Neuromelanina în boala Parkinson: tirozin hidroxilaza și tirozinaza partea 1

Abstract:

Boala Parkinson (PD) este o boală legată de îmbătrânire și a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă după boala Alzheimer. Principalele simptome ale PD sunt tulburările de mișcare însoțite de o deficiență a neurotransmițătorului dopamină (DA) în striat din cauza morții celulare a neuronilor DA nigrostriatali.

În ultimii ani, tot mai multe studii au constatat o relație strânsă între tulburările de mișcare și memorie. Memoria și abilitățile cognitive ale oamenilor pot fi îmbunătățite prin exerciții fizice adecvate, dar stările pe termen lung și lipsa exercițiilor fizice vor afecta sistemul nervos uman și chiar vor duce la declin cognitiv, slăbire a memoriei și alte probleme.

În primul rând, exercițiile fizice pot promova circulația sângelui în creier, crescând astfel aportul de nutrienți către neuroni, crescând metabolismul și promovând generarea de noi neuroni. Această îmbunătățire poate crește capacitatea și flexibilitatea creierului, promovând în același timp formarea și întreținerea rețelelor neuronale, îmbunătățind astfel memoria și abilitățile de învățare ale oamenilor.

În al doilea rând, exercițiile fizice pot, de asemenea, să promoveze circulația sângelui în organism și să îmbunătățească metabolismul și sistemul imunitar al organismului, sporind astfel rezistența organismului și prevenind apariția diferitelor boli. Aceste boli nu afectează doar sănătatea fizică a oamenilor, ci le afectează și creierul, reducându-le abilitățile cognitive și memoria.

În plus, prin exerciții adecvate, oamenii pot elibera stresul fizic și psihologic și pot ameliora emoții precum anxietatea, tensiunea și depresia. Aceste emoții nu numai că vor afecta starea mentală a unei persoane, ci vor răni și creierul, afectând memoria și abilitățile de învățare ale oamenilor. Prin urmare, exercițiile fizice adecvate pot promova sănătatea fizică și mentală și pot îmbunătăți memoria și abilitățile de învățare ale oamenilor.

Pe scurt, există o relație strânsă între tulburările de mișcare și memorie. Exercițiul adecvat poate promova sănătatea corpului și a creierului și poate îmbunătăți capacitatea cognitivă și memoria oamenilor. Prin urmare, ar trebui să participăm activ la sport și să menținem un stil de viață sănătos pentru a ne îmbunătăți sănătatea fizică și mentală și calitatea vieții. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Două semne distinctive histopatologice principale există în PD: corpii de incluziune citosol numiți corpi Lewy care constau în principal din proteina -sinucleină, ai căror oligomeri produși prin pliere greșită sunt considerați neurotoxici, cauzând moartea celulelor DA; și pigmentii negri denumiti neuromelanină (NM) care sunt conținute în neuronii DA și scad semnificativ în PD.

Sinteza NM umană este considerată a fi similară cu cea a melaninei din melanocite; melaninsinteza în piele se face prin DOPAchinonă (DQ) de către tirozinază, în timp ce sinteza NM în neurona DA prin DAchinonă (DAQ) prin tirozinhidroxilază (TH) și L-aminoacid aromatic decarboxilază (AADC).

DA din citoplasmă este foarte reactiv și se presupune că este oxidat spontan sau de către o tirozinază neidentificată la DAQ și apoi sintetizat în NM. S-a raportat că acumularea intracelulară de NM peste un anumit prag este asociată cu moartea neuronului DA și cu fenotipurile PD.

Această revizuire raportează progresele recente în biosinteza și patofiziologia NM în PD.

Cuvinte cheie:

dopamină; locus coeruleus; melanina; neuromelanina; norepinefrină; boala Parkinson;substanța neagră; tirozinaza; tirozin hidroxilază.

1. Neuromelanina (NM) în boala Parkinson

Boala Parkinson (PD) este o boală specifică omului, progresivă, legată de îmbătrânire și a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă după boala Alzheimer [1]. În 1817, James Parkinson la Londra a publicat „An Essay on the Shaking Palsy”, prima descriere clinică cuprinzătoare a unei tulburări numită mai târziu boala Parkinson. Principalele simptome ale PD sunt simptomele motorii, cum ar fi tremor, bradikinezia, rigiditatea și stabilitatea posturală, precum și simptomele non-motorii, inclusiv anosmia, constipația, insomnia, tulburările de comportament ale somnului REM (RBD), anxietatea, depresia, oboseala, tulburările cognitive. [1].

