Partea 1 Produse naturale marine: candidați promițători în modularea axei intestin-creier către neuroprotecție

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstract

În ultimele decenii, mai multeneuroprotectorau fost furnizați agenți în combaterea disfuncțiilor neuronale; cu toate acestea, nu a fost găsit niciun tratament eficient pentru eradicarea completă a bolilor neurodegenerative. Din punct de vedere fiziopatologic, studiile în creștere indică o relație bidirecțională între intestin și creier numită axa intestin-creier în contextul sănătății/bolii. Dezvăluirea axei intestin-creier a supraviețuit noilor speranțe în prevenirea, gestionarea și tratamentul bolilor neurodegenerative. În consecință, introducerea de noi terapii alternative în reglarea axei intestin-creier pare a fi un concept în curs de dezvoltare pentru a deschide drumul în lupta împotriva bolilor neurodegenerative. Studiile în creștere au dezvoltat produse naturale derivate din marin ca candidați de speranță într-o direcționare simultană a mediatorilor dereglați intestin-creier către neuroprotecție. Dintre produsele naturale marine, carotenoide (de exemplu, fucoxantina și astaxantina), fitosteroli (de exemplu, fucosterol), polizaharide (de exemplu, fucoidan, chitosan, alginat și laminarina), acțiuni macro (de exemplu, prolactina A), diterpene (de exemplu, lobocrazol). , excavatolida B și crassumol E) și sesquiterpenele (de exemplu, control) s-au dovedit a fi candidați promițători în modularea axei intestin-creier. Produsele naturale marine menționate mai sus sunt potențiali regulatori ai mediatorilor stresului inflamator, apoptotic și oxidativ către o reglare bidirecțională a axei intestin-creier. Prezentul studiu își propune să descrie axa intestin-creier, importanța microbiotei intestinale în boli neurologice, ca precum și rolul modulator al produselor naturale marine față de neuroprotecție.

Cuvinte cheie: produse naturale marine;axa intestin-creier; neuroprotecție; cale de semnalizare; tinta terapeutica; farmacologie

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei și Javier Echeverria

1Centrul de Cercetare în Științe Farmaceutice, Institutul de Sănătate, Universitatea de Științe Medicale Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Comitetul de cercetare al studenților, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Științe Medicale Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Iran

3Centrul de Cercetare Tehnologică Medicală, Institutul de Tehnologie a Sănătății, Universitatea de Științe Medicale Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultatea de Chimie și Biologie, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Introducere

