Neuromelanina în boala Parkinson: tirozin hidroxilaza și tirozinaza partea 2

Melanina periferică din pielea și părul uman este clasificată în doi pigmenți majori, adică pigmenți de culoare neagră până la maro numiți eumelanină (EM) și pigmenți galbeni până la maro roșcat numiți feomelanină (PM); EM este sintetizat în absența cisteinei, iar PM este sintetizat în prezența cisteinei.

Melanina este un pigment natural care are multe efecte asupra corpului uman, precum antioxidanți, albire etc. Acum studiile au descoperit că melanina poate ajuta și la îmbunătățirea memoriei, permițându-ne să obținem rezultate mai bune în învățare și memorie.

În primul rând, melanina ajută la promovarea circulației sângelui, făcând circulația sângelui în diferite părți ale corpului mai lină, astfel încât creierul să poată primi suficientă nutriție și aport de oxigen. Acest lucru joacă un rol foarte important în îmbunătățirea memoriei. Pentru că creierul are nevoie de mult oxigen și substanțe nutritive pentru a-și susține funcționarea normală, mai ales în ceea ce privește învățarea și memorie.

În al doilea rând, melanina este, de asemenea, o substanță antioxidantă bună, care poate rezista eficient radicalilor liberi din corpul uman. Cercetările arată că radicalii liberi ne pot deteriora celulele creierului, afectându-ne astfel memoria. Prin urmare, melanina ne poate ajuta să ne protejăm celulele creierului și să le facem mai sănătoase, îmbunătățindu-ne astfel memoria.

În plus, melanina promovează secreția de factori de creștere, care ajută neuronii noștri să se conecteze mai bine, întărind astfel conectivitatea rețelei neuronale. Acest lucru este foarte important în ceea ce privește învățarea și memorie, deoarece memoria noastră se bazează pe rețele neuronale. Numai atunci când acești neuroni sunt conectați se pot forma amintiri.

În concluzie, melanina joacă un rol foarte important în îmbunătățirea memoriei. Poate promova circulația sângelui și poate ajuta creierul nostru să obțină o nutriție adecvată și o aprovizionare cu oxigen; de asemenea, poate rezista la deteriorarea radicalilor liberi și poate proteja sănătatea celulelor creierului; în cele din urmă, melanina poate promova, de asemenea, conexiunea neuronilor și poate întări conectivitatea rețelelor neuronale. Prin urmare, ar trebui să consumăm melanină în mod corespunzător în viața noastră de zi cu zi pentru a obține efecte mai bune de învățare și memorie. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a vitezei de învățare și a gândirii și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

Sinteza NM în neuronii DA se face prin dopamină chinonă (DAQ), în timp ce sinteza periferică a melaninei în piele și păr este prin DQ [29-31] (Figura 4).

O altă diferență între sinteza NM și a melaninei periferice este prezența sintezei de melanină a tirozinazei, care este enzima limitatoare de viteză pentru sinteza inmelaninei în pielea periferică și părul [32–35], și prezența în sinteza NM a tirozinhidroxilazei (tirozin{{{). 3}}monooxigenază (TH)), care este enzima limitatoare de viteză a sintezei catecolaminei (DA, NE și epinefrină (EN)) în neuronii DA și NE.

TH este monooxigenază dependentă de tetrahidrobiopterina (BH4) care conține aniron [36–39] (Figura 2). Melanina din pielea și părul uman este sintetizată prin oxidarea L-tirozinei la DQ de către enzima tirozinaza care conține cupru, în care DOPA este un auto. -activator [32–35].

Deoarece a fost sugerată o susceptibilitate genetică comună între melanomul malign cutanat și PD [40–43], a fost efectuată o analiză a variantelor rare pe genele melanomului malign cutanat în PD. Varianta foarte rară a genei tirozinazei, varianta TYR p.V275F, este alelă apatogenă pentru albinismul recesiv și a fost mai frecventă în cazurile de PD decât martor în trei cohorte independente.