Majoritatea PD sunt sporadice, fără antecedente familiale (DP). Doar 5-15% din cazuri sunt PD familială (fPD) [2,3]. Fiziopatologia PD a fost investigată prin analiza biochimică a creierului PD post-mortem la mijlocul secolului al XX-lea [4–7].

Deși patofiziologia PD rămâne necunoscută, se crede că sPD este cauzată de efectele combinate ale factorilor de mediu și genetici. Se știe că principalele simptome ale PD, care este o tulburare de mișcare, sunt cauzate de o scădere a neurotransmițătorului dopamină (DA) în striatul din ganglionii bazali din cauza neurodegenerării neuronilor DA nigrostriatali și suplimentarea DA de către precursorul direct L{ {0}},4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) este încă standardul de aur al farmacoterapiei PD după cinci decenii din anii 1970 [1,7,8].

Tratamentul cu L-DOPA este foarte eficient pentru atenuarea multor simptome de bază ale PD, dar nu previne progresia neurodegenerării și mai târziu are ca rezultat o scădere a ineficienței și diferite efecte secundare, cum ar fi diskinezia [7,8].

Descoperirea genelor cauzale sau de susceptibilitate ale diferitelor fPD, încă de la sfârșitul secolului al XX-lea, a promovat în mare măsură elucidarea mecanismului molecular al sPD [3]; fPD este denumit în ordinea descoperirii locilor genei, cum ar fi PARK1 ( -synuclein,SNCA [9,10]) și PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Au fost raportate peste 20 de parcuri. Abrevierea PARK este derivată de la numele PARKinson.

Mutațiile în unele genezine fPD sunt considerate a fi cauzale și, de asemenea, legate de loci de susceptibilitate în sPD, de exemplu, gena -sinucleină (SNCA și PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], kinaza 1 indusă de PTEN. (PINK1 și PARK6) [13,14] și repeta kinaza 2 bogată în leucină (LRRK2 șiPARK8) [15-18].

Există două semne histopatologice principale în PD în neuronii nigrostriatalDA degenerați, adică corpii Lewy și reducerea neuromelaninei (NM) în substanța nigra (SN) (Figura 1): (1) Friedrich Heinrich a descris corpii de incluziune citosolici denumiți corpi Lewy în 1912. 19]. Corpii Lewy conțin proteina -sinucleină ca componentă proteică principală, iar oligomerii fibrilari ai proteinei -sinucleină produși prin pliere greșită se presupune că sunt beneurotoxici și provoacă moartea celulelor DA [20].

Mutația genei -sinucleinei (SNCA) a fost descoperită, în 1997, pentru a provoca o fPD dominantă (PARK1) în care neuronii dopaminergici degenerați conțin ambii corpi Lewy care conțin -sinucleină și pigment negru NM [9,10].

Din aceste motive, proteina -sinucleină a fost examinată pe larg în moartea neuronului DA în sPD. Cu toate acestea, o întrebare rămasă este dacă corpii Lewy sunt observați în fPD dominant, cum ar fi PARK1 (SNCA), dar nu și în fPD recesiv, cum ar fi PARK2 (PARKIN). (2) Un pigment negru NM, care este observat în SN uman, crește treptat în timpul îmbătrânirii normale la subiecții sănătoși [21].

NM este bogat în creierul oamenilor, dar prezența sa este raportată și în creierul maimuțelor, șoarecilor, șobolanilor, câinilor și cailor [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], în 1919, a raportat că NM a scăzut semnificativ în SN al creierului PD.

O scădere a NM în unele neuroni DA nigrostriatali din SN pars compacta (SNpc), vizibile cu ochiul liber, este principalul semn histopatologic al PD. Diferit de corpii Lewy, NM se observă în sPD, fPD dominant și fPD recesiv.

NM este, de asemenea, conținut în neuronii norepinefrină (NE) din locus coeruleus uman (LC), unde neuronii NE degenerează și în PD. Spre deosebire de proteina -sinucleină din corpii Lewy, care a primit mare atenție, biosinteza și fiziopatologia NM în PD. rămân mai puțin cunoscute. Un motiv este că elucidarea structurilor chimice ale NM a fost dificilă din cauza conținutului mic doar din creierul uman postmortem.