Stilul de viață modern cu consumul de alimente procesate, carne și grâu a schimbat flora normală a tractului gastrointestinal (TGI) [1]. Studiile recente declanșează ideea de a dezvălui relația dintre flora intestinală și tulburările sistemului nervos central (SNC), cum ar fi boala Parkinson (PD), boala Alzheimer (AD), scleroza multiplă (SM), scleroza laterală amiotrofică (ALS), tulburările din spectrul autismului. (ASD) și tulburări de dispoziție, cum ar fi anxietatea și depresia [2]. Dovezile tot mai mari au dovedit comunicarea bidirecțională a GIT și SNC numită axa intestin-creier. Reglarea fiziologiei intestinului-creierului uman poate fi afectată de miliarde de bacterii care se află în organism. GIT este locul principal care păstrează majoritatea acestei flore și acești rezidenți sunt numiți microbi intestinali (GM) [3]. Homeostazia intestinală poate fi compromisă de mai mulți factori, inclusiv expunerea la antibiotice, dieta și infecțiile, iar această modificare a compoziției MG participă la patogeneza bolilor asociate intestinului-creier [4]. Axa intestin-creier este principalul mod anatomic complex în care intestinul și creierul își mențin relația bidirecțională și ar putea comunica între ele în sănătate și boli. Studiile au arătat impactul MG asupra evoluției creierului, dispoziției și funcției imune [3]. MG comunică cu epiteliul intestinal pentru a îmbunătăți hemostaza și imunitatea organismului. Cele mai puternice dovezi pentru rolul MG asupra dezvoltării creierului au fost obținute din studiile pe șoareci fără germeni (GF) [2]. În acest sens, compoziția dereglată a bacteriilor intestinale joacă un rol crucial în patogeneza tulburărilor intestinului-creier [5]. Aceasta arată o relație bidirecțională prin care perturbarea MG ar putea influența semnele neurologice și invers [2]. Cu un alt cuvânt, odată cu propunerea unei axe intestin-creier, există o credință tot mai mare că această comunicare acționează bidirecțional prin care MG influențează SNC, iar SNC afectează MG. Studiile în creștere sugerează că MG afectează dezvoltarea, funcțiile și tulburările sistemului nervos central prin reglarea receptorilor asociați și a mediatorilor de semnalizare [6]. Sistemele neuroimun și neuroendocrin sunt două compoziții critice ale axei intestin-creier [7]. Dezvăluirea funcțiilor detaliate ale microbiotei mediate de căile pivot dereglate este esențială pentru a descoperi modul în care axa intestin-creier poate influența rezultatele neuronale [8]. În plus, dereglarea permeabilității intestinale și a integrității intestinale afectează metaboliții derivați din bacterii intestinale și căile de semnalizare aferente, spre progresia/dezvoltarea diferitelor boli neurologice [9]. Deci, MG ajută la restabilirea funcției normale a sistemului nervos și a semnalizării intestinului-creier. Mai multe mecanisme moleculare se află în spatele relației bidirecționale intestin-creier. În ceea ce privește dezvăluirea perspectivelor moleculare asupra influenței MG asupra SNC, s-a demonstrat că microbiota intestinală comunică SNC prin producerea de mai mulți metaboliți/neurotransmițători cu proprietăți neuromodulatoare. Dintre acestea, inflamația, apoptoza și stresul oxidativ, precum și căile/mediatorii de semnalizare asociate joacă un rol critic în facilitarea relației bidirecționale dintre intestin și creier. În consecință, acidul gama-aminobutiric (GABA), glutamina, 5-hidroxitriptamina ({5-HT), histamina, funcția celulelor gliale, tăierea sinaptică, funcția de barieră hemato-encefalică (BBB) ​​și mielinizarea sunt jucători importanți. [6,10]. Având în vedere axa intestin-creier, migrarea agenților toxici din intestin în creier ar putea declanșa activarea astrocitelor prin calea fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt)/ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR) [11] . În schimb, în ​​condiții patologice, căile/mediatorii menționați mai sus tind să fie implicați în multe situații neurologice devastatoare.

Există, de asemenea, mai multe mecanisme patofiziologice în spatele neurodegenerării, inclusiv stresul oxidativ, neuroinflamația, apoptoza, dezechilibrele ionilor de calciu, funcționarea defectuoasă a mitocondriilor, afectarea transportului semnalului prin axoni, deteriorarea ADN-ului și anomalii în procesarea ARN [12,13]. În consecință, modularea acestor factori pare să pavateze drumul în prevenirea/tratamentul tulburărilor neuronale asociate. Fără cunoștințe despre mecanismul precis și etiologia care se află în spatele acestor tulburări, ei au unele trăsături recurente, cum ar fi funcționarea defectuoasă a mitocondriilor, plierea greșită a proteinelor și clearance-ul inadecvat, ceea ce le face complicat de tratat. Căile patologice complexe ale bolilor neurodegenerative asigură necesitatea utilizării moleculelor naturale cu proprietăți farmacologice diverse [14]. Având 70% din plante care acoperă pământul și diverse organisme care trăiesc, mediul marin este cea mai importantă sursă de produse naturale. Diversitatea biologică și genetică bogată se datorează condițiilor dure de mediu ale oceanelor. Una dintre preferințele medicinei naturale față de cele sintetice este o mai bună toleranță. S-a demonstrat, de asemenea, că produsele naturale marine au proprietăți antioxidante, imunomodulatoare și antiinflamatorii [15].

