Partea 1 Efecte și mecanisme ale medicinei chinezești pe bază de plante în ameliorarea leziunilor miocardice de ischemie-reperfuzie

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki1 și Daping Fan1

1 Departamentul de biologie celulară și anatomie, Universitatea din Carolina de Sud, Școala de Medicină, Columbia, SC 29208, SUA

2 A doua Școală Clinică de Medicină, Universitatea din GuangzhouMedicina chinezeasca, Guangzhou 510405, China

Corespondența trebuie adresată lui Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Primit 24 iulie 2013; Revizuit la 26 august 2013; Acceptat 4 septembrie 2013 Editor academic: John-Rong Sheu

Copyright © 2013 Qing Liu et al. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit sub Licența de Atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Leziunea miocardică-ischemie-reperfuzie (MIR) contribuie major la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala coronariană, care reprezintă aproximativ 450,000 decese pe an numai în Statele Unite.Medicina pe bază de plante chineză, în special formulările combinate pe bază de plante, a fost utilizat pe scară largă în tradiționalMedicina chinezeascapentru tratamentul infarctului miocardic de sute de ani. În timp ce eficacitateaMedicina pe bază de plante chinezăeste bine documentată, mecanismele moleculare subiacente rămân evazive. În această revizuire, evidențiem studii recente care se concentrează pe elucidarea mecanismelor celulare și moleculare folosind compuși extrași, ierburi individuale sau formulări pe bază de plante în condiții experimentale. Aceste studii reprezintă eforturi recente de a reduce decalajul dintre enigma anticuluiMedicina pe bază de plante chinezăși conceptele de biologie celulară și moleculară modernă în tratamentul infarctului miocardic.

Pentru mai multe informații, vă rugăm contactați:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola are multe efecte, click aici pentru a afla mai multe

1. Introducere

Infarctul miocardic (IM) și pierderea acută aferentă a miocardului viabil reprezintă principala cauză de deces în țările industrializate. Chiar dacă pacientul supraviețuiește fazei acute a IM, remodelarea adversă ulterioară a miocardului și afectarea funcției cardiace afectează grav calitatea vieții și supraviețuirea 5-anilor. Restabilirea precoce a fluxului sanguin la nivelul miocardului ischemic este o strategie de tratament comună care vizează limitarea dimensiunii infarctului miocardic. Cu toate acestea, reperfuzia poate provoca moarte celulară suplimentară și, în multe cazuri, poate crește în mod paradoxal dimensiunea infarctului, o situație denumită leziune de ischemie-reperfuzie miocardică (MIR). MIR se caracterizează printr-o creștere rapidă a citokinelor și chemokinelor și un aflux de leucocite în regiunea vulnerabilă care mărginește locul infarctat. Acest răspuns inflamator nu are ca rezultat numai cardiomiociteapoptozain timpul fazei acute dar are ca rezultat si o remodelare adversa a miocardului care compromite si mai mult functia cardiaca. Prin urmare, limitarea inflamației miocardice induse de ischemie-reperfuzie (I/R) poate nu numai să scadă rata mortalității acute, ci și să îmbunătățească supraviețuirea pe termen lung și calitatea vieții [1]. Medicina chineză pe bază de plante, în special formulările de plante combinate, a fost utilizată pe scară largă în medicina tradițională chineză pentru tratamentul MI de sute de ani. Scopul acestei revizuiri este de a evidenția studiile recente care abordează experimental efectele mecaniciste ale compușilor extrași, ale plantelor individuale sau ale formulărilor pe bază de plante asupra mai multor factori și căi cunoscute a fi implicate în leziunile MIR.

2. Leziunea de ischemie-reperfuzie miocardică

2.1. Stresul oxidativ.

Speciile reactive de oxigen (ROS) au un rol atât fiziologic, cât și patologic în adaptarea celulară și tisulară la factorii de mediu. În mod normal, nivelurile scăzute de radicali de oxigen și oxidanți sunt prezente în celule și sunt importante în menținerea homeostaziei, mitozei, diferențierii și semnalizării celulare [2]. Cu toate acestea, în timpul MIR, formarea ROS este semnificativ crescută și are loc leziuni celulare (Figura 1). Deși celulele de mamifer exprimă enzime endogene de captare a radicalilor liberi, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CAT) și glutation peroxidaza (GPx), aceste apărări antioxidante sunt insuficiente în timpul MIR [3, 4]. Stresul oxidativ în timpul leziunii MIR contribuie la un cerc vicios, deoarece promovează disfuncția mitocondrială, excitotoxicitatea, peroxidarea lipidelor și inflamația [5-7].