Cu toate acestea, proprietățile chimice și calea de biosinteză a NM au fost elucidate în ultimele două decenii pe baza dezvoltării microanalizei chimice a NM izolate din SN al creierului uman post-mortem [25–27], iar fiziopatologia NM a a fost, de asemenea, treptat elucidat.

Figura 1. Două semne distinctive histopatologice în PD în DA nigrostriatal. Se presupune că oligomerii fibrilari produși prin pliere greșită sunt neurotoxici și provoacă moartea celulelor DA.

Neuromelanina (NM) este, de asemenea, legată de neurodegenerarea și moartea celulelor DA, deoarece NM atenuează stresul oxidativ pentru neuroprotecție. a-Syn, a-sinucleină; NM, neuromelanina; TH, tirozin hidroxilază; AADCaromatic aminoacid decarboxilază; ROS, specii reactive de oxigen.

2. Biosinteza Neuromelaninei (NM): Tirozin Hidroxilaza și Tirozinaza

S-a estimat că NM pigmentat din SN uman este derivat din DA și cisteină la un raport molar de 2:1 [27.

S-a raportat că diferiți metaboliți ai catecolului sunt încorporați în NM în neuronii dopaminergici SN și neuronii NE în LC, formați prin dezaminarea oxidativă a catecolaminelor de către monoaminoxidază (MAO) și ca urmare a reducerii și oxidării de către aldehid dehidrogenază (ALDH și aldehid reductaza (AR). ): DOPA, 3,4-acidul dihidroxifenilacetic (DOPAC) și 3,4dihidroxifeniletanol (DOPET) ca metaboliți ai dopaminei 3,4-acidul dihidroxi mandelic (DOMA) și 3,4-dihidroxifeniletilenă; glicol (DOPEG) ca metaboliți NE [27-30] (Figura 2).
Pe baza acestor rezultate, s-a propus că calea biosintezei NM prin oxidarea DA la DAchinonă (DAÃ) sau oxidarea NE la NEchinonă este similară cu cea a biosintezei melaninei care implică calea intrinsecă a DOPAchinonei (DQ) în pielea și părul uman [31] .

În plus, s-a sugerat că diferiți metaboliți catecol sunt încorporați în NM, inclusiv DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET și DOPEG, care sunt metaboliți ai DA și NE formați prin dezaminarea oxidativă de către monoaminoxidază urmată de oxidare/prin reducere 29] (Figura 3).

Figura 2. Metabolismul catecolaminelor. (DOPA) 3,4-dihidroxifenilalanină; (DA)dopamină; (NE) norepinefrină; (EN) epinefrină; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoxitiramină; (DOPAL) 3,4-dihidroxifenilacetaldehidă; (NMN) normetanefrin;(DOPEGAL) 3,4-dihidroxifenilglicolaldehidă; (MN) metanefrină; (MOPAL) 3-metoxi4-hidroxifenilacetaldehidă; acid (DOPAC) 3,4-dihidroxifenilacetic; (DOPET) 3,4-dihidroxifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolaldehidă; (DOMA)3,4-acid dihidroximandelic; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroxilfeniletilenglicol/3,4-dihidroxifenilglicol; HVA: acid homovanilic; MOPET: 3-metoxi-4-hidroxifeniletanol; acid (VMA) vanililmandelic; (MOPEG/MHPG) 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol/3-metoxi-4-hidroxifenilgicol. (TH) tirozin hidroxilază; (AADC) aminoacid aromaticdecarboxilază; (DBH) dopamin{32}}hidroxilază; (PNMT) feniletanolamină N-metiltransferază; (COMT) catecol-O-metiltransferază; (MAO) monoaminoxidază; (ALDH) aldehid dehidrogenază; (AR) aldehid reductaza. Numele enzimelor sunt afișate cu caractere cursive, de dragul clarității. Adaptat din [28] cu modificări minore.

Figura 3. Sinteza neuromelaninei în SN sau LC. Posibilă participare a diverși metaboliți catecolamină cunoscuți a fi prezenți în diferite regiuni ale creierului care pot fi încorporați în NMin substanța nigra (SN) sau locus coeruleus (LC).

Pe lângă DA și NE și derivații Cys corespunzători, se crede că acești alți metaboliți sunt, de asemenea, încorporați în NM. (O)reprezintă oxidanții. Luat

For more information:1950477648nn@gmail.com