Rolul neurogenezei adulților în consolidarea memoriei hipocampo-corticală

Pentru mai multe informatii:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Memoria dobândităeste inițial dependentă de hipocamp (HPC) pentru permanentăformarea memoriei.Această dependenţă hipocampică arechemarea memorieise degradează progresiv cu timpul, proces care este asociat cu o creștere treptată a dependenței de structurile corticale. Acest proces este denumit în mod obișnuit teoria consolidării sistemelor. În această lucrare, vom analiza mai întâi cummemoriedevine dependent de hipocamp până la dependent de cortical, cu accent pe interacțiunile care apar între HPC și cortex în timpul consolidării sistemelor. De asemenea, revizuim mecanismele care stau la baza decăderii treptate a dependenței de HPC în timpul consolidării sistemelor din perspectivastergeri de memorieprin neurogeneza hipocampului adult. În cele din urmă, vom discuta relația dintre consolidarea sistemelor șiprecizia memoriei.

Faceți clic pe Cistanche DHT pentru îmbunătățirea memoriei

Cuvinte cheie: consolidare sisteme,Memorie la distanță, Hipocamp, Plasticitate sinaptică, Neurogeneză

Introducere

Hipocampul (HPC) este crucial pentru formarea amintirilor episodice în timpul procesului mnemonic [1-5]. La oamenii cu deficiențe de memorie și la animalele de experiment (de exemplu, șoareci, șobolani, iepuri, pisici și maimuțe), deteriorarea structurii hipocampului afectează predominant amintirile dobândite recent, în timp ce amintirile vechi dobândite anterior rămân intacte [1,6-9] . La șobolani, Kim și Fanselow [8] au examinat fereastra temporală în care HPC este importantă pentru memorie. Acest studiu a fost realizat prin aplicarea de leziuni electrolitice la HPC în diferite momente după condiționarea fricii contextuale, un proces de învățare asociativă care necesită HPC și amigdale, între o cameră (context) și șocuri electrice care apar în acea cameră [10,11] ]. Șobolanii care au fost lezionați la 1 zi după antrenament nu au păstrat memoria contextuală a fricii (1-memoria zilei este considerată memorie recentă), în timp ce animalele care au primit leziunea 28 de zile mai târziu au păstrat memoria (memoria de 28 de zile este considerată memorie la distanță) . Acest proces este denumit în mod obișnuit teoria consolidării sistemelor [3,12-15]. Studiile de inactivare farmacologică care utilizează injecții cu lidocaină și CNQX în HPC sau regiunile corticale susțin acest concept [16-22]. Studiile pe șoareci transgenici susțin, de asemenea, acest concept. Șoarecii knockout heterozigoți CaMKII au prezentat deficite în plasticitatea sinaptică corticală, dar plasticitatea sinaptică a hipocampului a fost normală [23]. Aceste animale au prezentat o afectare a recuperării memoriei de la distanță, dar memoria recentă a fost intactă. În mod similar, șoarecii transgenici PAK dominant-negativi specifici creierului anterior au prezentat aceleași fenotipuri [24].

Procesul de consolidare a sistemelor implică o interacțiune limitată în timp între HPC și zonele neocorticale care în cele din urmă stochează urme de memorie pe termen lung [22,25]. Studiile care monitorizează utilizarea glucozei cerebrale [26], activarea imediată a genelor [16,17] și formarea coloanei dendritice [22,27] au indicat că codificarea online rapidă a memoriei episodice în HPC poate fi urmată de modificări neuronale gradate temporal. în cortexul prefrontal medial (mPFC), orbitofrontal (Orb), cortexul cingulat anterior (ACC) sau cortexul retrosplenial (RSC). Cu toate acestea, mecanismele prin care memoria devine progresiv dependentă de structura corticală și independentă de HPC rămân necunoscute. Este deosebit de important să se determine 1) modul în care HPC și cortexul comunică pentru a consolida memoria și 2) modul în care dependența HPC scade în timp.

Takashi Kitamura și Kaoru Inokuchi

Există o întrebare centrală cu privire la cadrul sistemelor de învățare complementare, așa cum a fost articulat inițial de McClelland, McNaughton și O'Reilly [28]. Acești autori au întrebat „de ce este necesar un sistem hipocampal, dacă în cele din urmă performanța în tot felul de sarcini de memorie depinde de modificările conexiunilor din cadrul sistemului neocortical? De ce încorporarea de material nou în sistemul neocortical durează atât de mult?” În această revizuire, discutăm și despre sistemele de învățare complementare din perspectiva preciziei și generalizării memoriei.

