Terapii noi pentru sindromul Alport

ABSTRACT

Sindromul Alport (SA) este o boală renală ereditară asociată cu proteinurie, hematurie și insuficiență renală progresivă. Se caracterizează printr-o membrană bazală glomerulară defectuoasă cauzată de mutații ale genelor de colagen de tip IV COL4A3/A4/A5 care au ca rezultat lanțurile de colagen 3, 4 sau 5 defectuoase de tip IV. Sindromul Alport are trei modele diferite de moștenire: legat de X, autozomal și digenic. Într-un studiu al CKD cu etiologie necunoscută, mutațiile genei de colagen de tip IV au reprezentat majoritatea cazurilor de glomerulopatii ereditare, ceea ce sugerează că AS este adesea subrecunoscută. Istoria naturală și prognosticul la pacienții cu SA sunt variabile și sunt determinate de factori genetici și de mediu. În prezent, nu există terapii preventive sau curative pentru SA. Tratamentul actual include utilizarea inhibitorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron care încetinesc progresia bolii renale și prelungesc speranța de viață. În studii retrospective, s-a constatat că ramiprilul întârzie apariția ESKD și s-a demonstrat recent că este sigur și eficient la copii și adolescenți, susținând faptul că inițierea precoce a blocării sistemului renină angiotensină aldosteron (RAAS) este foarte importantă. Blocanții receptorilor mineralocorticoizi ar putea fi favorabili pentru pacienții care dezvoltă „descoperire aldosteronului”. În timp ce studiul DAPA-CKD sugerează un efect benefic al inhibitorilor SGLT2 în CKD de origine nemetabolică, doar o mână de pacienți au avut Alport în această cohortă și, prin urmare, concluziile nu pot fi extrapolate pentru tratamentul SA cu inhibitori SGLT2. Progresele în înțelegerea noastră a patogenezei sindromului Alport au culminat cu dezvoltarea unor abordări terapeutice inovatoare care sunt în prezent în curs de investigare. Vom oferi o scurtă prezentare a țintelor terapeutice noi pentru a preveni progresia bolii renale în SA. Revizuirea noastră va include bardoxolona metil, un activator oral NRf2; lademirsen, o moleculă anti-miARN-21; spartan, receptor dublu de endotelină de tip A (ETAR) și inhibitor al receptorului de angiotensină 1; atrasentan, inhibitor oral selectiv al ETAR; agenţi de modificare a lipidelor, incluzând inductori de casetă A1 de legare ATP a transportorului de eflux de colesterol (ABCA1), inhibitori ai receptorului 1 al domeniului discoidinei (DDR1) şi agenţi de blocare a osteopontinei; medicamentul antimalaric hidroxiclorochina; medicamentul antiglicemic metformină și analogul activ al vitaminei D paricalcitol. Vor fi de asemenea discutate strategiile terapeutice genomice viitoare, cum ar fi terapia cu însoțitori, editarea genomului și terapia cu celule stem.

CUVINTE CHEIE

Alport, boala Alport, nefrita Alport, nefrita ereditară Alport, COL4, colagen tip IV, colagen 4, tratament.

Click aici pentru a afla care sunt beneficiile Cistanche

INTRODUCERE

Sindromul Alport (SA), numit și nefrită ereditară, este o boală glomerulară progresivă ereditară, care este, în general, asociată cu hipoacuzie neurosenzorială și anomalii oculare. Prezintă anomalii structurale și disfuncții ale membranei bazale glomerulare (GBM) cauzate de mutații genetice care afectează lanțurile 3/ 4/ 5 de colagen de tip IV (1). Colagenul de tip IV este esențial pentru stabilitatea GBM și constituie cea mai mare parte a masei totale de proteine ​​GBM. Cele 1 până la 6 lanțuri de colagen de tip IV sunt diferite genetic și se adună pentru a forma 3 heterotrimeri distincti: 1 1 2, 3 4 5 și 5 5 6 (2). În SA, variantele patogene ale genelor COL4A3 și COL4A4 (care sunt localizate pe cromozomul 2) și COL4A5 (care este situat pe cromozomul X) produc lanțuri de colagen 3, 4 sau 5 de tip IV defecte, ceea ce împiedică asamblarea adecvată a GBM (3, 4).

CLASIFICARE

Noua schemă de clasificare clasifică SA în 3 tipuri diferite, pe baza genelor de colagen de tip IV afectate implicate și a modului de moștenire: SA legat de X, autozomal sau digenic (Tabelul 1).

