Noi perspective asupra funcțiilor imune ale podocitelor: rolul complementului

Abstract

Podocitele sunt celule epiteliale diferențiate care joacă un rol esențial în asigurarea unei funcții normale a barierei de filtrare glomerulară (GFB). Pe lângă proprietățile lor adezive în menținerea integrității barierei de filtrare, ele au și alte funcții, cum ar fi sinteza componentelor membranei bazale glomerulare (GBM), producerea factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), eliberarea de proteine ​​inflamatorii, și expresia componentelor complementului. Ei participă, de asemenea, la diafonia glomerulară prin mai multe căi de semnalizare, inclusiv endotelina-1, VEGF, factorul de creștere transformant (TGF), proteina morfogenetică osoasă 7 (BMP-7), proteina de legare a factorului de creștere transformator latent 1 (LTBP1) și vezicule extracelulare. O literatură în creștere sugerează că podocitele au multe proprietăți ale imunității înnăscute și adaptive, susținând un rol multifuncțional în asigurarea unui glomerulus sănătos. Ca o consecință, se crede că disfuncția „podocitului imun” este implicată în patogeneza mai multor boli glomerulare, denumite „podocitopatii”. Factori multipli, cum ar fi factorii de stres mecanici, oxidativi și/sau imunologici, pot induce leziuni celulare.

Beneficiile cistanche tubulosa- intareste sistemul imunitar

Sistemul complement, ca parte a imunității înnăscute și adaptive, poate defini, de asemenea, leziunile podocitelor prin mai multe mecanisme, cum ar fi generarea de specii reactive de oxigen (ROS), producția de citokine și stresul reticulului endoplasmatic, afectând în cele din urmă integritatea citoscheletului, cu ulterioare. detașarea podocitelor din GBM și debutul proteinuriei. Interesant este că podocitele sunt atât sursa, cât și ținta leziunii mediate de complement. Podocitele exprimă proteine ​​ale complementului care contribuie la activarea locală a complementului. În același timp, ei se bazează pe mai multe mecanisme de protecție pentru a scăpa de această daune. Podocitele exprimă factorul complement H (CFH), unul dintre principalii regulatori ai cascadei complementului, precum și regulatorii complementului legați de membrană, cum ar fi CD46 sau proteina cofactorului de membrană (MCP), CD55 sau factorul de accelerare a dezintegrarii (DAF) și CD59 sau defensină. Alte mecanisme, cum ar fi autofagia sau endocitoza pe bază de actină, sunt, de asemenea, implicate pentru a asigura homeostazia podocitelor și protecția împotriva rănilor. Această revizuire va oferi o privire de ansamblu asupra funcțiilor imune ale podocitelor și a răspunsului lor la leziunile mediate de imun, concentrându-se pe legătura patogenă dintre complement și deteriorarea podocitelor.

beneficii supliment cistanche-crește imunitatea

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Cuvinte cheie Podocyte, Complement, Sistem imunitar

