Partea 1: Un model unic de șoarece al exercițiului timpuriu permite memoria hipocampului și plasticitatea sinaptică

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2

Autumn S. ivy1,4 ✉, TimYu1, Enikö Kramár3,4, Sonia Parievsky2, Fred Sohn2 & thaoVu2

exerciţiul fizic este un puternic modulator al învăţării şimemorie. Mecanismele care stau la baza beneficiilor cognitive ale exercițiului sunt bine documentate la rozătoarele adulte. Lipsesc studiile de exerciții care vizează perioadele postnatale de maturare a hipocampului (care vizează în mod specific perioadele de reorganizare sinaptică și plasticitate). Caracterizăm un model de exercițiu timpuriu (ELE) la șoareci masculi și femele, conceput pentru a identifica perioadele critice prin care exercițiul poate avea un impact de durată asupra hipocampului.memorieși plasticitatea sinaptică. Șoarecii au accesat liber o roată de alergare în timpul a trei perioade postnatale: a 4-a săptămână postnatală (ELE juvenile, P21–27), a 6-a săptămână postnatală (ELE pentru adolescenți, P35–41) sau a 4-a -6săptămâna postnatală (adolescent-adolescent) ELE, P21–41). Toate grupurile de exerciții și-au mărit distanța de alergare în timpul ELE. Când au fost expuse la un stimul de învățare sub prag, juv ELE și juvadol ELE s-au format pe termen lung.memoriepentru locația unui obiectmemoriesarcină, în timp ce șoarecii ELE sedentari și adolescenți nu au făcut-o. Experimentele electrofiziologice au evidențiat o potențare îmbunătățită pe termen lung în CA1 hipocampal în grupul ELE juvenil-adolescent. Curbele I/O au fost, de asemenea, semnificativ modulate

la toți șoarecii care au suferit ELE. Rezultatele noastre sugerează că exercițiile fizice timpurii, în special în timpul celei de-a patra săptămâni postnatale, pot activa hipocampulmemorie, plasticitatea sinaptică și modifică excitabilitatea hipocampului atunci când apare în timpul perioadelor postnatale de maturizare a hipocampului.

Apasa peCistanche herba pentru îmbunătățirea memoriei

Exercițiul la vârsta adultă este foarte eficient în îmbunătățirea funcțiilor cognitive atât la oameni, cât și la rozătoare1,2. La copii, studiile clinice asociază pozitiv niveluri mai ridicate de activitate fizică cu îmbunătățirea munciimemorie 3, performanța academică4 și sănătatea structurală a creierului5. Modelele de exerciții preclinice care utilizează rozătoare adulte au identificat mecanismele neurobiologice care stau la baza prin care exercițiile fizice pot îmbunătăți dependența de hipocamp.memorie: exercițiul mărește neurogeneza6, vascularizarea7, numărul sinapselor8, facilitează potențarea pe termen lung (LTP) în DG9–11, (dar vezi12 în ceea ce privește șoarecele femele) și, în anumite cazuri, zona CA113,14 (dar vezi15) și induce mai multe gene sinaptice și proteine, inclusiv factorul cheie de creștere care modulează plasticitatea factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF;16,17). Există unele dovezi că exercițiile fizice pot implica mecanisme similare de plasticitate în creierul în curs de dezvoltare18, cu toate acestea, lipsesc studiile care se concentrează pe sechelele neurobiologice ale exercițiului timpuriu. Cu toate acestea, este precis în timpul perioadelor de dezvoltare timpurie a vieții că efectele exercițiilor fizice pot avea cel mai mare beneficiu pe termen lung asupramemorieși capacitatea cognitivă de-a lungul vieții19.