Conform acestui sistem de clasificare, nu este necesar să existe antecedente familiale pozitive, manifestări extrarenale sau dovezi de boală renală progresivă pentru a stabili un diagnostic de SA. Femelele cu variante heterozigote COL4A5 sunt clasificate ca având SA în loc să fie etichetate ca „purtători” ai bolii. Pacienții cu hematurie microscopică izolată și variante heterozigote în COL4A3 sau COL4A4 sunt considerați a avea sindrom Alport autosomal dominant (ADAS), care, prin urmare, elimină diagnosticul de nefropatie cu membrană bazală subțire (TBMN) (3). Trebuie recunoscut faptul că acest ultim punct este controversat în rândul experților cu această condiție și acesta nu este un acord universal (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0,5 g/g, antecedente familiale de hematurie sau boli de rinichi; hipoacuzie neurosenzorială cu hematurie; lenticonus, retinopatie pete sau subțierea temporală a retinei; glomeruloscleroza segmentară focală dovedită prin biopsie (FSGS) sau sindromul nefrotic rezistent la steroizi; lamelare GBM; boală cronică de rinichi de etiologie necunoscută cu hematurie și glomerulonefrită familială IgA. Testarea genetică este recomandată și la rudele de gradul I ale persoanelor cu variante patogene cunoscute ale genelor COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

PREVALENTA

Prevalența sindromului Alport variază foarte mult în diferite rapoarte, cu estimări variind de la unul din 5,000 la unul din 53,000 pacienți cu boală de rinichi. Sindromul Alport legat de X (XLAS) este cauzat de mutațiile genei COL4A5 și reprezintă 70-80% dintre pacienții cu SA. Sindromul Alport autosomal recesiv (ARAS) este cauzat de mutații homozigote sau heterozigote compuse ale genelor COL4A3 și COL4A4 și reprezintă aproximativ 5% dintre pacienții cu SA. Un studiu recent a estimat prevalența variantelor COL4A3-COL4A5 patogene prezise în populațiile fără boală renală. Variantele COL4A5 patogene prezise au fost găsite la una din 2320 de persoane. Variantele heterozigote patogene prezise COL4A3 și COL4A4 au afectat unul din 106 indivizi, în concordanță cu descoperirea TBMN în biopsiile de rinichi la donatori fără boală renală cunoscută. Variantele heterozigote ale compușilor patogeni prezise au apărut la una din 88,866 persoane și variante digenice la cel puțin una din 44.793 de persoane. Cu toate acestea, aceste frecvențe populaționale ale variantelor patogene COL4A3-COL4A5 prezise trebuie modificate în funcție de penetranța bolii a variantelor individuale (7).

Prevalența reală a SA este probabil subestimată. Un studiu recent de la Universitatea Columbia, folosind teste genetice pentru a evalua cazurile de boală cronică de rinichi de etiologie necunoscută, a arătat că nefropatiile mendeliane au reprezentat 21 la sută din cazuri. Glomerulopatiile monogenice au fost cele mai frecvente și acest lucru a fost determinat în principal de mutații ale genelor de colagen IV, care au reprezentat aproape o treime din toate bolile ereditare de rinichi (8).

ISTORIE NATURALĂ ŞI PROGNOSTICĂ

AS cuprinde un spectru fenotipic divers, cu o gamă largă de manifestări clinice. Leziunea histologică tipică a rinichilor la un pacient cu SA stabilită este descrisă la microscopia electronică ca GBM de subțiere și îngroșare neregulată cu aspect lamelat care are un model caracteristic de „țesătură de coș” (9). Atunci când o biopsie de rinichi efectuată la un pacient cu hematurie izolată arată exclusiv un GBM subțire, s-a propus folosirea termenilor „hematurie familială benignă” sau „nefropatie subțire a membranei bazale”. Cu toate acestea, aceasta este o presupunere eronată, deoarece există tot mai multe dovezi că unii dintre acești pacienți sunt expuși riscului de a dezvolta boală renală progresivă. La pacienții cu SA, poate fi identificată și un GBM subțire și, prin urmare, această constatare histologică nu trebuie considerată o tulburare separată. Un GBM subțire în sine nu este suficient pentru a estima prognosticul în absența datelor clinice, patologice, genetice și genetice suplimentare.

Probabilitatea de progresie a bolii renale la pacienții afectați de SA este variabilă și este determinată în principal de tipul de mutație a genei. Delețiile mari, mutațiile nonsens și mutațiile mici care afectează cadrele de citire care provoacă o proteină funcțională scăzută sau absentă reprezintă un risc ridicat de progresie la boala renală în stadiu terminal (ESKD) până la vârsta de 30 de ani. 10). De asemenea, factorii de mediu pot contribui la progresia bolii renale.