Sunt necesare studii suplimentare în cohorte mai mari de PD pentru a determina cu precizie rolul acestor gene/variante în patogenia bolii [40,42]. Prezența NM a fost raportată în creierul a 25 de subiecți cu albinism, despre care de obicei se presupune că lipsesc activitatea tirozinazei [44].

Figura 4. Calea de biosinteză care conduce producția de eumelanină, feomelanină și neuromelanină. (DAQ) DAchinonă; (NEQ) NEchinonă; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihidroxiindol; (5SCDA) 5-Scisteinildopamină; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrină; (DQ) DOPAchinonă; (DC) DOPAcrom;(DHICA) 5, acid6-dihidroxiindol-2-carboxilic; (5SCD) 5-S-cisteiildopa; (Tyr) tirozinaza; proteina 2 înrudită cu (Tyrp2)tirozinază; (Tyrp1) proteină înrudită cu tirozinaza 1. Denumirile enzimelor sunt afișate cu caractere cursive, din motive de claritate. (O) reprezintă oxidanții.

În biosinteza melaninei pielii umane în absența cisteinei, DQ format din tirozină catalizată de tirozinază este transformată în continuare în dopacrom (DC) și apoi, prin 5,6-dihidroxiindol (DHI) sau 5,6-dihidroxiindol -2-acidul carboxilic (DHICA), acesta din urmă fiind catalizat de proteina 2 înrudită cu tirozinaza (Tyrp2, dopacrom tautomeraza) [45,46].

Tirozinaza are un pH optim de 7,4 și activitatea sa este suprimată mult la valori mai mici ale pH-ului [47]. Au fost examinate efectele pH-ului (5,3–7,3) asupra conversiei DC în DHI și DHICA și oxidarea ulterioară a DHI și DHICA pentru a forma EM. Cu2+de asemenea poate cataliza acest proces [48].
Polimerizarea oxidativă a raporturilor invariate de DHI și DHICA produce EM de la negru la maro închis. Polimerizarea oxidativă a DHI este catalizată direct de tirozinază sau indirect de DQ, în timp ce oxidarea DHICA pare a fi catalizată de proteina 1 înrudită cu tirozinaza (Tyrp1; DHICA oxidaza) cel puțin la șoareci [49,50].

Cu toate acestea, omologul uman TYRP1 poate să nu acționeze în același mod ca la șoareci [51], iar funcția sa enzimatică precisă la om nu este încă clară.

În prezența cisteinei, DQ este convertit în 5-S-cisteinildopa (5SCD) și 2-S-cisteinildopa (2SCD) atâta timp cât este prezentă cisteină [52,53]. Oxidarea CD are loc prin schimb redox cu DQ pentru a forma forma chinonă.

Ciclizarea și rearanjarea ei oferă intermediari benzotiazini care sunt oxidați pentru a forma PM [54,55] (Figura 4).

Spre deosebire de melanocitele din piele și păr, în neuronii DA nigrostriatali, prezența tirozinazei pentru oxidarea DA este încă controversată [56-61]. În unele studii, imunoreactivitatea tirozinazei nu a fost detectată în neuronii SN umani [58,61], în timp ce în alte studii s-a demonstrat că tirozinaza a fost exprimată la niveluri scăzute în creierul uman [57,59,60].

Un studiu a constatat că ARNm, proteina și activitatea enzimatică a tirozinazei erau toate prezente, dar la niveluri abia detectabile [60]. După cum s-a descris mai sus, DA, care este precursorul NM în neuronii DA, este sintetizat din tirozină de două enzime: tirozina. este oxidat la L-DOPA de către TH [36,38,39], iar apoi L-DOPA este decarboxilat rapid la DA de către L-aminoacid decarboxilază aromatică (AADC, numită și DOPA decarboxilază (DDC)).

Deoarece atât TH, cât și AADC sunt citosolecenzime, DA formată în citoplasmă, care este foarte reactivă și ușor de auto-oxidată, este transportată rapid și depozitată stabil în veziculele sinaptice de către transportorul de monoamine vezicular-2 (VMAT-2) .