Efectele cognitive și neurotrofice ale exercițiilor fizice la vârsta adultă sunt trecătoare, părând să se estompeze în câteva zile sau săptămâni. De exemplu, un studiu a exercitat șobolani adulți timp de trei săptămâni, apoi a efectuat teste cognitive la două săptămâni după încetarea exercițiilor. Acești șobolani aveau mai slabimemorieperformanță într-o sarcină labirint braț radial după ce a fost sedentar timp de două săptămâni după exercițiu. Cuplate cu această finanțare au fost reduceri treptate ale ARNm-ului BDNF și ale proteinei din hipocamp, revenind în cele din urmă la nivelurile de bază la 14 zile după încetarea exercițiului20. În schimb, studiile mai recente s-au concentrat pe exercițiile timpurii ale vieții și care beneficiază de spațiumemorieiar plasticitatea hipocampului persistă până la vârsta adultă când exercițiul este inițiat în adolescență21–23. Aceasta sugerează un efect de durată al experienței de exercițiu a adolescenților asupra învățării și memoriei24. Ferestrele temporale exacte prin care o experiență de exercițiu timpuriu de viață poate promova modificări de durată ale funcției neuronale, plasticității hipocampului și comportamentului nu au fost încă investigate în detaliu.

Creierul mamiferelor suferă o dezvoltare postnatală prelungită într-o manieră specifică regiunii și rețelei funcționale25,26. La om, diferențierea neuronală și sinaptogeneza din hipocamp ajung la 1 Departament de Pediatrie, Universitatea din California-Irvine School of Medicine, Irvine, SUA. 2 Școala de Științe Biologice, Universitatea din California-Irvine, Irvine, SUA. 3 Departamentul de Neurobiologie și Comportament, Universitatea din California-Irvine, Irvine, SUA. 4 Centrul pentru Neurobiologia Învățării șiMemorie, Irvine, CA, SUA. ✉ e-mail:aivy@uci.edu

nivelurile de adulți în jurul vârstei de 3-5 ani27, adică în jurul perioadei în care copiii pot forma în mod fiabil spațiu spațial pe termen lung.memorie28. La rozătoare, hipocampul atinge repere în densitatea sinapselor și rafinarea circuitului în timpul a 3-a până la a 4-a săptămâni postnatale (revizuite în 29, 30), ceea ce coincide cu dezvoltarea potenței stabile pe termen lung (LTP31, 32) și stabilirea învățării șimemoriefuncții33,34. O caracteristică a maturizării postnatale a creierului este supraproducția sinaptică și tăierea ulterioară35, făcând astfel aceste procese de dezvoltare extrem de sensibile la experiențele din mediu36. Procesele normale de neurodezvoltare postnatală sunt probabil ghidate de tipare specifice de expresie genetică, dependente de activitate și experiență, care informează în cele din urmă funcția celulară în circuite37,38. Prin urmare, este rezonabil să țintim perioade definite de maturizare structurală și funcțională a hipocampului, folosind modele biologice de șoarece, pentru a descoperi ferestre temporale ale dezvoltării postnatale prin care funcția hipocampului poate fi modulată în mod persistent prin experiența exercițiului fizic.

În acest studiu, am dezvoltat un model de activitate fizică voluntară în timpul perioadelor specifice de dezvoltare timpurie a vieții la șoareci (exerciții timpurii sau ELE) pentru a aborda ipoteza conform căreia momentul exercițiului în timpul maturizării hipocampale postnatale poate duce la beneficii durabile în domeniul cognitiv. funcția și plasticitatea sinaptică. Ne vom referi la a 4-a săptămână de viață la un șoarece (zilele postnatale 21-27) ca o perioadă „juvenilă”, distinctă de adolescență (a cincea -6săptămâna postnatală, așa cum este analizată în39,40). Arătăm că atât șoarecii masculi, cât și femele care fac exerciții fizice în timpul perioadei juvenile prezintă un spațiu spațial dependent de hipocamp.memoriepotențare crescută pe termen lung și modificări ale excitabilității sinaptice. Foarte important, modelul nostru ELE poate fi folosit pentru a descoperi mecanisme moleculare specifice temporale angajate de ELE pentru a influența funcția și comportamentul neuronal într-o manieră durabilă.

