Nefrotoxicitatea inhibitorilor punctului de control imunitar: o analiză a disproporționalității din 2013 până în 2020 Ⅱ

Discuţie

Analizele statistice sunt instrumente utile

Tabelul 6 prezintă informațiile privind numărul total și specific de ICI în tabele de urgență 2*2 și rezultatele calculelor prin analiza de disproporționalitate. Fontul va fi aldine dacă ROR025 este mai mare de 1 sau IC025 este mai mare de 0. (a) Numărul de înregistrări cuAE renaleraportate pentru ICI. (b) Numărul de înregistrări cu orice alte AE raportate pentru ICI. (c) Numărul de înregistrări cu oricareAE renalepentru alte medicamente. (d) Numărul de înregistrări raportate de alte AE pentru alte medicamente. ROR, raportarea cotelor; ROR025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​ROR; IC, componentă informațională; IC025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​IC.

Fig. 1. Toate semnalele care arată raportarea cotelor (ROR) ale medicamentelor inhibitoare ale punctului de control imun (ICI) în evenimentele adverse nefrotoxice detaliate (EA). PT, termen preferat; ROR025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​ROR. ROR025 mai mare de 1 a fost considerat un semnal.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RENICALE

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

pentru a ajuta la detectarea semnalului în sistemele de raportare spontană. Într-un studiu anterior, ROR a fost selectat ca algoritm de analiză a naționalității necorespunzătoare pentru a caracteriza spectrul, frecvența și caracteristicile clinice ale evenimentelor adverse legate de ICI (Raschi et al. 2019). Cu toate acestea, nicio abordare individuală pentru detectarea semnalelor nu este adecvată și utilizarea concomitentă a altor metode este esențială (van Puijenbroek et al. 2002). Prin urmare, în acest studiu sunt utilizate două metode, ROR și BCPNN. Trebuie să acordați atenție selecției intervalelor de timp. Într-un studiu anterior, disproporționalitatea și analiza bayesiană au fost utilizate în extragerea datelor pentru a verifica persoanele suspectate.efecte adverse renaledupă administrarea diferitelor ICI, pe baza FAERS din ianuarie 2004 până în septembrie 2019 (Chen et al. 2020). Cu toate acestea, piața relativ mai mare a ICI, ipilimumab, a fost listată în 2011. Datele redundante cresc rezultatele analizei în erori de probabilitate. Studiul nostru este un studiu de farmacovigilență privind toxicitățile neph asociate ICI, bazat pe mai mult de 50 de milioane de înregistrări în perioada corespunzătoare. Acest lucru face concluzia noastră mai stabilă în comparație cu cele din alte studii.

Fig. 2. Toate semnalele care arată componentele informaționale (IC) ale medicamentelor inhibitoare ale punctului de control imun (ICI) în evenimentele adverse nefrotoxice (EA) detaliate. PT, termen preferat; IC025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​IC. IC025 mai mare de 0 a fost considerat un semnal.

Nefrotoxicitate bazată pe sex

În mod remarcabil, în comparație cu pacienții de sex masculin, reacțiile adverse nefrotoxice au fost raportate mai mult decât cele raportate în rândul pacienților de sex feminin (63,66% față de 29,96%). Rezultatul reflectă faptul că bărbații reprezintă o populație cu risc ridicat de reacții adverse nefrotoxice după tratamentul cu medicamente ICI. De asemenea, cercetările anterioare au confirmat acest lucru (Chen et al. 2020). Motivul diferenței de frecvență a nefrotoxicității între bărbați și femei poate fi legat de nivelul hormonilor sexuali. Hormonii masculini exercită un efect dăunător în ceea ce privește creșterea stresului oxidativ, activarea sistemului renină-angiotensină și agravarea fibrozei în rinichiul afectat, dar hormonii feminini exercită un efect renoprotector (Valdivielso et al. 2019). Prin urmare, aplicarea clinică a medicamentelor ICI ar trebui să se concentreze pe apariția nefrotoxicității la pacienții de sex masculin.

Asocierea nefrotoxicității totale în utilizarea totală a ICI Rinichiul este un organ vital pentru producția de urină, reglarea electroliților și a apei și homeostazia nutrienților și metaboliților din organism (Liu et al. 2019). Medicamentele sunt o cauză relativ frecventă a leziunilor renale (Markowitz și Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino și colab. 2007; Izzedine și colab. 2009; Moffett și Goldstein 2011; Hoste și colab. 2015). Nefrotoxicitatea indusă de medicamente este mai frecventă la pacienții spitalizați, în special la pacienții de terapie intensivă (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett și Goldstein 2011; Hoste și colab. 2015) și este afectată de potențialul nefrotoxic inerent al medicamentul, caracteristicile care stau la baza pacientului care sporesc riscul de leziuni renale și metabolismul și excreția de către rinichi a agentului potențial ofensator (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz și Perazella 2005). Grupul de control poate exprima o proporție mai mare detoxicitate renală.De asemenea, înregistrările ICI pot exprima prea multe alte toxicități ale sistemului de organe, ceea ce poate duce la exprimarea unei asocieri semnificative întreAE renaleși ICI-uri.

