunătățirea inteligenței și memoriei corpului uman. Studiile au descoperit că rituximabul poate promova creșterea și regenerarea celulelor creierului, îmbunătățind astfel memoria și inteligența corpului uman într-o anumită măsură.

În plus, rituximab poate reduce, de asemenea, răspunsul inflamator al creierului și al sistemului nervos și poate ușura presiunea și sarcina sistemului nervos într-o anumită măsură, protejând și îmbunătățind astfel inteligența și memoria corpului uman.

În viața de zi cu zi, ar trebui să menținem obiceiuri alimentare bune și un stil de viață sănătos. În același timp, putem lua în considerare și câteva metode de tratament auxiliare, cum ar fi utilizarea de medicamente precum rituximab, pentru a ne proteja și a îmbunătăți mai bine nivelul de memorie și inteligență, făcându-ne viața mai bună și mai pozitivă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelurilor de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de a vă îmbunătăți memoria

În neuropatia motorie multifocală (NMM), o neuropatie rară, simetrică, demielinizantă, pur motorie, rituximabul a avut rezultate contradictorii: un raport de caz a arătat perfuzii anuale de rituximab care au dus la reducerea dozei de IgIV de la fiecare șapte zile la fiecare 12 zile timp de cinci ani, [100]. ], dar altul a arătat că la doi pacienți cu MMN, unul a avut o scădere a dozei totale de IgIV, în timp ce celălalt a necesitat o creștere, în timp ce nu a existat o îmbunătățire clinică semnificativă sau modificare a scorurilor Rankin de dizabilitate [101].

În plus, neuropatia glicoproteinei asociate anti-mielinei (anti-MAG), o polineuropatie demielinizantă cronică senzorimotorie este o altă entitate în care a fost testat rituximabul.

Studiile deschise indică faptul că 30-50% dintre pacienți răspund la rituximab [205] și două studii dublu-orb controlate cu placebo au confirmat aceste constatări [102,103].

Într-un RCT dublu-orb, controlat cu placebo, cu rituximab în neuropatia anti-MAG, patru din 13 pacienți tratați cu rituximab au arătat o îmbunătățire a scorurilor de dizabilitate la nivelul picioarelor, în timp ce niciunul dintre cei 13 pacienți placebo nu a prezentat îmbunătățiri. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a timpului de mers pe toten metri în grupul cu rituximab [102].

Gazzola et al. retrospectiv, de asemenea, a constatat că rituximabul a fost eficient la 10/33 de pacienți și că răspunsul benefic a durat 42 ± 23 de luni după o urmărire medie de 5-an [104].

Cu toate tratamentele disponibile pentru polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (CIDP), unul din trei cazuri rămâne refractar, indicând că este nevoie de alternative eficiente [206].

Rituximab a fost încercat în CIDP cu unele rapoarte de caz care sugerează un răspuns favorabil [85,101]. Muley și colab. Un mic studiu retrospectiv pe 11 pacienți cu CIDP refractar a descris un răspuns rapid și în multe cazuri impresionant, indicând faptul că rituximabul poate fi o alternativă utilă la tratamentele stabilite [105].

Un studiu de fază II subcutanat cu gartigimod la adulți cu CIDP (trial ADHERE) a început recent recrutarea [127].

Interesant, eculizumab a fost examinat în faza II, un studiu randomizat, controlat cu placebo, mascat pe 34 de subiecți cu sindrom Guillain-Barré, care a indicat că eculizumab este sigur, dar nu a obținut o măsură clinică a eficacității [207].

6.7. Neurooncologie

Progresele în înțelegerea noastră a modificărilor genetice și celulare care conduc carcinogeneza în creier au fost traduse în noi ținte de tratament. Direcționarea căilor de semnalizare celulară cu mAbs este o strategie promițătoare în oncologie.

Cu toate acestea, în cazul tumorilor cerebrale, BBB este o preocupare specială, deoarece poate preveni intrarea anticorpilor terapeutici în parenchim [208].

Bevacizumab, un anticorp monoclonal recombinant umanizat care vizează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), este bine tolerat și eficient în întârzierea progresiei tumorii în tratamentul gliomului malign recurent și este aprobat de FDA pentru glioblastomul recurent [14–16,209].

Rilotumumab, un mAb IgG2 anti-hepatocyte growth factor (HGF) complet uman, care împiedică activarea c-Metreceptorului și creșterea celulelor tumorale nu a fost asociat cu o activitate antitumorală semnificativă la pacienții internați cu glioblastom recurent într-un studiu de fază II [138].

Un studiu de fază II mai recent cu rilotumumab combinat cu bevacizumab nu a reușit să îmbunătățească semnificativ răspunsul obiectiv în comparație cu bevacizumab în monoterapie [17].

Au fost raportate date preclinice de siguranță ale unui anticorp bispecific de legare CD3-complet uman (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) pentru imunoterapia gliomului malign [210].