2.2. Inflamație sterilă.

Ischemia și reperfuzia provoacă inflamație sterilă. Cu toate acestea, consecințele MIR au multe paralele fenotipice cu activarea unui răspuns imun al gazdei îndreptat către microorganismele invadatoare [8]. Această inflamație sterilă este declanșată în principal de interacțiunile dintre receptorii toll-like (TLR) și liganzii lor endogeni generați în miocardul ischemic și reperfuzat, cum ar fi resturile de celule apoptotice, fibrinogenul, cutia de grup cu mobilitate ridicată (HMGB) 1 și proteinele de șoc termic ( HSP) [9]. Activarea celulelor imune și a cardiomiocitelor TLR și a altor căi de semnalizare are ca rezultat un cerc vicios de răspuns inflamator în regiunea I/R și provoacă cardiomiocite semnificative.apoptoza(Figura 1). După perioada acută I/R, funcția cardiacă este în continuare compromisă de remodelarea adversă a miocardului [10]. Amploarea inflamației în timpul fazei acute determină măsura în care funcția cardiacă este compromisă în timpul următoarei faze de remodelare miocardică. În timpul fazei de inflamație sterilă a MIR, TLR-urile joacă roluri dăunătoare, așa cum este demonstrat de dovezi experimentale extinse [11]. Până în prezent, 11 TLR (TLR1-TLR11) au fost identificați la mamifere. Trebuie remarcat faptul că, în timpul MIR, expresia TLR4 este semnificativ crescută atât în ​​miocardul eșuat, cât și în macrofagele infiltrate și, prin urmare, se crede că TLR4 este un mediator central al inflamației și leziunii cardiace. TLR4 a fost identificat ca un mediator al inflamației și leziunilor de organ în mai multe modele de leziuni ale țesuturilor sterile, inclusiv MIR, iar un inhibitor solubil al TLR4 a fost capabil să prevină disfuncția contractilă în celulele de tip sălbatic [12]. Folosind un model temporar de ocluzie a arterei descendente anterioare stângi (LAD), Oyama și colab. au observat mai întâi reduceri ale dimensiunii infarctului miocardic la 2 tulpini distincte de șoareci cărora le lipsește semnalizarea funcțională TLR4, însoțită de o infiltrație redusă de neutrofile în miocardul afectat [13]. TLR2, care este exprimat în cardiomiocite și multe alte tipuri de celule, contribuie, de asemenea, la patogeneza disfuncției cardiace în timpul MIR [14, 15]. Activarea TLR2, TLR4 și TLR5 crește nivelul miocardic al citokinelor inflamatorii, chemokinelor și moleculelor de adeziune la suprafața celulară [16]. Având în vedere rolul cunoscut al TLR4 și TLR2 în MIR, inhibarea semnalizării TLR4 și TLR2 este o abordare promițătoare pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la pacienții cu IM. Există o varietate de liganzi TLR generați în timpul MIR. De exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) sunt o clasă de chaperone moleculare care promovează plierea proteinelor intracelulare. Ele pot fi eliberate în spațiul extracelular după traumatisme celulare și interacționează cu celulele adiacente sau celulele îndepărtate prin intermediul fluxului sanguin [17]. HSP60 extracelular indusapoptozaprin activarea TLR-urilor [18]. Un alt exemplu este HMGB1 care este o proteină cu model molecular asociată lezării (DAMP) secretată de celulele lezate [19]. Joacă un rol major în MIR precoce prin legarea de TLR și receptorul pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE), rezultând în activarea căilor proinflamatorii și leziuni miocardice îmbunătățite [20]. De fapt, o condiție prealabilă pentru deteriorarea tisulară mediată de neutrofile este efectul de „amorsare” al diverșilor stimuli proinflamatori generați de țesutul îmbătrânit în timpul MIR, cum ar fi HSP60 și HMGB1 [21]. Citokinele eliberate de celulele activate de TLR, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-) și IL-1 pot provoca polarizarea neutrofilelor și reglarea în sus a glicoproteinelor de la suprafața celulară, cum ar fi molecula de adeziune a macrofagelor-1 (Mac{{{ 17}}) [22]; Supreglarea Mac- 1 în neutrofilele periferice este un eveniment foarte timpuriu în MIR [23].