Rezultate

Comportamentul de alergare și caracteristicile de creștere în greutate ale modelului de șoarece pentru exerciții timpurii (ELE). Având în vedere momentul de dezvoltare al exercițiului voluntar în acest model, am postulat că ar exista diferențe importante specifice sexului și ale grupului de alergare în creșterea în greutate și distanța parcursă în timp. Aceste diferențe ar depinde de momentul (juvenil și/sau adolescență) și de durata (1- sau 3-săptămâni) expunerii la exerciții fizice timpurii. Șoarecii masculi și femele au fost fie înțărcați direct în cuști fără roată de rulare (sed), echipați cu o roată de rulare pe P21 (grupurile juv ELE și juv-Adol ELE), fie plasați în cuști fără roți de rulare până la P35 (grupul ADOl ELE, Fig. .1a). Un grup separat de șoareci a fost găzduit cu o roată staționară în timpul P21-41 (sta). Șoarecii ELE au fost lăsați să alerge fie o săptămână (grupurile juv ELE și Adol ELE), fie trei săptămâni (grupul juv-Adol ELE, Fig. 1a). Toți șoarecii au fost găzduiți în perechi pentru a evita efectele stresului de izolare socială41. Șoarecii aveau tendința de a alerga în timpul fazei întunecate. Pentru toate grupurile de alergare, expunerea la efort a avut loc fie chiar înainte, fie în timpul crizelor de creștere a adolescenților la șoareci (care apar de obicei în a 4-a -5-a săptămâni postnatale), astfel încât greutatea câștigată între P21 și P42 a fost comparată între grupurile sed și ELE. și între sexe. ANOVA bidirecțională a relevat o interacțiune semnificativă între sex și grupul ELE, sugerând că ELE are efecte diferențiate asupra creșterii în greutate în funcție de sex (Fig. 1b; F(4,94)=2.48, p {{26} }.049). Comparații multiple post-hoc au arătat că la bărbați, șoarecii juv-Adol ELE au avut o creștere în greutate semnificativ mai mică decât doar șoarecii ELE (p=0,045). Femelele găzduite cu o roată staționară (sta) au avut o creștere în greutate semnificativ mai mare decât șoarecii femele sed (p=0.0005), juv-Adol ELE (p {= 0}.0007) și adol ELE (p. < 0,0001).="" aceste="" descoperiri="" sugerează="" că="" o="" durată="" mai="" lungă="" de="" expunere="" la="" ele="" (trei="" săptămâni)="" în="" timpul="" adolescenței/adolescenței="" reduce="" semnificativ="" creșterea="" în="" greutate="" la="" șoarecii="" masculi,="" în="" timp="" ce,="" la="" șoarecii="" de="" sex="" feminin,="" prezența="" unei="" roți="" staționare="" a="" condus="" la="" o="" creștere="" în="" greutate="" mai="" mare="" decât="" șoarecii="" aflați="" în="" cuști="" sedentare="" fără="" alergare.="" roată="" și="" șoareci="" care="" alergau="" în="" timpul="">