fundal

Podocitele sunt celule epiteliale foarte specializate ale glomerulului și reprezintă o componentă majoră a GFB [1]. Au o arhitectură complexă, incluzând un corp celular mare îndreptat spre spațiul urinar și o rețea interdigitantă de extensii (procese primare și secundare) care se termină ca procese (terțiare) ale piciorului pe GBM [2]. Funcția normală a podocitelor este garantată de un citoschelet de actină sofisticat, localizat în principal în procesele piciorului [3]. Podocitele se caracterizează printr-o arhitectură extrem de complexă reglată de proteine ​​multiple, grupate în două structuri principale ale podocitelor: diafragma cu fantă (SD) și adeziunile focale (FA). SD este o joncțiune unică celulă-celulă, foarte specializată, între două procese podocite ale piciorului (Fig. 1), inclusiv proteine ​​cheie precum nefrina, podocina sau sinaptopodina [4, 5]. SD reprezintă nu numai o barieră selectivă în funcție de dimensiune pentru a preveni filtrarea macromoleculelor mari, ci și o platformă de semnalizare cu funcții critice, cum ar fi reglarea citoscheletului de actină și inițierea căilor de semnalizare pentru a modula plasticitatea proceselor piciorului [6]. FA sunt structuri complexe care sunt capabile să conecteze citoscheletul de actină al proceselor piciorului la GBM, datorită a două componente moleculare principale: integrinele și GTPazele. Pe lângă faptul că contribuie la GFB, podocitele joacă funcții importante, cum ar fi sinteza și repararea GBM (împreună cu celulele endoteliale), producția de VEGF și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) [6-9]. Mai mult, o literatură în creștere sugerează că podocitele au multe funcții în sistemul imunitar înnăscut și adaptativ [10-13]. Ei exprimă receptorii de citokine și chemokine pentru a răspunde la o varietate de mediatori solubili. De asemenea, sunt capabili să sintetizeze mediatori inflamatori, cum ar fi interleukina-1 (IL{-1), care pot contribui la inflamația locală. Dovezile din literatură sugerează un posibil rol și în sistemul imunitar adaptativ, deoarece celulele prezentatoare de antigen (APC) inițiază răspunsuri specifice celulelor T, cum ar fi celulele dendritice sau macrofagele [14, 15]. În plus, podocitele exprimă mai multe componente ale complementului, cum ar fi receptorul complementului de tip 1 (CR1) și tip 2 (CR2) și regulatori ai complementului precum CD46, CD55 sau CD59 și pot produce local proteine ​​ale complementului, inclusiv componenta complement 3 (C3) și CFH [16–18]. Cu toate acestea, rolul componentelor complementului exprimate sau secretate de podocite în reglarea reacției complementului local nu este pe deplin înțeles. Leziunea podocitelor este implicată în patofiziologia mai multor boli glomerulare, cum ar fi glomerulonefrita complexului imun, boala cu modificări minime (MCD), glomeruloscleroza segmentară focală (FSGS) și glomerulopatia colapsanta [19, 20], iar dovezile din literatura de specialitate sugerează că complementul sistemul ar putea fi implicat primar sau secundar în afectarea podocitelor [21–23].

Fig. 1 Componentele principale ale diafragmei cu fantă și interacțiunea dintre podocite și celule endoteliale în podocite sănătoase versus deteriorate. Diafragma cu fantă podocitară, membrana bazală glomerulară (GBM) și celulele endoteliale sunt componentele principale ale barierei de filtrare glomerulară. Ștergerea/detașarea podocitelor, secundară declanșatorilor mecanici, oxidativi și/sau imunologici, se caracterizează prin pierderea integrității diafragmei de nămol, întreruperea citoscheletului de actină și a aderențelor focale și întreruperea dialogului fiziologic dintre podocite și celule endoteliale ). Abrevieri: GBM, membrana bazală glomerulară; Ang, angiopoietină; ANGPTL, proteină asemănătoare angiopoietinei; IGF, factor de creștere asemănător insulinei; IGFBP-rP1, proteina 1 înrudită cu factorul de creștere asemănător insulinei; ET-1, endotelin-1; HGF, factor de creștere a hepatocitelor; IL-1, interleukină-1; NO, oxid nitric; TNF-a, factor de necroză tumorală-a; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular

Podocitul imunitar: funcții înnăscute și adaptative

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Dovezile tot mai mari sugerează că podocitele joacă un rol în răspunsul imun înnăscut datorită exprimării receptorilor Toll-like (TLR), în special TLR4, un subtip capabil să recunoască lipopolizaharidele bacteriene (LPS). Acei receptori sunt suprareglați în modelele animale de glomerulonefrită membranoproliferativă crioglobulinemică și ar putea media deteriorarea glomerulară prin modularea expresiei chemokinelor [12]. TLR-urile sunt localizate pe suprafața celulei sau intracelular și pot fi exprimate de diferite tipuri de celule, cum ar fi celule dendritice, macrofage și monocite, fibroblaste, celule B și T și celule endoteliale și epiteliale. Ele joacă un rol esențial în recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenului; în special, TLR-urile de suprafață celulară pot recunoaște în principal componentele membranei microbiene, cum ar fi LPS, lipidele și proteinele, în timp ce TLR-urile intracelulare recunosc în principal acizii nucleici din bacterii și viruși [24]. În plus, TLR-urile pot fi activate de liganzii endogeni eliberați în timpul stresului sau leziunilor tisulare, cum ar fi proteinele de șoc termic, ARNm și resturile necrotice [25]. Podocitele umane cultivate exprimă constitutiv TLR-urile de suprafață celulară (adică TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 și 10) [26], sugerând un posibil rol în apărarea împotriva agenților microbieni; cu toate acestea, expresia de novo a subtipului de TLR intracelular a fost raportată și la podocitele pacienților cu boală glomerulară. În special, puromicina aminonucleozidă (PAN), folosită în mod obișnuit pentru a induce o leziune a podocitelor nonimune in vitro, poate regla expresia intracelulară TLR9 și poate activa NF-κB și p38 MAPK în podocite umane imortalizate, utilizând ADNmt endogen ca ligand TLR9 pentru a facilita apoptoza podocitelor [27]. ]. Acest lucru ar sugera un rol bivalent al TLR-urilor în podocite, atât ca jucători majori ca răspuns la agenții patogeni străini, cât și mediatori ai deteriorării podocitelor. Mai mult, podocitele pot exprima gene MHC de clasa I și II [28, 29], precum și B7-1 (sau CD80, implicate în activarea celulelor T) [15, 30] și FcRn (receptorul de transport al IgG și al albuminei). , folosit de podocite pentru a internaliza IgG din GBM) [31, 32]. În special, expresia MHC clasa II pe podocite este necesară pentru dezvoltarea leziunii renale mediate imun, deoarece prezentarea MHC II de către podocite este necesară pentru a induce boala glomerulară determinată de celulele CD4+T [14]. Se raportează că aceste celule pot acționa ca celule prezentatoare de antigen (APC), deoarece pot exprima mai mulți markeri asociați macrofagici [33, 34] și sunt capabile să proceseze antigene pentru a iniția răspunsuri specifice celulelor T [15], susținând rolul lor multifuncțional în patogenia imunologică a bolilor glomerulare. În plus, expresia receptorilor funcționali de chemokine (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 și CXCR5) a fost demonstrată în podocite umane cultivate [35, 36]. Chemokinele sunt mici citokine chemoatractante eliberate de celulele imune înnăscute (de exemplu, neutrofile, eozinofile, macrofage, celule dendritice, celule natural killer), precum și celule endoteliale și epiteliale. Ele joacă un rol central în inflamație și recrutarea celulelor imune prin ghidarea leucocitelor circulante către locurile de inflamație sau deteriorare [37, 38]. Ei promovează, de asemenea, creșterea celulelor și angiogeneza tumorii și sunt capabili să moduleze apoptoza prin legarea receptorilor cuplati cu proteinele G (GPCR) de pe suprafața celulelor imune. Receptorii de chemokine sunt exprimați în leucocite, precum și în celule non-hematopoietice, cum ar fi celulele endoteliale și epiteliale [39].

Receptorii de chemokine CXCR1, CXCR3 și CXCR5 au fost identificați în podocite din biopsiile renale ale pacienților cu nefropatie membranoasă primară (PMN), în timp ce aceștia nu au fost exprimați în rinichii sănătoși. Huber și colab. a sugerat că activarea CXCR-urilor podocitelor poate contribui la perturbarea GFB și apariția proteinuriei în PMN prin hiperactivarea NADPH oxidazelor și producția de radicali de oxigen [36]. Podocitele sunt implicate în răspunsul inflamator al mai multor glomerulopatii umane, așa cum sugerează capacitatea lor de a produce citokine proinflamatorii precum IL-1 și IL{-1 [40, 41]. S-a raportat că pot exprima componente inflamazome, cum ar fi proteinele familiei receptorilor de tip NOD (NLR), care contribuie la răspunsul inflamator la nivelul rinichiului local în bolile glomerulare primare, cum ar fi nefrita lupusă (LN) [42]. Se știe, de asemenea, că podocitele secretă și/sau exprimă mai multe proteine ​​și regulatori ai complementului, sugerând activarea locală a cascadei complementului. Expresia genelor complementului, inclusiv C1q, C1r, C2, C3, receptorul C3a (C3aR), receptorul C5a (C5aR), C7, CR1 și CR2, a fost detectată în podocite cultivate în condiții fiziologice normale, cu sinteza locală crescută a complementului. proteine ​​în urma leziunii podocitelor [16, 17]. Pe de altă parte, au fost identificați și regulatorii complementului, atât forma legată de membrană (CD46, CD55, CD59) cât și forma solubilă (CFI și CFH). În special, podocitele pot exprima CFH local pentru a elimina depozitele de complex imun subendotelial [43]. Faptul că podocitele sunt capabile să producă componente ale complementului, inclusiv regulatori, ar putea avea un impact relevant asupra podocitopatiilor în care sistemul complement joacă un rol patogen. Echilibrul dintre activarea și reglarea complementului local este important pentru a menține mediul glomerular, deoarece podocitele ar putea deveni atât țintă, cât și sursă de leziune, contribuind la activarea locală a complementului și amplificându-și propriile leziuni [44, 45].