Anti-apoptozăefectulCistanchedeserticolaextrage

2.3. Apoptoza si functia mitocondriala.

MIR duce la activarea programelor de moarte celulară, inclusivapoptoza, moartea celulară asociată cu autofagie și necroza [24].Apoptozaimplică o cascadă de semnalizare a caspazei orchestrată, incluzând caspaza-3 și caspaza{-9, care induce un program autonom de moarte celulară, caracterizat prin contracția celulei și a nucleului acesteia, integritatea membranei plasmatice persistând până la târziu în proces [25]. Echilibrul dintre factorii apoptotici Bcl-2 și Bax a fost găsit alterat în cardiomiocite în timpul ischemiei [26]. Autofagia este stimulată de lipsa de nutrienți și de privarea factorului de creștere atunci când celulele nu sunt capabile să preia nutrienții externi. Autofagia este, de asemenea, activată de scăderea ATP pentru ca celula să mențină homeostazia energetică și supraviețuirea. Autofagia poate servi în primul rând la menținerea producției de energie în timpul ischemiei acute, dar trece la curățarea organelelor deteriorate în timpul ischemiei cronice de reperfuzie [27]. Mai multe căi de semnalizare celulară, cum ar fi căile AMPK, JNK și NF-𝜅B, s-au dovedit a fi implicate în cardiomiocitele induse de MIR.apoptoza(Figura 1). AMPK orchestrează reglarea căilor generatoare și consumatoare de energie; s-a demonstrat că activarea sa protejează inima împotriva leziunilor ischemice [28, 29]. Semnalizarea JNK activată, în special în mitocondrii, este asociată cu stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și moartea celulară [30]; este un eveniment cheie de modulare în moartea celulară mediată de specii reactive de oxigen și azot [31]. JNK este, de asemenea, necesar pentru producția de ROS stimulată de TNF-𝛼 și moartea celulară mediată de citocrom c; Membrii familiei Bcl-2 sunt componente esențiale ale acestui mecanism apoptotic mitocondrial. Studiile au sugerat că blocarea translocației mitocondriale JNK sau inhibarea JNK previne producția de ROS și disfuncția mitocondrială și poate fi un tratament eficient pentru moartea cardiomiocitelor induse de I/R [32-35]. Factorul nuclear kappa B (NF-B) modulează și apoptoza în timpul ischemiei și reperfuziei [36]. Calea de semnalizare TLR duce la translocarea NF-𝜅B în nucleu și, astfel, la reglarea exprimării citokinelor proinflamatorii. Cu toate acestea, există posibilitatea ca diafonia între căile de semnalizare TLR/NF-B și PI3K/Akt și modularea diafoniei ar putea proteja miocardul de leziuni I/R [37]. În cadrul căii de apoptoză intrinsecă dependentă de mitocondrii, care are o funcție importantă în afectarea celulelor cardiace în diferite condiții patologice [38], deschiderea porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (MPTP) joacă un rol esențial [39]. Evenimentul deschiderii MPTP este afectat de diverși factori, inclusiv Ca2 plus intracelular, radicalii oxidativi, nivelurile de ATP și nivelurile de proteine ​​din familia Bcl-2 [40]

Echinacozidul încistancheboostimunsistem

2.4. Migrația celulelor stem din măduva osoasă.

Celulele stem mezenchimale ale măduvei osoase (BMSC) sunt celule multipotente care secretă factori angiogeni. Țesuturile lezate exprimă receptori specifici, cum ar fi CXCR4 și/sau liganzii acestora, inclusiv factorul derivat din celulele stromale-1 (SDF{-1), pentru a facilita traficul, aderența și infiltrarea BMSC. În timpul MIR, BMSC-urile sunt atrase de preferință și reținute în țesutul ischemic [41, 42]. Ca rezultat al micromediului hipoxic, aceste BMSC produc niveluri ridicate de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), conducând la o creștere a densității vaselor și facilitând regenerarea și remodelarea miocardului [43, 44] (Figura 1). 2.5. Angiogeneza. Angiogeneza se referă la încolțirea, formarea de punte, intussuscepția și/sau mărirea capilarelor. În stadiul târziu al reparării IM, creșterea fluxului sanguin către miocardul ischemic poate rezulta fie din angiogeneza adevărată, fie din recrutarea colateralelor coronariene preexistente [45]. VEGF este un factor angiogenic specific celulelor endoteliale și, de asemenea, un regulator critic al angiogenezei care stimulează proliferarea, migrarea și activitatea proteolitică a celulelor endoteliale [46]. Ischemia sau ocluzia arterei coronare induce expresia miocardică a VEGF, ceea ce duce la o restabilire a fluxului sanguin tisular indusă de angiogeneză și la prevenirea leziunilor tisulare ulterioare (Figura 1). În plus, VEGF este un factor de supraviețuire puternic în timpul angiogenezei fiziologice și tumorale și s-a demonstrat că induce expresia proteinelor anti-apoptotice în celulele endoteliale [47, 48].

2.5. Alti factori.

Activarea subunităților canalelor de potasiu sensibile la ATP (KATP) și ATPază și supraîncărcarea de calciu (Ca2 plus)4 bazată pe dovezi complementare și alternative sunt de asemenea implicate în MIR (Figura 1). Ischemia-reperfuzia poate activa unele canale ionice care nu se deschid în condiții fiziologice normale. Un astfel de canal este canalul KATP, a cărui activare facilitează efluxul ionilor de potasiu, hiperpolarizarea și repolarizarea potențialului de acțiune. Scurtarea rezultată a duratei potențialului de acțiune scade afluxul total de sodiu și calciu, ceea ce atenuează supraîncărcarea de calciu intracelular (Ca2 plus ) care, la rândul său, slăbește forța de contracție a miocardului și reduce consumul de oxigen miocardic. Prin urmare, deschiderea canalelor KATP joacă un rol activ în protejarea inimii împotriva leziunilor MIR.

Pentru a preveni bolile renale cronice și cancerul cucistanche