Apoi am abordat întrebarea dacă există diferențe de sex în distanțele zilnice și cumulate de alergare în cele trei grupuri ale noastre ELE. Șoarecii masculi și femele Jul-adol ELE și-au crescut treptat distanța zilnică de alergare pe parcursul celor 3 săptămâni (Fig. 1c). Un ANOVA cu măsuri repetate în două sensuri a relevat un efect semnificativ al zilei postnatale (F(3,57)=41,95, p < 0.00{{="" 58}}1)="" și="" interacțiune="" semnificativă="" cu="" sexul="" (f(20,400)="2.15," p="0.003)." nu="" a="" existat="" niciun="" efect="" independent="" al="" sexului="" asupra="" distanței="" zilnice="" de="" alergare="" (f(1,20)="0.15," p="0.70)," și="" nici="" nu="" a="" existat="" o="" diferență="" semnificativă="" între="" sexe="" în="" ceea="" ce="" privește="" distanța="" totală="" cumulată="" (="" p="0.70)." evaluând="" comportamentul="" de="" exercițiu="" al="" șoarecilor="" care="" alergă="" pentru="" o="" durată="" mai="" scurtă="" (1-săptămâna),="" am="" constatat="" că="" zilele="" postnatale="" au="" avut="" un="" efect="" semnificativ="" asupra="" distanței="" zilnice="" de="" alergare="" la="" șoarecii="" juv="" ele="" (fig.="" 1d;="" f(3,51)="" {="" {29}}.93,="" p="">< 0,0001).="" nu="" a="" existat="" niciun="" efect="" independent="" al="" sexului="" asupra="" distanței="" de="" alergare="" (f(1,15)="1.11," p="0.31)" și="" nicio="" interacțiune="" (f(6,90)="1." 20,="" p="0.31)." în="" schimb,="" șoarecii="" adol="" ele="" au="" avut="" o="" interacțiune="" semnificativă="" statistic="" între="" ziua="" postnatală="" x="" sex="" (fig.="" 1e;="" f(6,84)="4.77," p="0.0003)." deși="" femelele="" șoareci="" adolescenți="" ele="" au="" avut="" tendința="" de="" a="" alerga="" mai="" puțin="" spre="" sfârșitul="" perioadei="" de="" alergare="" a="" adolescenților,="" acest="" lucru="" nu="" a="" atins="" semnificație="" (p=""> 0,05). Similar tuturor celorlalte grupuri de alergare, șoarecii ADOl ELE au crescut semnificativ, de asemenea, în zilele postnatale (F(4,58)=24.87, p <0,0001). apoi="" am="" comparat="" distanțele="" de="" alergare="" zilnice="" și="" cumulate="" la="" alergători="" 1-săptămânali,="" ne="" așteptăm="" ca="" distanța="" de="" alergare="" să="" fie="" semnificativ="" mai="" mare="" la="" șoarecii="" ele="" adolescenți="" în="" comparație="" cu="" șoarecii="" ele="" juv="" (indiferent="" de="" sex),="" având="" în="" vedere="" stadiul="" lor="" de="" dezvoltare="" și="" diferențele="" de="" masă="" corporală="" la="" intrare.="" cuști="" de="" alergare.="" nu="" au="" existat="" diferențe="" de="" sex="" în="" distanța="" totală="" de="" alergare="" în="" cadrul="" grupurilor="" ele="" juv="" și="" adolescenți="" (fig.="" 1f-h);="" cu="" toate="" acestea,="" distanța="" cumulativă="" parcursă="" în="" perioadele="" respective="" de="" alergare="" a="" fost="" semnificativ="" mai="" mare="" în="" grupul="" ele="" pentru="" adolescenți="" în="" comparație="" cu="" grupul="" ele="" pentru="" adolescenți,="" iar="" acest="" lucru="" a="" fost="" valabil="" pentru="" ambele="" sexe="" (bărbați:="" t(15)="11.96," p="">< 0,0001;="" femele:="" t(14)="4,69," p="0,0004)." distantele="" totale="" parcurse="" pe="" cusca="" pe="" durata="" expunerilor="" la="" exercitii="" au="" fost="" urmatoarele:="" soareci="" juv-adol="" ele;="" masculi="87,8" ±="" 6,9="" km,="" femele="92,2" ±="" 9,3="" km;="" juv="" ele="" soareci;="" masculi="14,7" ±="" 1,8="" km,="" femele="12,29" ±="" 1,2="" km;="" şoareci="" adol="" ele;="" masculi="53,6" ±="" 2,8="" m,="" femele="41,8" ±="" 6,2="" km.="" în="" concluzie,="" toate="" grupurile="" de="" alergare="" și="" ambele="" sexe="" de="" șoareci="" și-au="" crescut="" treptat="" și="" semnificativ="" distanțele="" de="" alergare="" în="" timp.="" cantitatea="" cumulativă="" de="" alergare="" voluntară="" de-a="" lungul="" perioadei="" de="" alergare="" a="" fost="" dependentă="" de="" momentul="" în="" care="" a="" fost="" inițiat="" exercițiul="" timpuriu="" (în="" perioada="" juvenilă="" vs="" în="">

Exercițiul pentru copii permite pe termen lungmemorieatât la șoareci masculi cât și femele într-o manieră durabilă. Studiile anterioare au demonstrat că la șoarecii adulți este necesar un minim de 2-3 săptămâni de exerciții fizice pentru îmbunătățirea memoriei pe termen lung induse de efort42,43; cu toate acestea, este necesară o cantitate minimă de exerciții pentru a beneficia de învățare șimemoriela șoarecii juvenili și adolescenți nu a fost stabilit. În plus, în