HEGFRvIII: mAb CD3 bi-scFv cuprinde două fragmente de anticorpi cu un singur lanț (bi-scFvs) care leagă varianta III a receptorului mutant al factorului de creștere epidermică (EGFRvIII), o mutație frecvent întâlnită în gliomul malign și CD3ε uman pe celulele T și are ca scop promovarea celulelor T. -distrugerea mediată a celulelor gliomului [211].

6.8. Boala Alzheimer (AD)

În ultimele trei decenii, eforturile noastre de a descoperi tratamente neuroprotective modificatoare ale bolii Alzheimer (AD) au fost dominate de ipoteza amiloidului [212].

Printre alte tratamente care vizează reducerea încărcăturii de A în parenchimamAbs au fost folosiți pentru a viza și promova clearance-ul A. Ponezumab, un anticorp umanizat împotriva A nu a reușit să prezinte beneficii clinice într-un studiu de fază II și dezvoltarea sa a fost întreruptă [213].

Trei mAb anti-A nu au reușit să prezinte beneficii în studiile de fază III și au fost întrerupte devreme; bapineuzumab și solanezumab în AD ușoară până la moderată [214,215] și crenezumab în AD prodromală și ușoară [216].

Interesant, în studiile cu bapineuzumab, s-a observat un spectru de modificări imagistice pe RMN, denumite: anomalii de imagistică legate de amiloid (ARIA). Acestea includ anomalii ale semnalului FLAIR despre care se crede că reprezintă edem vasogenic parenchimatos și revărsări sulcale (ARIA-E) și modificări ale semnalului pe secvențele GRE/T2* considerate a reprezenta microhemoragii și hemosideroză (ARIA-H).

ARIA sunt de obicei asimptomatice și dovezile sugerează că sunt asociate cu creșteri tranzitorii ale permeabilității vasculare și ale clearance-ului amiloidului. Incidența mai mare a ARIA cu bapineuzumab, în ​​comparație cu solanezumab sau crenezumab, se datorează probabil că se leagă atât de formele solubile, cât și de cele insolubile ale A [217].

Gantenerumab este în prezent testat în două studii de fază III cu AD prodromal și ușoară la doze mai mari decât cele utilizate într-un studiu anterior de fază III, care a fost încheiat devreme pentru inutilitate [128,129].

Aducanumab, un mAb uman care vizează formele agregate de A a avut unele rezultate promițătoare inițiale care arată o scădere semnificativă a A și o potențială încetinire a declinului cognitiv în studiile de fază I [112], dar două studii de fază III în AD prodromală până la ușoară au fost întrerupte devreme pentru inutilitate în martie 2019. [113].

Cu toate acestea, analiza de subgrup a datelor de la pacienții tratați cu doze mari de aducanumab într-unul dintre cele două studii de fază III (trialul EMERGE) a arătat o reducere cu 23% a declinului cognitiv la scorul Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB), împreună cu scorul CDR-SB. cu o reducere de 27% a Scalei de evaluare AD – Subscala cognitivă 13 itemi (ADAS-Cog-13) și o reducere de 40% a Studiului cooperativ AD – Inventarul activităților vieții zilnice pentru deficiențe cognitive ușoare (ADCS-ADL-MCI) ) [114,115], menținând aducanumab, care este în considerare pentru aprobarea FDA pe drumul cel bun [116].

Donanemab (LY3002813), un anti-A umanizat este în prezent într-un studiu clinic de fază 2, pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea donanemabului în AD ușoară. Deși la designul său original, acest studiu a inclus un braț tratat cu donanemab în combinație cu inhibitorul aBACE 1 (LY3202626), pentru a inhiba producția de beta-amiloid, acest braț de tratament a fost abandonat din cauza rezultatelor slabe ale inhibitorului BACE în alte studii. Finalizarea acestui studiu este așteptată în noiembrie 2021.

BAN2401 s-a dovedit a fi sigur și probabil eficient în sarcina A și încetinește deteriorarea cognitivă într-un studiu de fază I și II [122,123]. Din martie 2019, BAN2401 a fost în recrutarea unui studiu de fază III care înrola pacienți cu AD prodromal tomild [124].

Lipsa unei dovezi clare a eficacității terapiilor de țintire a A a crescut până acum scepticismul cu privire la validitatea ipotezei amiloidului, determinând cercetătorii să exploreze patologia tau ca o țintă terapeutică plauzibilă, în special deoarece declinul cognitiv al AD prezintă o corelație mai bună cu acumularea tau decât cu A depunere [218–221].

Anticorpii monoclonali care vizează forme anormale de proteină tau și în special oligomeri solubili care par a fi cea mai neurotoxică formă de p-tau [222] sunt explorați pentru eficacitate în AD.

Până în prezent, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab și semorinemabare în studiile de fază II de AD prodromal până la ușoară [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 și BIIB076 sunt alți mAb anti-tau la studiile clinice de fază I cu RG7345 care a fost deja întrerupt [223].