Mecanisme de consolidare a memoriei corticale Există un acord între diferitele modele de consolidare a sistemelor de memorie că interacțiunea dintre HPC și cortex (PFC, ACC etc.) după formarea recentă a memoriei este crucială pentru procesul de consolidare a sistemelor [3,12-15 ,28]. Cu toate acestea, se știe puțin despre ce circuit HPC este important pentru această interacțiune între HPC și neocortex. Cortexul entorinal (EC) și rețelele neuronale HPC conțin două circuite excitatoare majore, calea trisinaptică (nivelul EC II/girusul dentat/CA3/CA1/EC stratul V) și calea directă (nivelul EC III/CA1/EC stratul V) , care converg către o structură comună de ieșire HPC, regiunea CA1 [29]. Stratul de ieșire CA1 se proiectează direct în mai multe zone corticale (PFC, ACC, RSC, Orb) sau prin stratul EC V pentru a se conecta între HPC și diferite structuri corticale care în cele din urmă stochează urme de memorie pe termen lung [30].

Un experiment inițial pentru a investiga aceste conexiuni a fost realizat de Remondes și Schuman [31]. Acești autori au tăiat calea directă ECIII-CA1 prin leziunea fizică și au demonstrat că leziunea a afectat amintirile de la distanță, dar nu amintirile recente în sarcina de memorie spațială și sarcina de memorie contextuală a fricii. Cu toate acestea, mai recent, Suh et al. [32] au arătat că șoarecii transgenici tripli, la care producția ECIII medială a fost blocată în mod specific de expresia toxinei tetanos (TeTX) în ECIII medial, nu au prezentat niciun deficit în memoria spațială la distanță. Astfel, intrarea directă de la ECIII medial la CA1 poate să nu fie crucială pentru procesul de consolidare a sistemelor.

Nakashima și colab. [33] a examinat această discrepanță profitând de șoarecele transgenic inductibil CA3-TeTX, în care o blocare a ieșirii CA3 a fost vizată numai în perioada post-antrenament care a urmat condiționării fricii contextuale. Ei au descoperit că blocarea producției de CA3 de către TeTX în această perioadă afectează memoria de la distanță a condiționării fricii contextuale. Studiile anterioare au emis ipoteza că oscilațiile câmpului de înaltă frecvență („ripples”) în CA1, precum și reactivarea asociată ondulației a modelelor de ardere legate de experiență ale celulelor piramidale CA1, pot fi implicate în consolidarea sistemelor [34-40]. Nakashima și colab. [33] a arătat că frecvența intrinsecă a ondulațiilor și procesul de reactivare au fost ambele reduse semnificativ la șoarecii CA3-TeTX, susținând ipoteza că aceste procese fiziologice sunt cruciale pentru formarea memoriei corticale la distanță și, prin urmare, sunt critice pentru procesul de consolidare a sistemelor.

Recent, Lesburgueres et al. [22] a căutat să identifice perioada în care procesul de consolidare a memoriei este important pentru interacțiunea dintre HPC și neocortex folosind inactivarea farmacologică cronică. Acești autori au examinat efectele injectării zilnice repetate de CNQX în HPC sau Orb după achiziția memoriei. Inactivarea HPC în zilele 1–15 (perioada timpurie) după învățare a cauzat un deficit în memoria de la distanță, în timp ce inactivarea în zilele 16–30 (perioada târzie) după învățare nu a provocat un deficit în memoria de la distanță ({{5} }memoria zilei). Acest lucru sugerează că activitatea hipocampului în perioada timpurie este crucială pentru formarea memoriei de la distanță. În schimb, inactivarea Orbului, fie în perioadele timpurii, fie târzii, a dus la un deficit în memoria de la distanță. Astfel, activitatea neuronală a hipocampului este necesară temporar (adică, în timpul perioadei incipiente), deși activitatea corticală este întotdeauna necesară (adică, atât în ​​perioada timpurie, cât și în perioada târzie). Interesant este că atunci când Orb a fost inactivat doar în timpul perioadei de antrenament, ei au descoperit că afectarea formării memoriei la distanță a avut loc fără deficite în memoria 7-zi [22]. Acest lucru indică faptul că activitatea neuronală a Orbului în timpul perioadei de antrenament este necesară pentru formarea memoriei la distanță, dar nu a memoriei recente, sugerând o marcare timpurie de către rețelele corticale pentru consolidarea memoriei în memorie corticale permanentă.