Produsele naturale marine, cum ar fi carotenoidele, polizaharidele, fitosterolii, terpenoizii, macroacțiunile și alcaloizii aplică potențiale caracteristici antioxidante și de captare în modularea proprietăților axei intestin-creier. Rapoarte recente au arătat asocierea dintre MG și bolile neurodegenerative [2,11,16] prin acele căi de stres inflamator/apoptotic/oxidativ. Din câte cunoștințele noastre, aceasta este prima revizuire care evidențiază potențialul produselor naturale derivate din marine în modularea axei intestin-creier către neuroprotecție. În această lucrare, rolurile potențiale ale produselor naturale derivate din marin au fost revizuite pe axa intestin-creier în ceea ce privește bolile neurodegenerative. În plus, a fost descrisă asocierea dintre compoziția microbiană intestinală și SNC în condiții fiziologice și patologice. De asemenea, a fost revizuită rațiunea aplicabilă pentru utilizarea produselor naturale derivate din marin în tratarea și gestionarea bolilor neurodegenerative. Produsele naturale marine ar putea fi introduse ca candidați alternativi în modularea axei intestin-creier către neuroprotecție.

2. Microbiomul intestinal și axa intestin-creier în boli

Reglarea fiziologiei umane poate fi afectată de miliarde de bacterii care se află în organism. S-a estimat că există 1011 bacterii pe gram de conținut de colon [17,18]. Ei nu sunt singurii rezidenți ai acestui ecosistem și sunt prezenți și viruși, protozoare, arhee și ciuperci [19]; cu toate acestea, microbiota pare a fi regele GIT. GIT este locul principal care păstrează majoritatea acestei flore și acești rezidenți sunt numiți GM. Patru grupuri majore și două minore de MG sunt Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, împreună cu Verrucomicrobia, respectiv Fusobacteria [20].

Investigațiile timpurii despre interacțiunile dintre GIT și creier s-au concentrat pe digestie și sațietate [21]. Homeostazia intestinului este menținută prin interacțiunile acestor bacterii între ele și cu stratul epitelial al intestinului și această homeostazie duce la îmbunătățirea imunității gazdei [22,23]. Compoziția MG este afectată de atât de mulți factori, iar natura găzduită joacă un rol cheie asupra acestor locuitori. Alți factori includ genetici, vârsta, activitatea fizică, factorii de mediu, infecția, expunerea la antibiotice [24], alterarea stresului indus de secreția de mucus [25] și nutriția [5,26]. În ultimele decenii, nutriția și alimentele au atins o atenție deosebită pentru modularea MG.

Prezența MG are un rol dublu în sănătatea și stările de boală, îmbunătățind funcționalitatea imună și progresia/suprimarea bolilor, inclusiv neurodegenerarea [22,23], numită axa intestin-creier. Axa intestin-creier este principala modalitate anatomică complexă în care intestinul și creierul își mențin relația bidirecțională și ar putea comunica între ele în sănătate și boli [27]. Complexitatea relației dintre MG și SNC a fost expusă în studii relevante. Cu toate acestea, mecanismul exact al relației bidirecționale intestin-creier nu este cunoscut. Studiile au arătat că șoarecii GF nu ar putea dezvolta un tract intestinal sănătos în comparație cu șoarecii fără agenți patogeni specifici (SPF) și GF convenționali, confirmând această ipoteză conform căreia MG are o funcție esențială în dezvoltarea sistemului nervos enteric (ENS) [ 6,28], SNC și axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) [29] în stadiile incipiente ale vieții postnatale.

În această linie, schimbarea benefică a MG prin utilizarea antibioticelor la șoarecii SPF a dus la creșterea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) pro-supraviețuire în hipocamp și expresie epuizată în amigdală [30]. Axa intestin-creier este formată din SNC (creier), ENS și sistemul digestiv [24]. Inervația intrinsecă a intestinului este realizată de rețeaua complexă de neuroni ENS, inclusiv două rețele, rețelele mienterice și submucoase, care modulează funcțiile intestinale cum ar fi peristaltismul, secreția și absorbția [31]. Este implicat în peristaltismul, secreția de hormoni/acid, bicarbonat și producția de mucus [24]. Nervul vag este locul major pentru transmiterea semnalelor viscerale în SNC pentru a provoca reflexe și schimbări ale minții/dispoziției, iar semnalele creierului către intestin pentru modularea fiziologiei și funcției intestinale [6,27].