Tabelul 1 Rezumatul funcțiilor imune ale podocitelor (potențiale și recunoscute).

Un rezumat al principalelor funcții imune ale podocitelor este rezumat în Tabelul 1.

Sistemul podoc și complement

Sistemul complement, descris clasic ca parte a sistemului imunitar înnăscut, reprezintă într-adevăr o punte funcțională între imunitatea înnăscută și cea adaptativă. Constă din peste 30 de proteine ​​și regulatori ancorați de plasmă sau de membrană care joacă un rol în inflamația, opsonizarea și liza agenților patogeni, eliminarea celulelor apoptotice și îmbunătățirea imunității înnăscute și adaptive [46-48]. Poate fi activat prin trei căi diferite, cea clasică, lectina și calea alternativă [49, 50], care sunt strâns reglementate de mai multe componente ale complementului, cum ar fi proteinele legate de membrană CD46, CD55 și CD59 și CFH solubil. , pentru a preveni hiperactivarea necontrolată a complementului [51]. Toate cele trei căi induc o cascadă proteolitică care duce la o cale terminală comună cu asamblarea ulterioară a complexului de atac membranar (MAC) în membrana plasmatică celulară. Odată introdus în stratul dublu lipidic, MAC formează un por stabil cu ~ 10 nm diametru generând mai multe semnale intracelulare, care au fost caracterizate atât prin modele in vivo, cât și in vitro, așa cum sunt rezumate în Tabelul 2 [52].

Beneficiile suplimentului cistanche-cum să întărești sistemul imunitar

Efectele sublitice ale activării complementului asupra podocitelor

Stresul mecanic, oxidativ și imunologic poate provoca leziuni podocitelor și, ulterior, poate afecta integritatea barierei glomerulare. Activarea complementului cu formarea MAC sublitică pe podocite este un exemplu de stres imunologic, care poate declanșa căi în aval, inclusiv protein kinaze, metabolismul lipidelor, producția de citokine, generarea de ROS, transducția semnalului factorului de creștere, stresul reticulului endoplasmatic și sistemul ubiquitin-proteazom, în cele din urmă. conducând la perturbarea citoscheletului de actină podocitară și detașarea ulterioară a celulelor [53]. Mai în detaliu, dovezile sugerează că o cantitate sublitică de MAC pe suprafața podocitelor poate induce afluxul de calciu prin porul membranei, precum și eliberarea de calciu din depozitele intracelulare, conducând în cele din urmă la creșterea calciului intracelular care poate activa mai multe căi, cum ar fi proteinele. semnalizarea kinazei și în special protein kinazele C (PKC) responsabile de vezicularea membranei și internalizarea canalelor MAC [52, 54–57], așa cum sugerează reducerea endocitozei MAC prin inhibarea căii PKC [58]. Este bine cunoscut faptul că semnalizarea Ca2+ în podocitele sănătoase este mediată în principal de angiotensina II și TRPC5 și 6 (canale cationice neselective, în aval de semnalizarea angiotensinei II) [59]; interesant, TRPC6 poate juca un rol dublu, deoarece s-a demonstrat că activarea acută a acestui canal este capabilă să protejeze podocitele de leziuni mediate de complement, în timp ce mutațiile de câștig de funcție/hiperactivarea cronică pot afecta SD și/sau procesele piciorului. morfologie care duce la boli glomerulare, cum ar fi FSGS [60].

Tabelul 2 Căi de semnalizare activate de MAC (adaptat din Takano et al. (2013). Seminars in Nefrology. Referință [52]