Bărbații cu XLAS și toți pacienții cu ARAS dezvoltă de obicei caracteristici „clasice” de SA, care includ boală renală progresivă cu hematurie și proteinurie, surditate neurosensorială și anomalii oculare (de exemplu, lenticonus sau maculopatie). Deși sunt mai puțin recunoscute ca o caracteristică sindromică tipică, anevrismele de aortă sunt adesea recunoscute la bărbații cu XLAS (11).

În cazurile de XLAS, sexul este un factor de prognostic important în ceea ce privește progresia IRC. Dintre bărbații netratați cu XLAS, aproximativ 50 și 90 la sută progresează la ESKD până la vârsta de 25, respectiv 40 de ani. Femeile cu XLAS prezintă un fenotip variabil datorită procesului de inactivare a cromozomului X. Dintre femeile cu XLAS, aproximativ 12% ajung la ESKD înainte de vârsta de 40 de ani și această proporție crește la aproximativ 30% până la vârsta de 60 de ani și 40% până la vârsta de 80 de ani (10). Pacienții cu ARAS progresează frecvent la ESKD până la vârsta de 40 de ani, indiferent de sex (12).

Cistanche standardizate

Pacienții cu ADAS prezintă o mare varietate de manifestări care variază de la boli asimptomatice la boli renale limitate cu hematurie sau proteinurie microscopică și, în unele cazuri, progresie la ESKD. Fenotipul asociat cu o mutație heterozigotă în COL4A3 sau COL4A4 poate varia semnificativ chiar și în cadrul membrilor aceleiași familii, iar această variabilitate a expresiei este probabil multifactorială. Această penetrare incompletă poate fi legată de prezența genelor modificatoare care ameliorează sau exacerbează efectele mutațiilor genei de colagen de tip IV și alți factori, cum ar fi hipertensiunea arterială, dieta bogată în sodiu, obezitatea și fumatul, care pot contribui în mod independent la boala renală (3). , 13).

La pacienții cu ADAS, riscul estimat pentru ESKD este mai mare sau egal cu 20 la sută pentru cei cu factori de risc pentru progresie (proteinurie, FSGS, îngroșare și lamelare GBM, hipoacuzie senzorineurală, modificatori genetici) și<1% in the absence of these risk factors (3).

Riscul estimat de progresie la ESKD la pacienții cu SA digenic este variabil și depinde de genele afectate: pentru mutațiile COL4A3 și COL4A4 în moștenirea trans simulând autosomal recesiv riscul este de până la 100 la sută; pentru mutațiile COL4A3 și COL4A4 în cis care simulează moștenirea autosomal dominantă riscul este de până la 20 la sută și pentru bărbații afectați cu mutații în COL4A5 și fie COL4A3 și COL4A4 riscul este de până la 100 la sută (3).

Mutațiile genei de colagen de tip IV au fost, de asemenea, asociate cu FSGS și testarea genetică ar trebui luată în considerare în special la acei pacienți cu antecedente familiale pozitive de FSGS și o vârstă mai mică la prezentare. Mutațiile genei de colagen de tip IV au fost descoperite la 38% dintre pacienții cu FSGS familial și 3% cu FSGS sporadic, cu mai mult de jumătate din mutațiile care apar în COL4A5. Prezența hematuriei, pierderea auzului și anomaliile GBM ar putea indica posibilitatea unei mutații COL4 subiacente (14). Într-o cohortă de 193 de indivizi din registrul Toronto GN cu FSGS predominant sporadic, care au suferit secvențierea întregului exom, rata de diagnostic genetic a fost de 11 la sută și dintre acești pacienți, 55 la sută au avut variante patogene în genele COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Persoanele cu FSGS dovedite prin biopsie care au variante patogene în genele de colagen de tip IV ar trebui clasificate ca pacienți cu sindrom Alport. Este important să se evite utilizarea terapiei imunosupresoare la acești pacienți, deoarece aceasta ar fi ineficientă și potențial dăunătoare. În conformitate cu aceste observații, testarea genetică ar trebui să fie efectuată la toți pacienții cu FSGS dovedit prin biopsie sau sindrom nefrotic rezistent la steroizi (6).

TRANSPLANT DE RINCHI

Pacienții cu sindrom Alport care progresează la ESKD sunt în general candidați excelenți pentru transplant de rinichi. Transplantul renal preventiv trebuie urmărit atunci când este posibil. La pacienții cu SA, ratele de supraviețuire a grefei sunt egale sau mai bune în comparație cu cele observate la pacienții cu alte cauze de ESKD. Se recomandă ca membrii familiei care sunt heterozigoți COL4A3 și COL4A4 să nu fie luați în considerare pentru donarea de rinichi (6). Există dovezi de la indivizi cu hematurie sau variante patogene heterozigote COL4A3 sau COL4A4 care au acționat ca donatori de rinichi și care au dezvoltat în timp înrăutățirea funcției renale sau proteinurie (16–18). În timp ce dezvoltarea anticorpilor anti-GBM fără manifestare clinică este destul de comună, nefrita anti-GBM posttransplant este o complicație neobișnuită, dar posibil catastrofală a transplantului de rinichi la pacienții cu SA (19).