Figura 1. Proiectare experimentală, comportament de alergare și tendințe de greutate în modelul de exercițiu timpuriu. (a) Diagrama de proiectare experimentală. La înțărcare pe P21, șoarecii masculi și femele de tip sălbatic din juv ELE și juvadol ELE au fost găzduiți în cuști echipate cu roți de rulare voluntară timp de 1 săptămână (juv ELE) sau 3 săptămâni (juvadol ELE). Șoarecii Adol ELE au fost găzduiți în cuști pe P35 și lăsați să alerge liber timp de 1 săptămână. Toți șoarecii au fost apoi testați în locația obiectuluimemorie(OLM) sau sacrificate pentru studii de electrofiziologie. (b) O diferență semnificativă în greutate câștigată în timpul perioadelor ELE a fost observată între grupurile de bărbați juv ELE și juvadol ELE. Femelele șoareci staționari au câștigat semnificativ mai multă greutate decât șoarecii sedentari, juv-adol ELE și adol ELE. (c–e) Toți șoarecii ELE și-au crescut în mod semnificativ distanța de alergare pe parcursul perioadei timpurii de viață a accesului la roată. (f–h) Nu au existat diferențe de sex în distanța totală cumulată în niciun grup ELE. Datele au fost analizate folosind ANOVA unidirecțional cu comparații post-hoc sau testele t Student: **p mai mic sau egal cu 0.01 și ***p mai mic sau egal cu 0,001. n=8–12 cuști de exerciții per grup, 2 șoareci per cușcă. Diagrama de proiectare experimentală generată cu abonamentul academic Biorender.com.

șoareci adulți, induși de efortmemoriebeneficiile încep să se estompeze la 3 zile după încetarea exercițiilor fizice43. Dacă ELE beneficiază de hipocampmemoriepentru o durată mai lungă (sau mai scurtă) decât la șoarecii adulți după încetarea exercițiilor fizice este o întrebare fără răspuns. Prin urmare, am testat următoarele ipoteze: 1) că un stimul de învățare de obicei insuficient pe termen lungmemorieformarea la șoareci sedentari de tip sălbatic poate deveni suficientă după ELE (așa cum se întâmplă după 2-3 săptămâni de exercițiu la vârsta adultă) și 2) momentul timpuriu al exercițiului în timpul perioadei juvenile și/sau adolescentului va avea un impact de durată asupra durata îmbunătățirilor induse de ELE pe termen lungmemorie.

Figura 2. ELE pentru minori-adolescent are ca rezultat o recunoaștere îmbunătățită a obiectelor noimemoriela șoareci masculi și femele. (a) Diagrama de proiectare experimentală OLM. (b, c) Analiza obișnuinței a dezvăluit șoareci adolescenți masculi și femele obișnuiți în mod similar cu camerele OLM, indiferent de grup, așa cum s-a demonstrat prin reducerea semnificativă a distanței parcurse în studii. (d) Achiziția OLM la șoareci masculi și femele antrenați de {{{0}}min nu a demonstrat nicio discriminare semnificativă a obiectelor. (e) În timpul testării OLM, toți șoarecii au demonstrat o explorare semnificativă a obiectului nou plasat și nu au existat diferențe semnificative în DI între grupuri. (f) Nu există diferențe în explorarea totală în timpul testării OLM la șoareci dresați 10-min. (g) Șoarecii antrenați timp de 3-min în timpul achiziției OLM nu au demonstrat preferința obiectului. (h) Soarecii masculi Juv ELE și juv-adol ELE și șoarecii femele juv ELE au avut o preferință semnificativă pentru obiectul plasat într-o locație nouă în comparație cu martorii sedentari, în timp ce șoarecii ADOl ELE nu au avut-o. (i) Timpul total de explorare în timpul testării OLM la șoareci antrenați de 3-min nu a diferit între grupuri sau sexe. Comparații post-hoc față de grupul „fără ELE”: (*p < 0,05;="" **p="">< 0,01;=""><0.005 vs="" no="" ele)="" and="" within-group="" comparisons="" vs="" olm="" training="" di:="" (#p="" <="" 0.05;="" ##p="" <="" 0.01;="" ###p="" <="" 0.005="" vs="" training="" di).="" n="6–12" mice="" per="" group.="" experimental="" design="" diagram="" generated="" with="" biorender.com="" academic="">