induce transactivarea receptorilor tirozin kinazelor la nivelul membranei plasmatice a podocitelor cultivate, ducând la activarea căii Ras-extracelular-reglate de semnal kinazei (ERK) și a fosfolipazei C- 1. Receptorii tirozin kinazele transactivate ar putea juca un rol în asamblarea și/sau activarea proteinelor, inducând activarea căilor din aval, fie în mod dependent, fie independent de nivelurile crescute de calciu citosolic [54, 61]. Alte căi activate de formarea MAC pe suprafața podocitelor implică eliberarea acidului arahidonic (AA) de către fosfolipaza citosolică A2- (cPLA2), inducând metabolismul AA la prostanoizi, așa cum este descris de Cybulsky și colab. [62]. Eicosanoidele pot juca un rol în leziunile podoccitelor mediate de complement, așa cum este susținut de modelele experimentale de nefropatie membranoasă. În ciuda faptului că mecanismele exacte de afectare glomerulară sunt încă neclare, consecințele citotoxice ale activării cPLA2 ar putea include eliberarea de acizi grași liberi și lizofosfolipide, precum și influxul de ioni, care ar putea afecta în cele din urmă mașina energetică [63].

Producția de ROS a fost descrisă și în podocite expuse la cantități sublitice de MAC; atât podocitele cultivate, cât și cele in vivo exprimă componente ale NADPH oxidazei, o enzimă complexă capabilă să reducă oxigenul molecular la anionul superoxid, care este metabolizat în continuare la alte ROS [52]. Peroxidarea lipidelor și modificări în compoziția membranei podocitelor, precum și în componentele GBM, au fost raportate ca o consecință a producției de ROS. Mai mult, inhibarea ROS și/sau a peroxidării lipidelor a dus la reducerea proteinuriei la modelele animale de nefropatie membranoasă, sugerând rolul lor patogen în afectarea glomerulară [64]. Stresul reticulului endoplasmatic (ER) cu o acumulare de proteine ​​pliate greșit și creșterea ulterioară a sistemului ubiquitină-proteazom a fost raportat ca un răspuns suplimentar la leziunile mediate de complement, ca răspuns posibil de protecție al podocitelor la atacul complementului în curs [65]. Depunerea sublitică de MAC pe podocite poate induce, de asemenea, leziuni ADN, atât modele in vitro, cât și in vivo, așa cum au demonstrat Pippin și colab. [66]. Autorii au mai descris că leziunea sublitică a podocitelor indusă de MAC a fost asociată cu o creștere a genelor specifice legate de ciclul celular, inclusiv p53, p21, deteriorarea ADN-ului prin oprirea creșterii-45 și kinaza punctului de control-1 și 2. , ceea ce duce la oprirea ciclului celular și la suprimarea creșterii podocitelor. Acest lucru ar putea explica de ce proliferarea podocitelor este limitată în urma leziunilor mediate de imun.

Consecințele activării complementului asupra metabolismului energetic al podocitelor

Efectele activării complementului asupra mașinării energetice a podocitelor nu sunt pe deplin înțelese. Brinkkoetter şi colab. a demonstrat că metabolismul podocitelor este oarecum diferit de alte tipuri de celule, deoarece se bazează în principal pe glicoliză anaerobă și pe transformarea glucozei în lactat [67]. Mai în detaliu, autorii au arătat o densitate mitocondrială semnificativ mai mică pe suprafață celulară, în comparație cu un alt tip de celule renale (adică, celulele tubulare renale). De asemenea, glomerulii colorați pentru enzima mitocondrială superoxid dismutază 2 (SOD2) și enzima glicolitică piruvat kinaza M2 (PKM2) au confirmat localizarea perinucleară a mitocondriilor (și absența lor aproape completă în procesele secundare și terțiare), în timp ce PKM2 sugerează procesele ubichidocyste. ca un compartiment mare de glicoliză anaerobă. Ei au folosit, de asemenea, șoareci knockout Tfam (factor de transcripție mitocondrial A) pentru a demonstra că pierderea transcripției mitocondriale și lipsa mașinilor de fosforilare oxidativă nu induc boala podocitelor. În plus, distrugerea tranzitorie a Tfam în podocite umane a redus semnificativ respirația mitocondrială, în timp ce glicoliza anaerobă a fost crescută semnificativ, permițând o funcție normală a podocitelor. S-a demonstrat că leziunea mediată de complement sublitic induce reducerea ATP intracelular, în plus față de întreruperea reversibilă a fibrelor de stres de actină și a aderențelor focale, în principal datorită defosforilării (în loc de degradare) a proteinelor de contact focal, așa cum este descris de Topham și colab. folosind un model in vitro de podocite de șobolan [68]; cu toate acestea, mecanismele precise trebuie clarificate. De asemenea, activarea complementului pe podocite poate provoca disocierea nefrinei de citoscheletul de actină cu perturbarea diafragmei fantei, lezarea GFB și apariția ulterioară a proteinuriei, așa cum sugerează modelul de nefrită Heymann (HN) [54, 61].