TRATAMENT

În prezent, nu există un tratament curativ pentru sindromul Alport. Utilizarea inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) (RAASi) este standardul actual de îngrijire pentru a încetini progresia bolii renale.

Cistanche capsule

Inhibarea RAAS

Gross și colegii au publicat în 2012 că utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) la o cohortă de 174 de pacienți cu SA (predominant bărbați cu XLAS) a fost asociată cu un debut mai târziu al terapiei de substituție renală și o speranță de viață mai lungă în comparație cu o cohortă de 109 rude AS netratate pe o perioadă medie de urmărire de mai mult de două decenii. Acest beneficiu a fost mai mare la acei pacienți care au început terapia într-un stadiu mai devreme, în special la acei pacienți care prezentau hematurie izolată sau microalbuminurie la momentul inițierii tratamentului (20). Datele din Registrul European Alport au arătat că utilizarea blocării RAAS la purtătorii heterozigoți Alport este asociată cu o progresie mai lentă a bolii renale. Vârsta medie la începutul terapiei a fost de 28 de ani, iar durata medie de tratament a fost de 5,8 ani în această analiză. Debutul terapiei de substituție renală (RRT) a avut loc mai puțin frecvent și semnificativ mai târziu la pacienții care au fost tratați cu blocaj RAAS (21). Yamamura și colegii săi au examinat un grup de pacienți de sex masculin japonezi cu XLAS cu variante dovedite de COL4A5 și au arătat că efectul protector renal al blocării RAAS a fost prezent indiferent de tipul de variantă a genei COL4A5 (trunchiantă vs netrunchiată) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >Scăderea cu 25% a funcției renale normale (CrCl), (IV) boala renală în stadiu terminal. Un raport de risc de 0,51 se traduce prin 5,4 copii care trebuie tratați cu ramipril timp de 3 ani pentru a preveni o progresie a bolii la un copil (24).

Noile recomandări de practică clinică susțin inițierea mai devreme a IECA la pacienții afectați de SA. Terapia trebuie începută în momentul diagnosticării la bărbații cu XLAS și la toți pacienții cu ARAS dacă vârsta este mai mare sau egală cu 24 de luni. La femeile cu XLAS și la bărbați și femei cu ADAS, terapia poate fi începută la debutul microalbuminuriei (25).

Blocante ale receptorilor mineralocorticoizi

Nivelurile serice de aldosteron rămân crescute la unii pacienți tratați cu IECA și/sau BRA, un fenomen cunoscut sub numele de „descoperire aldosteronului” care a fost corelat cu hipertrofia ventriculară stângă și rate mai mari de albuminurie (26). Rubel și colegii săi au evaluat dacă utilizarea concomitentă a spironolactonei pe partea superioară a ramiprilului la șoarecii COL4 3 -/- a oferit vreun beneficiu suplimentar în comparație cu monoterapia cu ramipril. Terapia dublă a dus la o progresie mai lentă a bolii renale și la scăderea proteinuriei și a fibrozei. Cu toate acestea, supraviețuirea nu s-a schimbat. Acest lucru s-a datorat probabil morții premature din cauza efectelor secundare ale terapiei duale, cum ar fi hiperkaliemia (27). Efectele spironolactonei la subiecții umani sunt evaluate într-un studiu clinic observațional [NCT02378805] (28). Rezultatele favorabile observate ale enonei mai fine blocante a receptorilor mineralocorticoizi nesteroidieni la întârzierea progresiei CKD la pacienții cu boală renală diabetică (DKD) (29, 30) sugerează necesitatea testării eficacității acestuia în CKD non-diabetică.

INHIBITORI DE COTRANSPORT-2 SODIU-GLUCOZĂ (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2, utilizarea dapagliflozinului a fost bine tolerată și a dus la o reducere cu 22% a proteinuriei cu 12 săptămâni (34).

La șobolanii diabetici, SGLT2i a redus, de asemenea, acumularea cardiacă de lipide toxice și absorbția de acizi grași liberi (35). La pacienții cu boală hepatică grasă nealcoolică și diabet zaharat de tip 2 (T2DM), utilizarea SGLT2i a redus grăsimea hepatică și a îmbunătățit nivelurile de ALT (36). Prin urmare, este de imaginat ca efectul nefroprotector al SGLT2i să fie mediat și de reducerea lipotoxicității renale, despre care am constatat că este patogenetică în SA experimentală (37). În timp ce studiul DAPA-CKD sugerează un efect benefic al inhibitorilor SGLT2 în CKD de origine nemetabolică, numărul de pacienți cu sindrom Alport incluși în această cohortă a fost scăzut și, prin urmare, concluziile nu pot fi extrapolate pentru această populație în acest moment. Cu toate acestea, eficacitatea inhibitorilor SGTL2 în tratamentul SA ar trebui explorată (38).