Nefrotoxicitate și atezolizumab

Therinichisunt compuse dinglomeruli si tubuli. Nu este evidentă nicio tendință de toxicitate a fiecărei părți în grupul cu atezolizumab (Tabelul 7), care ar putea fi atribuită mecanismului acestui medicament. Atezolizumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1 care se leagă selectiv de PD-L1 și previne interacțiunea acestuia cu PD-1 și B7.1, scutând în același timp interacțiunea dintre PD-L2 și PD-1. Într-o oarecare măsură, atezolizumab poate avea o apetență mai mare a receptorilor PD-L1 care sunt împrăștiați pe rinichi, ceea ce ar trebui confirmat de mai multe studii empirice.

Nefrotoxicitate și ICI dovedite

Rezultatele arată căleziuni renale acute,IgAnefropatia și nefrita arată o diferență semnificativă cu ICI parțiale, iar unele dintre aceste semnale au fost mai puternice decât altele (Fig. 2). Acest lucru poate fi legat de mecanismul ICI-urilor. CTLA-4 este o parte a familiei de imunoglobuline B7:CD28 găsite pe suprafața celulelor T și transmite un semnal inhibitor celulei T. PD-1 este exprimat pe celulele T și se leagă de liganzii săi PD-L1 și PD-L2 care sunt exprimați în celulele canceroase și alte celule imune. Anticorpii împotriva PD-1, cum ar fi nivolumab, pembrolizumab și palivizumab, sau PD-L1, cum ar fi MEDI4736 și MPDL3280A, cresc răspunsul celulelor T anti-tumorale prin blocarea interacțiunii dintre PD1 și PD-L1 pentru a preveni T -inactivarea celulelor (Curran et al. 2010). Leziunile renale acute, nefropatia IgA și nefrita sunt boli complexe cu multe subtipuri și există multe cauze ale bolii (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Cercetările anterioare nu au putut detalia mecanismul patologic. Dar ceea ce este cert este că modificările sistemului imunitar vor afecta alte țesuturi, ceea ce este în concordanță cu caracteristicile corpului uman.

Nefrită autoimună și ICI

Rezultatele arată că nefrita autoimună și o varietate de medicamente sunt legate, inclusiv atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR{025=375.35, IC{{ 6}},83), ipilimumab (ROR025=72,67, IC025=3,77), durvalumab (ROR{025=18,27, IC{025=0,72), nivolumab (ROR025=29.03, IC{025=3.46) și pembrolizumab (ROR{025=38.15, IC{025=3.21). Nu a fost menționat în studiile anterioare. Boala de nefrită autoimună este o boală cauzată de un sistem autoimun afectat. Mecanismul medicinal menționat mai sus al ICI este foarte relevant pentru nefrita autoimună. Prin urmare, personalul medical trebuie să acorde atenție stării fizice a acestor pacienți în uz clinic.

Concluzie

Acest studiu a evaluat cuprinzător asocierea dintre ICI și potențialele nefrotoxicități din practica din lumea reală. În general, nu a fost detectată nicio asociere semnificativă între ICI și AE renale, în timp ce a existat o diferență semnificativă între AE legate de nefrotoxicitate și atezolizumab în total. Și nefrotoxicitățile specifice clasei au fost detectate în mai multe strategii de imunoterapie ICI. Rezultatele parțiale au fost în concordanță cu literatura anterioară. Rezultatele arată că leziunea renală acută, nefropatia IgA și nefrita arată o diferență semnificativă cu ICI parțiale. În același timp, au apărut și descoperiri. Nefrita autoimună și o varietate de medicamente sunt legate, inclusiv atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab și pembrolizumab. În aplicarea clinică a ICI, trebuie acordată atenție pacienților, în special bărbaților și pacienților vârstnici, cu leziuni renale acute, nefrită, nefrită autoimună și altenefrotoxicAE. AE conexe alenefrotoxicitatesunt garantate să fie reamintite de către clinicieni.

Mulțumiri

Acest studiu a fost finanțat de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81303315) și Fundația de Științe Naturale din Provincia Liaoning (20180550342).

Referințe

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. și Li, X. (2020)Efecte adverse renaleîn urma utilizării diferitelor regimuri de inhibitori ai punctelor de control imun: un studiu de farmacoepidemiologie real al datelor de supraveghere post-marketing. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Raalto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Caracteristicile clinicopatologice ale leziunii renale acute asociate cu inhibitori ai punctelor de control imun. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Blocarea combinată PD-1 și CTLA{-4 extinde celulele T infiltrante și reduce celulele T și mieloide reglatoare din tumorile melanomului B16 . Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., şi colab. (2019) Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat fără celule mici. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologia leziunii renale acute la pacienții în stare critică: studiul multinațional AKI-EPI. Terapie Intensivă Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toxicitățile urechii și labirintului induse de inhibitorii punctelor de control imune: o analiză a disproporționalității din 2014 până în 2019. Imunoterapie, 12, 531-540.