Există două ipoteze pentru sinteza NM din DA în neuronii DA. O ipoteză comună este că DA sintetizat din tirozină de TH și AADC prin DOPA este convertit neenzimatic prin autooxidare, probabil cu cataliza prin NM toeumelanic de fier sau cupru (euNM) și NM feomelan (pheoNM) în căi similare cu sinteza EM și PM catalizată de tirozinaza [23, 61,62].

S-a raportat că în prezența cisteinei, DA a fost oxidat de Fe2+/Fe{3+ sau Mn{2+ pentru a forma izomeri de cisteinil dopamină (CDA) și metaboliți înrudiți [63]. Cu2+ poate oxida și DA [62,64]. În plus față de aceste metale de tranziție, oxidările catalizate, speciile reactive de oxigen (ROS) cum ar fi superoxideanion [65], radicalul hidroxil [66] și peroxidul de hidrogen în prezența peroxidazei [67] sunt cunoscute că promovează oxidarea DOPA pentru a produce { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) și2-S-cisteinildopa (2SCD).

Cealaltă ipoteză presupune prezența sintezei tirozinazei forpheoNM (așa cum s-a discutat mai sus). În acest sens, 5SCDA, principalul izomer al CDA, a fost detectat pentru prima dată în creierul uman în 1985 [68]. Apoi, a fost detectat în omogenații plămânilor de șobolan pregătiți în prezența DA [69]. Niveluri crescute de 5SCDA au fost detectate în striatul de cobai, iar nivelurile cresc cu vârsta [70].

Aceasta este o indicație a oxidării DA care are loc în SN, conducând în cele din urmă la formarea NM (pheoNM). S-a raportat că L-DOPA este un substrat al TH în prezența compușilor SH în analiza activității in vitro.

Teoretic, oxidarea L-DOPA de către TH poate contribui la formarea NM (pheoNM) [71]. În absența cisteinei, se crede că DAQ este convertit în dopamincrom (DAC) și apoi prin 5,{{3} }dihidroxiindol (DHI) (Figura 4) la euNM.

Interesant este că în Drosophila, o enzimă care catalizează conversia DAC în DHI a fost recent purificată și identificată [72]. Astfel, ar fi interesant dacă această activitate de tautomerizare este prezentă în SN deoarece DAC pare neurotoxic prin legarea de proteine ​​[62,64].

În prezența cisteinei, se crede că DAQ este convertit în 5SCDA și 2SCDA și apoi convertit în pheoNM [25,27,73]. În NE, neuronii din LC, NE și cisteinil-NE se consideră a fi încorporați în euNM și, respectiv, pheoNM [31].

Potențialul de oxidare la suprafață al NM uman dezvăluie o arhitectură sferică cu un miez PM și o suprafață EM [74]. Acest aranjament special al NM poate proteja pheoNM neurotoxic prin protecția euNM înconjurătoare, atâta timp cât euNM este suficient de prezent. Se crede că euNM acționează ca un antioxidant fotoprotector și pheoNM ca un fototoxicprooxidant [74].

NM este compus împreună cu agregate complexe de produse DA oxidate, proteine ​​și lipide, care sunt cele mai abundente în SNpc [27,75,76]. Pigmenții NM sunt conținuți în organele cu membrană dublă împreună cu picăturile de lipide și matricea proteică [77].

Componentele lipidice dominante sunt dolicolul și acidul dolicoic. Un număr considerabil de glicolipide, glicerofosfolipide, glicerolipide și sfingolipide au fost, de asemenea, găsite în NM [78,79].

Aceste organite care conțin NM sunt un tip specific de lizozomi derivate din fuziunea cu vacuole autofagice [80]. Organelele care conțin neuromelanină au o rotație foarte lentă în timpul vieții unui neuron și reprezintă un compartiment intracelular al destinației finale pentru numeroase molecule nedegradate de alte sisteme [81].