Gosuranemab a fost, de asemenea, testat într-un studiu de fază II în paralizia supranucleară progresivă (PSP), o altă tauopatie care se manifestă cu paralizie verticală a privirii, stabilitate a mersului, alte semne extrapiramidale și demență, dar nu și-a îndeplinit punctul final principal de eficacitate, ducând la întreruperea acesteia (PASSPORT). proces) [131].

6.9. Boala Parkinson (PD)

Nu există terapii aprobate care să poată modifica evoluția progresivă a bolii Parkinson (BP). -Sinucleina este o componentă de bază a corpilor Lewy și a nevritelor, o caracteristică sine qua nonpatologică a PD. Mutațiile a-sinucleinei sunt cauzatoare pentru unele cazuri de PD familială și alte linii de dovezi susțin un rol cheie al -sinucleinei în patogenia PD [224].

Acumularea și agregarea proteinei -sinucleină este observată în tot sistemul nervos în PD. Date experimentale recente sugerează că progresia PD poate apărea din cauza răspândirii formelor patologice de sinucleină extracelulară în creier prin eliberarea acelulară, absorbția și mecanismul de însămânțare.

Cinpanemab, un mAb IgG1 anti-sinucleină umanizat recombinant care vizează -sinucleina agregată este în prezent în studiu de fază 2 (BIIB054) [120], care a urmat unui studiu de fază 1 cu doză crescătoare unică [121].

Un alt mAb cu sinucleină cu afinitate ridicată, (MEDI1341), care leagă atât formele monomerice cât și agregate, s-a dovedit că sechestrează sinucleina extracelulară și atenuează răspândirea in vivo.

După injectarea intravenoasă la șobolani și maimuțe cynomolgus, MEDI1341 intră rapid în sistemul nervos central și scade nivelul de sinucleină extracelulară liberă în compartimentele lichidului interstițial (ISF) și LCR.

Într-un model de șoarece in vivo pe bază de lentiviral de răspândire a sinucleinei în creier, tratamentul cu MEDI1341 a redus semnificativ acumularea de sinucleină [225].

MEDI1341 se află acum în faza 1 clinicotrial pentru a-l dezvolta ca tratament care modifică progresia progresiei pentru PD și, probabil, și alte sinucleopatii.

6.10. Distrofia musculară Duchene (DMD)

Blocarea miostatinei mediată de anticorpi monoclonali, un membru al familiei de liganzi ai factorului de creștere transformator (TGF-), s-a dovedit că crește masa și volumul muscular la șoarecii de tip sălbatic și la primatele non-umane și că crește masa musculară și îmbunătățește funcția la murine. modele de DMD [226]. Cu toate acestea, un studiu randomizat controlat cu placebo de fază 2 cu domagrozumab, un mAb anti-miostatina umanizat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16-ani cu DMD nu a prezentat un efect semnificativ al tratamentului în măsura sa primară de eficacitate (timpul până la 4 urcarea scărilor). ) [227].

7. Considerații de siguranță ale mAbs

Deși mAbs au schimbat peisajul tratamentului în multe boli neurologice, utilizarea lor în continuă creștere a fost asociată cu mai multe reacții adverse mediate imun și alte [228].

Dezvoltarea mAb-urilor pe deplin umane a redus semnificativ potențialul lor imunogen și le-a îmbunătățit tolerabilitatea, în comparație cu mAb-uri umanizate chimericor anterioare [229].

Cu toate acestea, chiar și mAb-urile umane mențin potențialele reacții adverse, cum ar fi reacțiile anafilactice și reacțiile legate de perfuzie (IRR) [230]. Având în vedere suprapunerea considerabilă a manifestărilor reacțiilor mediate imunologic, este adesea dificil să le distingem pe motive clinice [231] .

7.1. Reacții legate de perfuzie (IRR)

Reacțiile la perfuzie sunt printre cele mai frecvente evenimente adverse ale administrării mAb. IRR-urile sunt definite ca „orice semne sau simptome resimțite de pacienți în timpul perfuziei de agenți farmacologici sau biologici sau orice eveniment care apare în prima zi de administrare a medicamentului [231].

Manifestările sunt de obicei legate în timp de administrarea medicamentului și pot varia de la pirexie, prurit și erupție cutanată, până la dispnee, edem generalizat și stop cardiac [230].

IRR ușoare sunt considerate obișnuite și majoritatea protocoalelor de perfuzie includ strategii pentru a preveni sau a minimiza severitatea IRR prin administrarea profilactică de antipiretice, antihistaminice și corticosteroizi.

IRR-urile se manifestă în 24 de ore, dar ele apar cel mai frecvent între 10 minute și 4 ore de la debutul administrării [229]. Când aceste reacții apar și în funcție de intensitatea și severitatea lor, poate fi necesară încetinirea sau oprirea perfuziei și este posibil ca manifestările să fie gestionate în mod specific.

For more information:1950477648nn@gmail.com