Pe baza acestor studii, se pare că informațiile din rețelele diferitelor regiuni neocorticale sunt legate rapid și temporar prin HPC [22]. HPC activează, de asemenea, neocortexul (ACC, PFC, Orb) în perioadele de inactivitate și de somn prin ondulații cu undă ascuțită (SPW), în timpul cărora se dezvoltă treptat conexiunile dintre regiunile corticale disparate [34-40]. Diverse studii au arătat că sursa SPW-urilor este sincronă cu exploziile populației din regiunea CA3 a HPC [41-43] generate de circuitul său excitator recurent [44,45]. Reactivarea de către HPC servește la întărirea treptată a conexiunilor slabe dintre situsurile neocorticale. În cele din urmă, cortexul poate reprezenta memoria evenimentului original în absența HPC. Astfel, natura extrem de interconectată a regiunii CA3 poate facilita integrarea fragmentelor de memorie distribuite stocate în cortex pentru a forma memoria permanentă corticală.

Mecanisme de decădere a dependenței hipocampului

În timpul procesului de consolidare a sistemelor, o memorie devine progresiv independentă de HPC. Această scădere a dependenței hipocampului este considerată a fi un proces activ și joacă un rol în ștergerea vechilor amintiri din HPC odată ce memoria a fost stocată în rețelele corticale, permițând astfel HPC să stocheze în mod continuu informații noi [28]. Astfel, sistemele neuronale ar putea exista pentru a șterge urma de memorie din HPC

HPC este considerat a fi critic în formarea componentei contextuale a amintirilor episodice [30,46]. Memoria contextuală constă din asocieri de obiecte/evenimente și spațiu (adică, context), cu intrări EC mediale și EC laterale în HPC care furnizează informații spațiale și, respectiv, despre obiect [47]. Studiile de modelare și experimentale au demonstrat că girul dentat (DG) al HPC are un rol esențial în discriminarea între contexte similare [48-52]. Experimentele timpurii imediate cu gene au arătat că o populație rară de celule granulare din DG este activată într-un context dat, iar medii diferite sau diferite sarcini activează diferite populații de celule granulare [53-55]. Interesant este că aceeași populație rară de celule granulare este activată în mod repetat de același mediu. Recent, Liu et al. [56] a folosit o tulpină de șoareci transgenici tTA promotor c-fos [57,58] cu livrarea de channelrhodopsin-2 (ChR2) în DG de către virusul adeno-asociat pentru a demonstra direct că un set de contextuale Celulele DG legate de memorie care sunt activate optogenetic în timpul perioadei de învățare sunt suficiente pentru a reaminti memoria contextuală fără un indiciu condiționat. Aceste linii de dovezi indică faptul că DG codifică engramele de memorie contextuală care reprezintă medii discrete.

În DG, noi neuroni sunt generați în mod continuu în zona subgranulară pe tot parcursul vârstei adulte la multe mamifere, inclusiv la șoareci, șobolani, maimuțe și oameni, chiar și în timpul bătrâneții [59-62]. Neuronii nou generați formează sinapse și sunt integrați funcțional în circuitele neuronale hipocampale existente [63-67]. Nivelul neurogenezei hipocampului adult este modulat pozitiv și negativ de condițiile de mediu, activitatea neuronală, îmbătrânirea și stresul [68-77]. Majoritatea cercetărilor s-au concentrat pe rolurile funcționale ale neurogenezei în achiziția memoriei și în perioada timpurie a formării memoriei [71,78-83]. Studiile teoretice sugerează că inserarea continuă a neuronilor nou-născuți în circuitele adulților existente ar putea perturba structura informațiilor de context stocate anterior în gyrusul dentat [69,84]. Feng şi colab. [85] a generat șoareci knock-out de presenilin-1 specifici creierului anterior care au prezentat o deficiență în neurogeneza indusă de îmbogățire în DG. Deși expunerea la un mediu îmbogățit timp de 2 săptămâni a scăzut răspunsurile de îngheț în condiționarea fricii contextuale la șoarecii de tip sălbatic, șoarecii knockout nu au prezentat o scădere a înghețului, sugerând un rol pentru neurogeneza adultului în curățarea memoriei hipocampului.

Kitamura și colab. [19] a examinat dacă nivelul neurogenezei hipocampului afectează perioadele dependente de HPC de reamintire a memoriei fricii contextuale printr-o inactivare farmacologică tranzitorie a activității neuronale a hipocampului (Figura 1). Scăderea neurogenezei adulților, fie prin iradierea cu raze X, fie prin suprimarea semnalizării activinei [86], are ca rezultat o perioadă prelungită dependentă de HPC de memorie contextuală a fricii (Figura 1). Astfel, integrarea continuă a neuronilor nou-născuți perturbă memoria contextuală în girusul dentat.