Sistemul nervos autonom (SNA) în asociere cu semnalizarea neuronală și neurohormonală, controlează multe dintre funcțiile fiziologice, cum ar fi respirația, bătăile inimii, digestia, peristaltismul, secreția biliară, permeabilitatea, nivelul carbohidraților, starea mucoasei, homeostazia fluidelor mucoase și osmolalitatea, producția de mucus și funcțiile imune ale mucoasei [27,32]. Sinapsele ANS sunt locurile care simt metaboliții microbieni ca instrumente de comunicare a microbiotei între ele [33]. ANS semnalează direct intestinul prin intermediul SNC, ducând la modificări ale fiziologiei sale. Rolul epiteliului intestinal în activarea răspunsurilor imune poate fi modulat de ANS atât în ​​mod direct, cât și indirect. În moduri directe, modulează răspunsul celulelor imune intestinale la microbi, iar în moduri indirecte, modulează microbii [34].

Axa microbiotă-intestin-creier (MGB) realizează o relație bidirecțională între microbiotă și creier [27], prin care orice perturbare a uneia dintre funcțiile lor, cum ar fi compoziția microbianelor intestinale, o va afecta pe cealaltă [2]. Orice întrerupere a diafoniei intestin-creier ar putea duce la progresia bolilor cognitive și neuronale [35,36]. Axa MGB este o componentă a unui complex uriaș de rețea fiziologică, incluzând sistemul endocrin (axa HPA), sistemul imunitar (mediat de citokine și chemokine), ANS și ENS. Microbiota intestinală își exercită efectul asupra axei HPA și a nervului vag prin metaboliții produși din metabolismul triptofanului [24]. În această linie, mai multe molecule microbiene iau parte la semnalizarea și comunicarea asociate cu MGB [37,38]. S-a descoperit că decarboxilazele Clostridium sporogenes ar putea transforma triptofanul în triptamină, un neurotransmițător care provoacă serotonina și dopamina eliberate de neuroni [39]. În plus, unul dintre neurotransmițătorii inhibitori importanți precum GABA este produs de Lactobacillus spp. și Bififidobacteria spp. din glutamat [40]. Celulele care participă la aceste căi de semnalizare în asociere cu compuși derivați bacterian sunt celulele enteroendocrine (EEC), celulele enterocromafine (ECC) și celulele imune ale mucoasei. Celulele EEC stimulate duc la producerea de neuropeptide precum peptida YY, neuropeptida Y (NPY) și substanța P care afectează ENS [41]. Pentru a furniza aspectele moleculare precise ale efectelor MG asupra SNC, s-a demonstrat că GM comunică SNC direcțional prin producerea de neurotransmițători/metaboliți multipli cu proprietăți neuromodulatoare. Printre mediatori/căi, glutamina, histamina, tăierea sinaptică, funcția celulelor gliale, funcția BBB a barierei hematoencefalice și mielinizarea sunt jucători importanți [6,10]. În plus față de metodele de comunicare menționate mai sus, microbiota poate sintetiza direct mediatorii neuroactivi precum GABA [42], 5-HT, norepinefrina și dopamina [43]. Având în vedere axa intestin-creier, migrarea agenților toxici din intestin în creier ar putea declanșa migrarea celulelor în astrocite prin activarea căii PI3K/Akt/mTOR [11]. În consecință, mediatorii menționați mai sus au roluri critice în mai multe proceduri corporale, inclusiv apoptoză, inflamație, stres oxidativ, precum și migrarea și proliferarea celulelor către homeostazie și chiar situații patologice ale diferitelor organe.