Pudra de Cistanche

DISCUŢIE

Sindromul Alport este o boală renală moștenită frecventă pentru care în prezent nu există un tratament curativ disponibil. Tratamentul convențional are ca scop încetinirea progresiei insuficienței renale folosind RAASi. Dezvoltarea medicamentelor în SA este în prezent în curs de desfășurare cu ținte de medicamente în diferite stadii ale bolii. Medicamentele experimentale pot viza funcția alterată a GBM sau interacțiunea dintre GBM cu podocite și celule endoteliale. Alte medicamente noi vizează leziunile celulelor tubulare sau inflamația și fibroza observate în stadiile târzii ale bolii. Direcționarea lanțurilor de colagen defecte la începutul bolii prin terapia genică ar putea fi abordarea terapeutică cu cel mai mare potențial de a inversa această tulburare. Progresele cercetării privind abordările terapeutice inovatoare pentru această afecțiune sunt incitante și pot aduce speranță milioanelor de pacienți afectați.

Cum Cistanchis îmbunătățește funcția rinichilor

Cistancele, cunoscute și sub numele de Rou Cong Rong în medicina chineză, sunt un fel de plantă care a fost folosită de secole ca remediu pentru multe afecțiuni. Unul dintre cele mai notabile beneficii ale Cistanches este capacitatea lor de a îmbunătăți funcția rinichilor.

În primul rând, Cistanches conțin substanțe fitochimice, cum ar fi echinacozidul și acteozidul, care s-au dovedit a avea un efect pozitiv asupra rinichilor. Acești compuși posedă proprietăți antioxidante și antiinflamatorii care ajută la reducerea inflamației și a stresului oxidativ la nivelul rinichilor. Acest lucru ajută la protejarea celulelor renale de deteriorare și la îmbunătățirea funcției renale.

În al doilea rând, Cistanches promovează, de asemenea, fluxul sanguin și circulația în rinichi. Acest lucru este important deoarece fluxul sanguin adecvat asigură că rinichii primesc nutrienții vitali și oxigenul necesar pentru o funcționare optimă. Când fluxul sanguin la rinichi este împiedicat, poate duce la boli renale cronice și alte afecțiuni care afectează rinichii.

În plus, Cistanches au fost folosite în mod tradițional pentru a trata deficiențele renale, cum ar fi nivelurile scăzute de energie, urinarea frecventă și durerile de spate. S-a dovedit că această plantă tonifică rinichii și oferă hrana necesară pentru funcționarea corectă.

În concluzie, Cistanches este un remediu natural excelent pentru îmbunătățirea funcției renale. Cu proprietățile sale antiinflamatorii și antioxidante, ajută la protejarea rinichilor și la promovarea fluxului sanguin adecvat. Este o plantă sigură și eficientă pe care oricine o poate folosi pentru a-și susține sănătatea rinichilor.