Scăderea neurogenezei prin iradiere îmbunătățește, de asemenea, reținerea pe termen lung a potențarii pe termen lung (LTP; [87]) a girului dentat de șobolan, indicând faptul că integrarea sinaptică a noilor neuroni în circuitele neuronale existente interferează activ cu persistența LTP, care la rândul său. duce la dezintegrarea LTP [19]. LTP este o îmbunătățire de lungă durată dependentă de activitatea neuronală a eficacității sinaptice, o formă tipică de plasticitate sinaptică [88]. Dezintegrarea LTP în DG este un proces activ, treptat, care este mediat de receptorul acidului N-metil-d-aspartic (NMDA); prin urmare, administrarea zilnică a unui antagonist al receptorului NMDA inhibă dezintegrarea LTP după inducerea LTP [89]. Există o corelație puternică între LTP și învățare și memorie. Intervențiile fiziologice, farmacologice și genetice care modifică sau oclud LTP sunt însoțite de tulburări în învățare și menținerea memoriei [4,90]. În plus, învățarea dependentă de HPC induce LTP în HPC [91]. Astfel, LTP indusă de învățare în girusul dentat poate fi inversat treptat de neurogeneza adultului, similar cu LTP indus de tetanos. Această noțiune implică faptul că urma de memorie hipocampală este potențial pierdută din cauza interferenței cauzate de neurogeneză. Acest corp de dovezi ne face să prezicem că decăderea treptată a dependenței HPC a memoriei reflectă ștergerea treptată a urmei de memorie hipocampală mediată de neurogeneza hipocampului.

Examenele microscopice electronice au sugerat, de asemenea, că competiția sinaptică între neuronii vechi și noi apare atunci când neuronii nou-născuți formează conexiuni sinaptice cu butoanele preexistente în DG [65,66]. Mai exact, neuronii nou generați tranzitoriu (la aproximativ 2-6 săptămâni de vârstă celulară) au plasticitate sinaptică îmbunătățită, ceea ce sugerează că la aproximativ 2-6 săptămâni, neuronii nou generați pot avea, de asemenea, o capacitate puternică de a priva sinapsele preexistente de butoane presinaptice [92,93]. Ohkawa și colab. [67] a sugerat, de asemenea, că integrarea neuronilor nou-născuți contribuie la recablarea sinaptică dependentă de activitate în girusul dentat. Astfel, integrarea neuronilor nou-născuți perturbă circuitele preexistente din girusul dintat, ceea ce poate induce ștergerea memoriei din HPC.

În concordanță cu ideea noastră, Frankland și colab. [94] dezvoltă, de asemenea, ipoteza că neurogeneza hipocampului în curs reprezintă un proces de dezintegrare care șterge continuu amintirile din hipocamp. Ei au propus, ca un impact anterograd, neurogeneza în curs de desfășurare poate funcționa pentru achiziționarea facilitată a memoriei. Ca un impact retrograd, neurogeneza în curs poate funcționa pentru mai mult pentru obținerea [94].

Kitamura și colab. [19] au arătat că neurogeneza îmbunătățită, rezultată din exercițiul cu roata de alergare, grăbește decăderea dependenței de memorie HPC fără nicio pierdere a memoriei (Figura 1). În concordanță cu această observație, expunerea animalelor la îmbogățirea mediului accelerează dezintegrarea LTP în girusul dentat [95], în timp ce, în același timp, crește neurogeneza hipocampului [96]. Aceste rezultate implică faptul că retragerea unei memorie depinde de componentele extra-HPC care acționează în concordanță cu decăderea dependenței de HPC; altfel, memoria s-ar pierde pur și simplu. Această interpretare ne face să prezicem că poate exista un mecanism de cuplare între decăderea dependenței de HPC și creșterea dependenței de neocortex în timp.