Leziunea mediată de complement și răspunsul podocitelor

Podocitele se bazează pe mai multe mecanisme adaptative pentru a atenua leziunile mediate de complement. Autofagia, un mecanism extrem de conservat de degradare mediată de lizozom a organitelor deteriorate sau a proteinelor nefuncționale, este îmbunătățită după deteriorarea sublitică a complementului în podocitele de șoarece, în timp ce inhibarea sa amplifică leziunea celulară mediată de complement [69]. Liu și colab. au investigat rolul autofagiei în PMN, comparând podocitele de la pacienții cu PMN cu podocitele de șoarece de cultură expuse la activitatea complementului sublitic și au găsit autofagie afectată în podocitele de la pacienții cu PMN, caracterizată prin acumularea intracelulară a p62 (un marker al autofagiei afectate) și creșterea vacuole autofagice [70]. VEGF derivat din podocite are, de asemenea, o funcție bivalentă, deoarece se descrie că supraexpresia sa poate provoca o glomerulopatie în colaps, în timp ce inhibarea sa este asociată cu perturbarea GFB, proteinurie și, de asemenea, posibila dezvoltare a microangiopatiei trombotice [71]. Mecanismul presupus este că, în condiții normale, semnalizarea VEGF poate regla activitatea complementului pe podocite și le poate proteja de leziunile mediate de complement prin creșterea producției locale de CFH, în timp ce inhibarea sa ar provoca niveluri reduse de CFH, iar podocitele ar deveni mai vulnerabile la rănire.

Mai recent, au fost descrise noi mecanisme interesante pentru a proteja podocitele de leziuni, așa cum au raportat Medica și colab. folosind un model de co-cultură de celule endoteliale glomerulare și podocite. În special, ei au demonstrat că veziculele extracelulare derivate din celulele progenitoare endoteliale și implicate în diafonia intercelulară (prin transferul de proteine, lipide și material genetic) sunt capabile să protejeze atât celulele endoteliale glomerulare, cât și podocitele de complement (C5a) și mediate de citokine. accidentare [72]. În special, ei au arătat că pre-stimularea celulelor endoteliale cu vezicule extracelulare a prevenit apoptoza podocitelor și întreruperea GFB, iar acest efect protector ar putea fi în principal secundar transferului de ARN de la veziculele extracelulare la celulele endoteliale și podocite deteriorate. În ciuda supravegherii stricte a sistemului complementului, inclusiv a activității regulatorilor solubili și legați de membrană, împreună cu mecanismele de protecție descrise anterior pentru a scăpa de leziune, activarea nerestricționată a complementului poate depăși acele mecanisme de reglare, provocând leziuni ale țesutului gazdă, așa cum este raportat în diferite boli. inclusiv glomerulonefrita [73], sindromul hemolitic uremic (SHU) [74], sepsis [75], lupus eritematos sistemic [76], artrita reumatoidă [77], respingerea transplantului de organ [78] și degenerescența maculară legată de vârstă [79] .

Sumar si CONCLUZII

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Podocitele joacă un rol critic în asigurarea homeostaziei glomerulare. De-a lungul anilor, literatura în creștere a evidențiat funcțiile biologice multiple și complexe ale acestor celule epiteliale asemănătoare pericitelor, care sunt mult mai mult decât o componentă de susținere a GFB [1, 80-82]. Mai mulți autori le-au descris drept „podocite imune”, pentru a sublinia proprietățile lor ca celule imune atât înnăscute, cât și adaptive [10, 13, 15]. Înțelegerea biologiei lor complexe este esențială pentru a dezvălui mecanismele patogene ale mai multor boli glomerulare, în care leziunea podocitelor reprezintă un numitor comun.