REFERINȚE

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Clasificarea și managementul sindromului Alport. Rinichi Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Miner JH. Membrana bazală glomerulară este o barieră pentru albumină. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K și colab. Sindromul Alport: o clasificare unificată a tulburărilor genetice ale colagenului iv 345: o lucrare de poziție a grupului de lucru pentru clasificarea sindromului Alport. Rinichi Int. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP și colab. Testarea genetică poate rezolva confuzia diagnostică în sindromul Alport. Clin Kidney J. (2014) 7:197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Ar trebui să diagnosticăm sindromul Alport autosomal dominant când există o Varianta COL4A3 sau COL4A4 heterozigotă patogenă? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F și colab. Ghid pentru testarea genetică și managementul sindromului Alport. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Consorțiul de cercetare Genomics England. estimări ale prevalenței variantelor COL4A3-COL4A5 patogene prezise într-o bază de date de secvențiere a populației și implicațiile acestora pentru sindromul Alport. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Testare genetică pentru boli de rinichi de etiologie necunoscută. Rinichi Int. (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. Atlasul AJKD de patologie renală: sindromul Alport. Am J Rinichi Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. Sindromul Alport legat de X: istorie naturală și corelații genotip-fenotip la fete și femei aparținând a 195 de familii: un studiu „Comunitatea europeană a sindromului Alport de acțiune concertată”. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Anomalii aortice la bărbați cu sindrom Alport. Transplant Nephrol Dial. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Etaj H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. Mutații și caracteristici COL4A3/COL4A4 la indivizii cu sindrom Alport autosomal recesiv. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP și colab. Caracteristicile clinice și genetice ale sindromului Alport autosomal dominant: un studiu de cohortă. Am J Rinichi Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N și colab. Mutațiile de colagen (COL4A) sunt cele mai frecvente mutații care stau la baza glomerulosclerozei segmentare focale ale adulților. Transplant Nephrol Dial. (2016) 31:961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L și colab. Integrarea testării genetice și a patologiei pentru diagnosticul adulților cu FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Analiza genetică retrospectivă ilustrează spectrul sindromului Alport autosomal într-un caz de transplant de rinichi de la donator în viață. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Transplantul de rinichi de la donator viu de la rude cu anomalii urinare ușoare în sindromul Alport: risc, beneficiu și rezultat pe termen lung. Transplant Nephrol Dial. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y și colab. Rezultatul pe termen mediu al transplantului de rinichi de la donatori cu nefropatie subțire a membranei bazale. Transplantul. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Transplantul renal la pacienții cu sindrom Alport: selecția pacientului, rezultatele și evaluarea donatorului. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B și colab. Inhibarea precoce a enzimei de conversie a angiotensinei în sindromul Alport întârzie insuficiența renală și îmbunătățește speranța de viață. Rinichi Int. (2012) 81:494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R și colab. Incidența insuficienței renale și a nefroprotecției prin inhibarea RAAS la purtătorii heterozigoți ai mutațiilor Alport cromozomiale X și autozomale recesive. Rinichi Int. (2012) 81:779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Corelațiile genotip-fenotip influențează răspunsul la medicamentele care vizează angiotensină la pacienții japonezi cu sindrom Alport de sex masculin legat de X. Rinichi Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Medicamente antihipertensive la copii și adolescenți. World J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu comparație cu braț deschis, indică siguranța și eficacitatea terapiei nefroprotectoare cu ramipril la copiii cu sindrom Alport. Rinichi Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Recomandări de practică clinică pentru diagnosticul și managementul sindromului Alport la copii, adolescenți și adulți tineri - o actualizare pentru (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Incidența și implicațiile descoperirii aldosteronului. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Efectele organoprotective ale spironolactonei pe lângă terapia cu ramipril într-un model de șoarece pentru sindromul Alport. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Registrul european al terapiei Alport. Inițiativa europeană pentru amânarea insuficienței renale în sindromul Alport. Bethesda, MD: Biblioteca Națională de Medicină (2015). Disponibil online la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM și colab. Efectul finerenonei asupra rezultatelor bolilor cronice de rinichi în diabetul de tip 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Evenimente cardiovasculare cu finerenonă în boli de rinichi și diabet de tip 2. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mecanismele și potențialul terapeutic al inhibitorilor SGLT2 în diabetul zaharat. Annu Rev Med. (2015) 66:255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM și colab. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF și colab. Dapagliflozin la pacienții cu boală cronică de rinichi. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q și colab. Eficacitatea și siguranța dapagliflozinului la copiii cu boală renală proteinurică moștenită: un studiu pilot. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozin reduce nivelul CD36 și al lipidelor cardiotoxice, îmbunătățind în același timp autofagia în inimile șobolanilor grasi cu diabet zaharat Zucker. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS și colab. Efectul empagliflozin asupra grăsimii hepatice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală hepatică grasă nealcoolică: un studiu controlat randomizat (E-LIFT Trial). Îngrijirea diabetului. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Compușii care vizează OSBPL7 cresc efluxul de colesterol dependent de ABCA1-conservând funcția rinichilor în două modele de boală renală. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. Inhibitorii SGLT2 - un tratament potențial pentru sindromul Alport. Clin Sci (Londra). (2020) 134:379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Noi opțiuni terapeutice pentru sindromul Alport. Transplant Nephrol Dial. (2019) 34:1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Disecarea dialogului molecular între căile de răspuns Nrf2 și NF-kB. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 suprimă răspunsul inflamator al macrofagelor prin blocarea transcripției citokinelor proinflamatorii. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Rolurile NF-kappaB în sănătate și boală: mecanisme și potențial terapeutic. Clin Sci (Londra). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, inflamație și boală metabolică. Cell Metab. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoxolona metil și funcția rinichilor în CKD cu diabet de tip 2. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolona metil în diabetul de tip 2 și boala renală cronică în stadiul 4. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Designul studiului și caracteristicile inițiale ale studiului cardinal: un studiu de fază 3 al bardoxolonului metil la pacienții cu sindrom Alport. Sunt J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA therapeutics: Discovering new targets and development specific therapy. Perspect Clin Res. (2016) 7:68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. Terapia cu microARN: spre o nouă eră pentru managementul cancerului și al altor boli. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S și colab. Oligonucleotidele anti-microARN-21 previn progresia nefropatiei Alport prin stimularea căilor metabolice. J Clin Invest. (2015) 125:141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y și colab. Expresia dereglată a microARN-21 și a genelor legate de boală la pacienții umani și un model de șoarece al sindromului Alport. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Studiul lui Lademirsen (SAR339375) la Pacienții cu Sindrom Alport (HERA). Bethesda, MD: Biblioteca Națională de Medicină (2016). Disponibil online la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (accesat la 10 februarie 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Blocantul dublu ETAR/ATR1 spartan încetinește boala renală, îmbunătățește durata de viață și atenuează pierderea auzului la șoarecii Alport: comparație cu losartanul. Transplant de dializă cu nefrol. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Studiul tratamentului cu sparrsentan în pediatrie cu boli glomerulare proteinurice. Bethesda, MD: Biblioteca Națională de Medicină (2021). Disponibil online la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (accesat 07 martie 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: Un studiu de fază 2 care evaluează siguranța eficacității spartanului la pacienții cu FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Designul studiului studiului de fază 3 Sparsentan vs Irbesartan (DUPLEX) la pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală. Kidney Int Rep. (2020) 5:494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M și colab. Antagonistul endotelinei atrasentan scade albuminuria reziduala la pacientii cu nefropatie diabetica de tip 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083– 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF și colab. Atrasantan și evenimente renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cronică de rinichi (SONAR): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan la Pacienții cu Afecțiuni Glomerulare Proteinurice. Bethesda, MD: Biblioteca Națională de Medicină (2020). Disponibil online la: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Hipercolesterolemia familială și riscul de boală arterială periferică și boală cronică de rinichi. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Altered renal lipid metabolism and renal lipid accumulation in human diabetic nephropathy. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Ciclodextrina protejează podocitele în bolile renale diabetice. Diabet. (2013) 62:3817–27. doi: 10,2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. TNF local provoacă leziuni podocitelor mediate de colesterol dependente de NFATc1-. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Reglarea metabolismului lipidic renal, acumularea de lipide și glomeruloscleroza la șoarecii FVBdb/db cu diabet de tip 2. Diabet. (2005) 54:2328– 35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F și colab. Oxidarea defectuoasă a acizilor grași în celulele epiteliale tubulare renale are un rol cheie în dezvoltarea fibrozei renale. Nat Med. (2015) 21:37–46. face: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Utilizarea agentului de modificare a lipidelor pentru tratamentul bolilor glomerulare. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Podocyte lipotoxicity in CKD. Rinichi. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Biologia lipidelor podocitelor – noi perspective oferă noi oportunități. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379– 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Homeostazia lipidelor, lipotoxicitatea și sindromul metabolic. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Activarea receptorului 1 al domeniului discoidinei leagă matricea extracelulară de lipotoxicitatea podocitelor în sindromul Alport. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hidroxipropil- -ciclodextrina protejează împotriva bolilor de rinichi în sindromul Alport experimental și glomeruloscleroza segmentară focală. Rinichi Int. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-aciltransferaza-1 are un rol în bolile renale asociate cu diabetul zaharat și sindromul Alport. Rinichi Int. (2020) 98:1275–85. face: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolism, energetics, and lipid biology in the podocyte – cellular colesterol-mediated glomerular injury. Endocrinol frontal. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Crosstalk between lipid and mitocondria in diabetic kidney disease. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Deficitul de osteopontină ameliorează patologia Alpor prin prevenirea deficitelor metabolice tubulare. JCI Insight. (2018) 3:e94818. face: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Deficiența casetei ATP-bindin A1 cauzează disfuncție mitocondrială determinată de cardiolipină în podocite. J Clin Invest. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Grupul de lucru CKD. Ghidul de practică clinică KDIGO pentru managementul lipidelor în boala cronică de rinichi. Rinichi Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Disponibil online la: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Efectul diferitelor tipuri de statine asupra declinului funcției renale și a proteinuriei: o meta-analiză de rețea. Sci Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Efectul nefroprotector al cerivastatinei inhibitorului de HMG-CoA-reductază într-un model de șoarece de fibroză renală progresivă în sindromul Alport. Transplant Nephrol Dial. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Ciclodextrine și hipoacuzie iatrogenă: noi medicamente cu risc semnificativ. Neuroci cu celule frontale. (2017) 11:355. face: 10.3389/gard.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K și colab. Terapia preventivă cu ramipril întârzie insuficiența renală și reduce fibroza renală la șoarecii COL4A3-knockout cu sindrom Alport. Rinichi Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W și colab. Potențialul antifibrotic, nefroprotector al inhibitorului ACE vs. antagonist AT1 într-un model murin de fibroză renală. Transplant Nephrol Dial. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Pierderea receptorului de colagen DDR1 întârzie fibroza renală în boala ereditară de colagen de tip IV. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. Inhibitorul ddr1 derivat din bibliotecă codificat cu ADN previne fibroza și pierderea funcției renale într-un model genetic de șoarece al sindromului Alportt. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontin. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Aptamerul osteopontin ARN poate preveni și inversa insuficiența cardiacă indusă de suprasolicitarea presiunii. Cardiovasc Res. (2017) 113:633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. Rolul osteopontinei în dezvoltarea albuminuriei. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mecanisme de acțiune ale hidroxiclorochinei și clorochinei: implicații pentru reumatologie. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN și colab. Efectele hidroxiclorochinei asupra proteinuriei în nefropatia IgA: un studiu controlat randomizat. Am J Rinichi Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ și colab. Comparația efectelor hidroxiclorochinei și tratamentului cu corticosteroizi o proteinurie în nefropatia IgA: un studiu caz-control. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Studiul hidroxiclorochinei la pacienții cu sindrom Alport legat de X în China (CHXLAS). Bethesda, MD: Biblioteca Națională de Medicină (2021). Disponibil online la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metforminul ameliorează severitatea sindromului Alport experimental. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Supraviețuirea pacienților supuși hemodializei cu terapie cu paricalcitol sau calcitriol. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Inhibarea diferențială a exprimării ARNm a reninei de către paricalcitol și calcitriol la șoarecii C57/BL6. Nephron Physiol. (2007) 106:p76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Efectele antifibrotice, nefroprotectoare ale paricalcitolului față de calcitriol pe lângă terapia cu inhibitori ECA în modelul de șoarece knockout COL4A3 pentru fibroza renală progresivă. Transplant Nephrol Dial. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Tratamentul bolii Fabry cu însoțitorul farmacologic migalastat. N Engl J Med. (2016) 375:545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Corelația genotip-fenotip în sindromul Alport legat de X. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. Sindromul Alportt legat de X și autosomal recesiv: caracteristici ale variantei patogene și corelații suplimentare genotip-fenotip. Plus unu. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Corelațiile genotip-fenotip și efectele nefroprotective ale inhibării RAAS la pacienții cu sindrom Alport autosomal recesiv. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. Chaperonul chimic, PBAa, reduce stresul și autofagia și crește expresia colagenului iv 5 în fibroblastele de cultură de la bărbați cu sindrom Alportt legat de x și mutații missense. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y și colab. 4- Acidul fenilbutiric de sodiu are atât eficacitate, cât și efect contraindicativ în tratamentul bolii Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Aplicații ale tehnologiei de editare a genomului în terapia țintită a bolilor umane: mecanisme, progrese, și perspective. Transductul de semnal țintă Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-a