Cum contribuie neurogeneza adultului la accelerarea trecerii dependenței de memorie de la HPC la structurile corticale? O posibilitate este ca neurogeneza hipocampului adult în DG să ajute la generarea SPW-urilor în CA3 [34-40]. SPW-urile ar putea oferi activarea necesară pentru a conduce plasticitatea inter-corticală și, prin urmare, ar putea promova consolidarea corticală în perioadele ulterioare de inactivitate și somn. În plus, s-a descoperit că DG poate controla expresia genelor în diferite regiuni corticale în timpul perioadelor de somn [97] (Figura 2). Astfel, neurogeneza adultului în DG poate avea două roluri distincte în procesul de consolidare a sistemelor: 1) ștergerea vechilor amintiri din HPC pentru a menține capacitatea de stocare pentru noi amintiri și 2) reglarea consolidării sistemelor. Nurogeneza adulților în DG scade odată cu vârsta, ceea ce este asociat cu o scădere a memoriei spațiale asociată vârstei [98-100]. Având în vedere capacitatea de stocare finită a DG, neurogeneza redusă la animalele în vârstă poate limita capacitatea HPC de a dobândi și stoca noi informații prin reducerea clearance-ului vechilor amintiri care au fost deja stocate în rețelele corticale. Pe de altă parte, Josselyn și Frankland [101] au propus că neurogeneza postnatală precoce extinsă în girusul dentat ar putea explica mecanismele biologice ale amneziei infantile.

Vârsta memoriei vs. Precizia sau generalizarea memoriei

S-a sugerat că calitatea amintirilor originale se transformă de la o formă precisă (adică, detaliată) la o formă mai puțin precisă (adică, mai schematică sau generică) cu un curs de timp similar cu cel al procesului de consolidare a sistemelor [{{0} }]. Conexiunile inter-corticale rare pot degrada o parte din conținutul mai puțin bine reprezentat al memoriei originale, făcând amintirile îndepărtate mai generale și de natură semantică. Cunoașterea acestui proces este importantă pentru înțelegerea semnificației fiziologice a sistemelor de memorie complementare hipocampal-cortical. Folosind o paradigmă de condiționare a fricii contextuale, studiile [20,105] au demonstrat că HPC este întotdeauna necesar pentru precizia amintirilor locului, susținând conceptul de transformare a memoriei [103] în care calitatea memoriei locului se corelează cu regiunea creierului pe care acea memorie se află. depinde. În schimb, un alt studiu [106] a demonstrat că HPC nu este necesar pentru precizia memoriei după trecerea timpului, susținând conceptul de reorganizare a memoriei [107] în care calitatea memoriei locului nu se corelează cu regiunea creierului. Foarte important, această discrepanță poate fi atribuită diferențelor dintre protocoalele experimentale utilizate pentru asocierea cu frica [108,109]. Deoarece asocierea cu frica modifică (adică întărește sau generalizează) precizia, nu putem exclude posibilitatea ca asocierea fricii să mascheze precizia reală a memoriei locului.

Pentru a evalua direct memoria de context fără a utiliza protocoale de asociere a fricii, Kitamura et al. [110] au examinat un test de recunoaștere a locului neasociativ la șoareci și au supus șoarecii testului de memorie a locului la distanță (28-zile) cu sau fără inactivarea farmacologică a HPC. În testul de memorie la distanță, chiar și în condițiile de inactivare, șoarecii au arătat adaptarea la un loc experimentat de la distanță, dar nu la un loc nou (adică, șoarecii au discriminat un loc cunoscut de un loc nou), indicând că inactivarea HPC nu inhibă. precizia memoriei de context la distanță. Astfel, memoria contextuală este menținută cu precizie timp de o lună, deși reamintirea memoriei contextuale trece de la a fi dependentă de HPC la a fi independentă de HPC cu timpul. Acest lucru indică faptul că o structură extra-HPC poartă informațiile intacte pentru memoria de context chiar și după ce este independentă de HPC, fără nicio pierdere a preciziei memoriei de context. Astfel, unul dintre beneficiile sistemelor de învățare complementare ar putea fi menținerea preciziei calității memoriei. Acest lucru este în concordanță cu ideea că o integrare rapidă a informațiilor noi arbitrare în structurile neocorticale ar fi evitată pentru a preveni interferența catastrofală cu reprezentările de cunoștințe structurate stocate în conexiunile sinaptice între neuronii neocorticali [25,111].