3. Neuromelanina (NM): Cauza bolii Parkinson?

Fiziopatologia PD rămâne necunoscută. Există două ipoteze de moarte celulară a neuronilor DA bazate pe două semne distinctive histopatologice în PD, adică ipoteza -sinucleinopatie (o -sinucleinopatie) și ipoteza NM (Figura 1).

Ipoteza -sinucleină asupra posibilului mecanism molecular al morții neuronale a neuronilor DA insPD poate fi rezumată după cum urmează: Stresul oxidant mitocondrial de către diverși factori exogeni sau endogeni poate produce disfuncție mitocondrială, în special Deficiențe complexe [82-87], oxidarea DA în citoplasmă [82-87] 64,88,89] și formarea acumulării de DA oxidat, în special 3,4-dihidroxifenilacetaldehidă toxică (DOPAL), formarea ROS toxice, acumularea de agregate fibrilare citotoxice de oligomeri -sinuclein, disfuncție mitofagie/autofagie și neuroinflamație [90] –97].

Se crede că DOPAL se acumulează în PD datorită activității scăzute a aldehidei dehidrogenazei care oxidează DOPAL la DOPAC în SN în PD [98] și DOPAL generează agenți intermediari reactivi potențiali ascauzativi pentru neurotoxicitatea sa [99,100]. a constat în principal din proteina -sinucleină și că oligomerii fibrilari produși prin plierea greșită a proteinei au fost neurotoxici și pot fi legați de cauza morții celulelor DA [95,101,102].

În 1997, s-a descoperit că o mutație a genei -sinucleinei (SNCA) provoacă PD familială (PARK1) [9,10]. Proprietățile asemănătoare prionilor ale -sinucleinei au fost propuse de Braak (ipoteza Braak); -sinucleina produsă în intestin sau bulbul olfactiv s-ar putea răspândi prin nervul vag sau calea olfactivă către mezencefal și ganglionii bazali prin transfer de la celulă la celulă [103–105]. - Agregatele de sinucleină se pot răspândi de la neuron la neuron, aparent transmitând procesul bolii prin creier. Cu toate acestea, exact cum se acumulează și se răspândesc agregatele de sinucleină în acest mod este încă necunoscut.

O altă întrebare este că -sinucleina nu este specifică PD și se găsește, de asemenea, în boala cu corp Lewy (LBD) și atrofia sistemelor multiple (MSA) [106]. Agregatele de -sinucleină în sinucleinopatii distincte, PD și MSA, s-au propus să reprezinte tulpini conformaționale diferite de -sinucleină [107].

Chiar și cu aceste întrebări despre ipoteza -sinucleinei, -sinucleina a fost examinată pe larg despre moartea neuronului DA în PD. Proteina p62 ajută în mod normal la autofagie, un sistem de gestionare a deșeurilor care ajută celulele să scape de agregatele proteice potențial dăunătoare. În modelele celulare și animale de PD, p62 este S-nitrozilat la niveluri anormal de ridicate în neuronii afectați.

Această alterare a p62 inhibă autofagia, determinând o acumulare de agregate de sinucleină, care, la rândul lor, duce la secreția de segregate de către neuronii afectați, iar unele dintre aceste agregate sunt preluate de neuronii din apropiere [108].

Există multe referințe care susțin efectele citotoxice ale -sinucleinei in vitro, în special în sistemele de cultură celulară [10,20,95].O peptidă derivată din bibliotecă intracelulară redusă și optimizată previne nuclearea și toxicitatea primară a -sinucleinei fără a afecta legarea lipidelor [109].

A fost raportat un model animal de PD cu simptome prodromale ca în PD uman [110].

Gena -sinucleină, SNCA, este o genă de risc pentru sPD. Un cromozom artificial bacterian transgenic care adăpostește SNCA și regiunea sa de reglare a expresiei genice pentru a menține modelul de expresie nativ al -sinucleinei a prezentat simptome prodromale în PD uman, cum ar fi RBD și anosmia fără simptome motorii [110,111]. Acest model de șoarece este similar cu sPD uman și arată că singura -sinucleina poate provoca PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com