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Editarea genomului terapeutic: perspective și provocări. Nat Med. (2015) 21:121–31. face: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Abordare de livrare pentru terapiile CRISPR/Cas9 in vivo: progrese și provocări. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Bazele genetice ale tulburărilor de colagen de tip IV ale rinichiului. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC și colab. Tehnologia de editare a genelor de precizie și aplicații în nefrologie. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663–77. doi: 10,1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Noi frontiere pentru vindecarea sindromului Alport: editarea genelor COL4A3 și COL4A5 în celulele din linia podocitelor. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Fezabilitatea reparării defectelor membranei bazale glomerulare în sindromul Alport. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687– 92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Expresia de colagen de tip IV- 3 specific celulelor endoteliale nu salvează sindromul Alport la șoarecii Col4a3-/-. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Transferul mediat de adenovirus al lanțului cDN de colagen alfa5 de tip IV în rinichi de porc in vivo: depunerea proteinei în membrana bazală glomerulară. Gene Ther. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. ARN-Seq cu o singură celulă dezvăluie dinamica filiației și cromozomului x în embrionii umani preimplantați. Celulă. (2016) 167:285. Eroare pentru: Celulă. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Celule stem pluripotente induse fără integrare derivate de la un pacient cu sindrom Alport autosomal recesiv (ARAS). Res. celule stem. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Celulele stem derivate din măduva osoasă repară defectele de colagen ale membranei bazale și reversează boala genetică a rinichilor. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Celulele stem corionice umane: diferențierea podocitelor și potențialul pentru tratamentul sindromului Alport. Celulele stem Dev. (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Celulele stem mezenchimale multipotente reduc fibroza interstițială, dar nu întârzie progresia bolii cronice de rinichi la șoarecii cu deficit de colagen4A3-. Rinichi Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 și Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nefrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Statele Unite ale Americii,

2 Peggy și Harold Katz Family Drug Discovery Center, Universitatea din Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Statele Unite ale Americii