Directii viitoare

Având în vedere mecanismele de consolidare a sistemelor memoriei fricii contextuale din perspectiva nivelurilor engramei memoriei [15,56-58,112,113], rămân câteva întrebări fundamentale. (1) Engrama memoriei de context din DG este efectiv ștearsă (sau pur și simplu neutilizată) după finalizarea consolidării sistemelor de către neuronii nou generați? Aceasta este o întrebare foarte importantă, deoarece există, de asemenea, rapoarte că HPC este încă necesar pentru a recupera memoria chiar și după consolidarea sistemelor (de exemplu, memoria preferințelor alimentare dependente de context a necesitat întotdeauna hipocampul) [102-105,114 ]. Goshen și colab. [21] sugerează, de asemenea, că inhibițiile optogenetice ale celulelor piramidale CA1 au inhibat recuperarea memoriei fricii contextuale la distanță (Această discrepanță s-ar putea datora efectului de compensare sau manipulărilor specifice tipului de celule). (2) Cum ar fi reprezentată memoria de context într-o structură corticală (în PFC sau ACC) după consolidarea sistemelor pentru a menține cu precizie informațiile? Pentru a aborda în mod direct aceste două întrebări, metodologiile promițătoare includ o abordare transgenică recent publicată [115] în care expresia CreER, o recombinază dependentă de tamoxifen, este sub controlul unui promotor reglat de activitate, cum ar fi c-fos sau activitate- promotori reglați ai proteinei asociate citoscheletului (Arc). Această abordare poate permite etichetarea permanentă a celulelor legate de memorie în HPC, cortex și amigdală și permite manipularea activității acestor celule pentru a evalua dacă aceste celule rămân indispensabile pentru regăsirea memoriei de la distanță.

Deși abordările farmacologice și ale leziunilor continuă să fie foarte utile pentru testarea dependenței de memorie de HPC și regiunile corticale, o abordare optogenetică folosind șoareci transgenici combinată cu tehnologii virale, în care manipularea activității celulare este mai restrânsă la o anumită populație de memorie legate de celulelor, permite analize îmbunătățite bazate pe engrame de anatomie și memorie și este mai potrivit pentru înțelegerea mecanismelor procesului de consolidare a sistemelor.

Referinţă

1. Scoville WB, Milner B: Pierderea memoriei recente după leziuni hipocampale bilaterale. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: Hipocampus as a Cognitive Map. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Un sistem cortical-hipocampal pentru memoria declarativă. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: Elemente ale unei teorii neurobiologice a hipocampului: rolul plasticității sinaptice dependente de activitate în memorie. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: plasticitate sinaptică, memorie și hipocampus: o abordare a rețelei neuronale a cauzalității. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: Formarea hipocampului primatelor: dovezi pentru un rol limitat în timp în stocarea memoriei. Science 1990, 250:288–290.

7. Squire LR: Memoria și hipocampul: o sinteză din descoperiri cu șobolani, maimuțe și oameni. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: amnezia retrogradă a fricii specifică modalității. Science 1992, 256:675–677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: Lobul temporal medial. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Contribuția diferențială a amigdalei și a hipocampului la condiționarea fricii cu indici și contextual. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: Efectele amigdalei, hipocampului și leziunilor cenușii periaqueductale asupra fricii contextuale pe termen scurt și lung. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: O evaluare a teoriei lui Marr a hipocampului ca depozit de memorie temporară. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Noi circuite pentru amintiri vechi: rolul neocortexului în consolidare. Neuron 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: Organizarea amintirilor recente și îndepărtate. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: Engrama agitată: consolidările nu se termină niciodată. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Implicarea cortexului cingulat anterior în memoria fricii contextuale la distanță. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Sites of neocortical reorganization critical for remote spatial memory. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Clasificarea gradientului: Dovezi pentru reorganizarea memoriei dependentă de timp la animalele experimentale. Debates Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: neurogeneza adultului modulează perioada dependentă de hipocamp a memoriei fricii asociative. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: Hipocampusul joacă un rol selectiv în regăsirea amintirilor contextuale detaliate. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dinamica strategiilor de regăsire pentru amintirile la distanță. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: Etichetarea timpurie a rețelelor corticale este necesară pentru formarea memoriei asociative durabile. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Plasticitatea dependentă de Alpha-CaMKII în cortex este necesară pentru memoria permanentă. Nature 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Morfologie sinaptică corticală alterată și consolidare afectată a memoriei la șoarecii transgenici PAK dominant-negativi specifici creierului anterior. Neuron 2004, 42:773–787.

25. Lisman J, Morris RG: Memorie. De ce cortexul învață lent? Nature 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Reorganizarea dependentă de timp a circuitelor cerebrale care stau la baza stocării memoriei pe termen lung. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​Formarea memoriei recente și la distanță este asociată cu formarea dependentă de timp a spinilor dendritici în hipocamp și cortexul cingulat anterior. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: De ce există sisteme de învățare complementare în hipocamp și neocortex: perspective din succesele și eșecurile modelelor conecționiste de învățare și memorie. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: Organizarea tridimensională a formării hipocampului: o revizuire a datelor anatomice. Neuroscience 1989, 31:571–591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (Eds): The Hippocampus Book. New York: Oxford University Press; 2007.