Rolul sistemului complementului în leziunile podocitelor a fost, de asemenea, evaluat într-o multitudine de afecțiuni renale, cum ar fi nefropatia membranoasă, nefrita lupică, HUS, FSGS și multe altele [45, 83–90]. Efectele activării complementului asupra podocitelor pot varia în funcție de patofiziologia bolii, precum și în funcție de declanșatorul inițial, care ar putea induce efecte litice versus efecte sublitice. Interesant, podocitele au dezvoltat mai multe mecanisme de protecție pentru a scăpa de atacul complementului, cum ar fi autofagia, mecanismele de internalizare precum endocitoza și expresia regulatorilor complementului, iar echilibrul dintre mecanismele de leziune și de apărare poate determina în cele din urmă destinul celulei podocite [65, 69]. , 91]. Sunt necesare studii viitoare, atât in vitro, cât și in vivo, pentru a înțelege mai bine rolul activării complementului în podocitopatii și rațiunea utilizării terapiilor anti-complement în condițiile în care sistemul complement apare ca principal motor al bolii.

Referințe

1. Garg P (2018) O revizuire a biologiei podocitelor. Am J Nephrol 47(Suppl. 1):3–13

2. Miner JH (2011) Compoziția membranei bazale glomerulare și bariera de filtrare. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Complexitatea evolutivă a citoscheletului podocitelor. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) O nouă perspectivă asupra diafragmei cu fante podocite, o țintă terapeutică a proteinuriei. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Reglarea citoscheletului de actină în podocite. Celulele 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Diafragma cu fante podocite - de la o linie gri subțire la un hub de semnalizare complex. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Celulele endoteliale glomerulare și podocitele sintetizează în comun lanțurile de laminină-1 și -11. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Cell biology and pathology of podocytes. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Diagrama celulelor glomerulare influențează compoziția și asamblarea matricei extracelulare. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) The immune podocyte. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Ce are sistemul imunitar împotriva podocitului glomerular? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E și colab. (2008) TLR4 leagă podocitele cu sistemul imunitar înnăscut pentru a media leziunea glomerulară. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Activitate imună înnăscută în podocitele glomerulare. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C și colab. (2013) Podocitele sunt celule profesionale nonhematopoietice care prezintă antigen. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L și colab. (2020) Podocitele prezintă antigen pentru a activa răspunsurile imune specifice celulelor T în boala renală inflamatorie. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Profilul de expresie al componentelor complementului în podocite. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI și colab. (2020) Podocitele produc și secretă complement funcțional C3 și factor de complement H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Loss of decay-accelerating factor triggers podocite injury and glomeruloscleroza. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Spectrul podocitopatiilor: o viziune unificatoare asupra bolilor glomerulare. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X și colab. (2020) Profilul de activare a complementului pacienților cu glomeruloscleroză segmentară focală primară. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Concepte de bază și translaționale ale bolilor glomerulare mediate imun. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Înțelegerea actuală a rolului complementului în nefropatia IgA. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Căi de semnalizare a receptorilor de tip Toll. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA is an endogenous ligand for toll-like receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) Leziunea podocitelor induse de LPS și PAN într-un model in vitro de boală cu modificări minime: modificări ale profilului TLR. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X și colab. (2016) Receptorul 9 asemănător Toll poate fi activat de ADN-ul mitocondrial endogen pentru a induce apoptoza podocitelor. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Podocyte expression of MHC class I and II and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in glomerulonefrita semilună pauci-imună experimentală. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN și colab. (1994) Inducerea moleculelor MHC clasa II HLA-DR, -DP și -DQ și ICAM 1 în podocite umane prin gama-interferon . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Inducerea B7-1 în podocite este asociată cu sindromul nefrotic. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podocitele folosesc FcRn pentru a elimina IgG din membrana bazală glomerulară. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS și colab. (2019) Traficul diferențial de albumină și IgG facilitat de receptorul Fc neonatal în podocite in vitro și in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podocitele suferă modificări fenotipice și exprimă markeri asociați macrofagici în glomerulopatia idiopatică de colaps. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Procesarea antigenului și prezentarea prin epiteliul visceral glomerular in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P și colab. (2007) Sistemul de proteină chemoatractantă monocite-1/receptorul 2 al chemokinei CC înrudit afectează motilitatea celulară în podocitele umane cultivate. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA și colab. (2002) Expression of functional CCR and CXCR chemokine receptors in podocytes. J Immunol 168(12):6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Multe roluri ale chemokinelor și receptorilor de chemokine în inflamație. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Receptori de chemokine: ținte terapeutice cu mai multe fațete. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Chemokine and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B și colab. (1997) Podocitele sunt sursa majoră de IL-1 alfa și IL-1 beta în glomerulonefritide umane. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podocitele contribuie și răspund la mediul inflamator în nefrita lupică. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Activarea inflamasomului în podocite: un nou mecanism al bolilor glomerulare. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Posibil rol al factorului complement H în podocite în curățarea depozitelor de complex imun subendotelial glomerular. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Podocitele sunt pasive sau provocatoare în patologia glomerulară proteinurică? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Calea alternativă este esențială pentru activarea complementului glomerular și proteinuria într-un model de șoarece de nefropatie membranoasă. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Complement și rolul său în răspunsurile imune înnăscute și adaptative. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Molecule great and small: the complement system. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Complement: un sistem cheie pentru supravegherea imună și homeostazie. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Privire de ansamblu asupra activării și reglării complementului. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Noi perspective asupra funcțiilor imune ale complementului. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Complement regulatori și proteine ​​inhibitoare. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Leziune celulară mediată de complement. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Leziunea podocitelor și consecințele sale. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimental membranous nephropathy redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Membrane attack by complement: the assembly and biology of terminal complement complexs. Immunol Res 51(1):45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Echilibrarea semnalelor de calciu prin TRPC5 și TRPC6 în podocite. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Calciul citosolic și protein kinaza C reduc leziunea epitelială glomerulară mediată de complement. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Mesageri de semnal multiple generați de complexele complementului terminal și rolul lor în eliminarea complexului complement terminal. J Immunol 145(2):623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H și colab. (2017) Stimularea receptorului de detectare a calciului în podocite glomerulare cultivate induce intrarea dependentă de calciu TRPC6-și activarea RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C și colab. (2013) Canalul potențial al receptorului tranzitoriu 6 (TRPC6) protejează podocitele în timpul bolii glomerulare mediate de complement. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Nefropatie membranoasă. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Activarea fosfolipazei A2 indusă de complement în nefropatia membranoasă experimentală1 Vezi Editorial de Shankland, p. 1204. Rinichi Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Phospholipase A2 and signal transduction. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL și colab. (1994) Proteinuria în nefrita Heymann pasivă este asociată cu peroxidarea lipidelor și formarea de aducti pe colagenul de tip IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Rolurile care se intersectează ale stresului reticulului endoplasmatic, ale sistemului ubiquitin-proteazom și ale autofagiei în patogeneza bolii renale proteinurice. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Daunele ADN-ului sunt un răspuns nou la leziunile induse de complement sublitic C5b-9 în podocite. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Glicoliza anaerobă menține bariera de filtrare glomerulară independent de metabolismul și dinamica mitocondriale. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Leziunea mediată de complement perturbă reversibil microfilamentele de actină a celulelor epiteliale glomerulare și adeziunile focale. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autophagy protejează podocitele de leziuni induse de complement sublitic. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C și colab. (2017) Blocarea căii autofagice dependente de lizozom contribuie la completarea leziunii podocitelor induse de complexul atacului membranar în nefropatia membranoasă idiopatică. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E și colab. (2016) VEGF reglează proteinele complementului inhibitor local în ochi și rinichi. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V și colab. (2021) Veziculele extracelulare derivate din celulele progenitoare endoteliale protejează celulele endoteliale glomerulare umane și podocitele de complement și leziuni mediate de citokine. Celulele 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Complement dysregulation in glomerulonefrita. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, HUS atipic și TTP sunt toate boli ale activării complementului. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis. Tromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) The complement system in lupus nefrita. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Complement în inițierea și evoluția poliartritei reumatoide. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Sistemul complement și respingerea transplantului mediată de anticorpi. J Immunol 195(12):5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Degenerescenta maculara legata de varsta si rolul sistemului complement. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Noi perspective asupra biologiei podocitelor în sănătatea și boala glomerulară. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podocyte biology and response to injury. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Noi perspective structurale în biologia podocitelor. Cell Tissue Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga toxin triggers endothelial and podocyte injury: the role of complement activation. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Unraveling the podocyte injury in lupus nephritis: clinical and experimental approaches. Semin Artrita Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podocyte injury in lupus nephritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Revizuirea sistemului de complement în lupusul eritematos sistemic. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Deficiența factorului H de complement accelerează dezvoltarea nefritei lupice. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molecular pathogenesis of membranous nephropathy. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Advances in membranous nephropathy. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Nefropatie membranoasă: integrarea științei de bază în managementul clinic îmbunătățit. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX și colab. (2018) Autofagia crescută este citoprotectoare împotriva leziunii podocitelor induse de anticorpi și interferon în nefrita lupică. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809