31. Mementouri M, Schuman EM: Rolul unui input cortical în zona hipocampului CA1 în consolidarea memoriei pe termen lung. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Intrarea stratului III de cortex entorinal la hipocamp este crucială pentru memoria de asociere temporală. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: Ieșirea hipocampului CA3 este crucială pentru reactivarea și consolidarea memoriei asociate ondulației. Neuron 2009, 62:781–787.

34. Buzsaki G: Model în două etape de formare a urmelor de memorie: un rol pentru stările „zgomotoase” ale creierului. Neuroscience 1989, 31:551–570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Reactivarea amintirilor ansamblului hipocampului în timpul somnului. Science 1994, 265:676–679.

36. Buzsaki G: Dialogul hipocampo-neocortical. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Interacțiuni coordonate între ondulațiile hipocampale și fusurile corticale în timpul somnului cu unde lente. Neuron 1998, 21:1123–1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Reluarea secvențelor de declanșare neuronale în hipocampul șobolanului în timpul somnului după experiența spațială. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: Memoria experienței secvențiale în hipocamp în timpul somnului cu unde lente. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Reluare coordonată a memoriei în cortexul vizual și hipocamp în timpul somnului. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Oscilația de înaltă frecvență asociată undelor ascuțite (200 Hz) în hipocampul intact: mecanisme de rețea și intracelulare. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Modele de ansamblu ale neuronilor CA3-CA1 hipocampali în timpul evenimentelor populației asociate undelor ascuțite. Neuron 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Mecanisme celulare și de rețea care stau la baza complexelor spontane de undă-undă ascuțită în felii hipocampale de șoarece. J Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: Controlul inhibitor al circuitelor excitatorii locale în hipocampul de cobai. J Physiol 1987, 388:611–629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: Model al originii oscilațiilor ritmice ale populației în secțiunea hipocampului. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Expresia specifică mediului a Arcului genei timpurii imediate în ansamblurile neuronale hipocampale. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Disocierea majoră între intrarea entorinală medială și laterală la hipocampul dorsal. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Memoria simplă: o teorie pentru arhicortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Analiza computațională a rolului hipocampului în memorie. Hippocampus 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Coduri independente pentru memoria spațială și episodică în ansamblurile neuronale hipocampale. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Receptorii NMDA dentate gyrus mediate rapid pattern separation in the hipocampal network. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Young dentate granule cells mediate pattern separation, while old granule celulele facilitează completarea modelului. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Sparse, environmentally selective expression of Arc RNA in the upper blade of the rodent fascia dentata by brief experiență spațială. Hippocampus 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: Changes in task demands alter the pattern of zif268 expression in the dentate gyrus. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Disambiguating the similar: the dentate gyrus and pattern separation. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: Stimularea optogenetică a unei engrame hipocampale activează amintirea fricii. Nature 2012, 484:381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Localizarea unui corelat neural stabil al memoriei asociative. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: Recrutarea specifică tipului coloanei vertebrale a receptorilor AMPA nou sintetizați cu învățare. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Dovezi autoradiografice și histologice ale neurogenezei hipocampale postnatale la șobolani. J Comp Neurol 1965, 124:319–335.

60. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogenesis in the adult human hipocampus. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Hippocampal neurogenesis in adult Old World Primates. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hipocampal neurogenesis in adult oameni. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: neurogeneza funcțională în hipocampul adult. Nature 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: Stadii morfologice distincte ale maturării neuronului granulat dentat în hipocampul șoarecelui adult. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Formarea sinapselor pe neuronii născuți în hipocampul adult. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Neuronii născuți în gyrusul dentat adult formează sinapse funcționale cu celulele țintă. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: Modelul de formare a coloanei vertebrale a neuronilor născuți la adulți este modulat diferențial de sincronizarea inducției și locația plasticității hipocampului. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Nurogeneza adultului în sistemul nervos central al mamiferelor. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Nurogeneza adulților și plasticitatea funcțională în circuitele neuronale. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: integrare mediată de receptori NMDA, specifică celulei a noilor neuroni în gyrusul dentat adult. Nature 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Mecanisme și implicații funcționale ale neurogenezei adulților. Cell 2008, 132:645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Gadd45b indus de activitate neuronală promovează demetilarea ADN-ului epigenetic și neurogeneza adultului. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Îmbunătățirea neurogenezei prin exerciții de rulare pe roată este suprimată la șoarecii lipsiți de subunitatea epsilon 1 a receptorului NMDA. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Restricția alimentară crește neurogeneza hipocampului prin mecanisme moleculare independente de receptorii NMDA. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Exercițiile cu roțile de alergare accelerează turnover-ul neuronal în gyrusul dentat de șoarece. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: Inducerea LTP într-o perioadă critică îngustă a stadiilor imature îmbunătățește supraviețuirea neuronilor nou generați în gyrusul dentat de șobolan adult. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: neurogeneza adultului și modularea funcției circuitelor neuronale. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: Neurogeneza la adult este implicată în formarea urmelor de amintiri. Nature 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: Inhibarea neurogenezei interferează cu funcția de memorie dependentă de hipocamp. Hippocampus 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: Ablația neurogenezei hipocampale afectează condiționarea fricii contextuale și plasticitatea sinaptică în girusul dintat. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: Un rol pentru celulele stem neuronale adulte TLX-pozitive în învățare și comportament. Nature 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Spatial relational memory requires hippocampal adult neurogenesis. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Rolurile neurogenezei continue în integritatea structurală și funcțională a creierului anterior adult. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R, Deisseroth K: Un rol pentru homeostazia circuitului în neurogeneza adultului. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Deficient neurogenesis in forbrain-specific Șoarecii knockout presenilin-1 este asociat cu clearance-ul redus al urmelor de memorie hipocampului. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: Activina în creier modulează comportamentul legat de anxietate și neurogeneza adultului. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Potențarea de lungă durată a transmiterii sinaptice în zona dentată a iepurelui anesteziat în urma stimulării căii perforante. J Physiol 1973, 232:331–356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: Un model sinaptic al memoriei: potențarea pe termen lung în hipocampus. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: antagoniștii receptorilor NMDA susțin LTP și memoria spațială: procesele active mediază dezintegrarea LTP. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Stocarea informațiilor spațiale prin mecanismul de întreținere al LTP. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: Învățarea induce potențarea pe termen lung în hipocampus. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Plasticitate sinaptică îmbunătățită în celulele granulare nou generate ale hipocampului adult. Nature 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: O perioadă critică pentru plasticitatea sinaptică îmbunătățită în neuronii nou generați ai creierului adult. Neuron 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Hipocampal neurogenesis and forgeting. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Inducerea și consolidarea dependentă de experiență a potențarii stabile pe termen lung, care durează luni în hipocampus. J Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Mai mulți neuroni hipocampali la șoarecii adulți care trăiesc într-un mediu îmbogățit. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: Inducerea potențarii hipocampale pe termen lung în timpul trezirii duce la creșterea expresiei extrahipocampale zif-268 în timpul somnului cu mișcare rapidă a ochilor. J Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Performanțele memoriei spațiale ale șobolanilor în vârstă în labirintul de apă prezic nivelurile neurogenezei hipocampului. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Supraviețuirea indusă de învățare a noilor neuroni depinde de starea cognitivă a șobolanilor în vârstă. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: Când neurogeneza întâmpină îmbătrânirea și boala. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Amnezia infantilă: o ipoteză neurogenă. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Consolidarea memoriei, amnezia retrogradă și complexul hipocampal. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: The cognitive neuroscience of remote episodic, semantic and spatial memory. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Consolidare și reconsolidare: două vieți de amintiri? Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Memory consolidation or transformation: context manipulation and hippocampal represents of memory. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: Precizia amintirilor de context la distanță nu necesită hipocampus. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: Neuroștiința memoriei la distanță. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Efectele vârstei asupra generalizării și incubației memoriei la șobolanul F344. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: Condiționarea fricii contextuală și indicată la șoarecii C57BL/6 J și DBA/2 J: discriminarea contextului și efectele intervalului de retenție. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: Funcția hipocampală nu este necesară pentru precizia memoriei locului îndepărtat. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Încorporarea învățării rapide neocorticale a informațiilor consistente cu noua schemă în teoria sistemelor de învățare complementare. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Neuronal competition and selection during memory form. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: Creșterea CREB în talamusul auditiv îmbunătățește memoria și generalizarea fricii condiționate auditive. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Concepții alternative de consolidare a memoriei și rolul hipocampului la nivel de sisteme la rozătoare. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Acces genetic permanent la neuronii activi tranzitoriu prin TRAP: recombinare țintită în populațiile active. Neuron 2013, 78:773–784.