Factorii din amonte, cum ar fi receptorii de creștere, receptorii cuplați cu proteina G (GPCR), receptorii tirozin kinaze (RTK) și citokinele joacă un rol critic în atenuarea kinazei Janus (JAK)/transductor de semnal și activator al transcripției (STAT). În plus, Akt fosforilează glicogen sintaza kinaza 3 (GSK-3) cu roluri critice în mai multe tulburări, în special în bolile neurodegenerative. Akt influențează, de asemenea, căile apoptotice (de exemplu, Bax/Bcl-2, caspaze), mediatorii inflamatori (Ils, COX, NF-kB) și factorii oxidativi (de exemplu, SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) în combaterea bolilor/tulburărilor neurodegenerative [44]. În această linie, tratamentul cu probiotice a redus comportamentele asemănătoare depresive prin creșterea Bcl-2 și p-Akt, în timp ce a scăzut malondialdehida (MDA), caspaza scindată-3 și Bax în ser [8].

După cum se prevede, MG-ul menționat mai sus joacă un rol major în metabolizarea compușilor naturali spre activități biologice și beneficii pentru sănătate, în special în bolile neurodegenerative. În această linie, compușii produși activ pot atenua mediatorii de semnalizare implicați în neurodegenerare. Deși, unii dintre acești metaboliți traversează bariera intestinală și ajung la BBB prin fluxul sanguin [38,45].

3. Axa intestin-creier în bolile neurodegenerative

În zilele noastre, bolile neurodegenerative au fost considerate preocupări globale și o mulțime de studii s-au concentrat pe acest domeniu de cercetare pentru a reduce povara tulburărilor asociate [46]. Bolile neuronale precum PD și AD constau într-un grup de tulburări pe care 1% și 8% din populație suferă de deteriorări ale SNC și, respectiv, ale sistemului nervos periferic (SNP) [47]. Studii recente au arătat că MG normal alterat are un rol crucial în bolile neurodegenerative precum PD, AD, ALS și depresie; cu toate acestea, mecanismul exact

care stă la baza acestui fenomen trebuie analizată mai mult [48]. Un studiu recent a confirmat relația dintre disbioza microbiotei (adică, alterarea MG) și patologia AD [49], scăderea numărului de specii gram-negative și creșterea permeabilității intestinale au fost, de asemenea, observate [48]. În AD, reducerea biodiversității MG prin administrarea de antibiotice a dus la modificări ale neuroinflamatorii și amiloidozei care au confirmat rolul MG în patologia AD [50]. Unul dintre contributorii cheie la patogeneza AD este diversitatea microbiotei. De exemplu, s-a observat că în țările dezvoltate cu o stare de igienă ridicată, diversitatea mai scăzută a MG este corelată cu incidența AD [16]. În timpul AD, s-au observat unele modificări la MG, inclusiv Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eubacterium hof... Faecalibacterium prausnitzii. Aceasta duce la o acumulare crescută de amiloid cerebral (A)/neuroinflamație, creșterea lipopolizaharidelor bacteriene (LPS), precum și la creșterea nivelului de interleukină (IL)-1 beta, domeniul pirinei din familia NLR care conține 3 (NLRP3) și chemokină (CXC). motiv) ligand 2 (CXCL2). Nivelurile dereglate ale receptorilor toll-like (TLR), factorul nuclear κB (NF-κB), IL-1, IL{-18, A și caspaza{-1 rezultă, de asemenea, din dereglarea bidirecțională a axa intestin-creier în AD [51–54].

Rolul microbiotei umane este mai explorat de tehnologia avansată în ultimele două decenii atât în ​​stări fiziologice, cât și patologice. Metodele actualizate ale modelelor animale GF, manipularea microbiotei asistată de antibiotice și transplantul microbian fecal au fost utilizate în investigații [12]. De exemplu, într-o investigație pentru a găsi rolul MG în prevalența AD la pacienții în vârstă, ei au comparat probele de fecale ale pacienților cu AD cu bătrâni sănătoși. Ei au descoperit că o prevalență mai mică a bacteriilor producătoare de butirat împreună cu o abundență mai mare de taxoni bacterieni ar putea fi utilizate ca predictori ai AD [51]. Unele specii de bacterii, cum ar fi Firmicutes, Bacteroidetes și Proteobacteria, sunt implicate în patogeneza bolilor inflamatorii cronice prin amiloizii produși, inclusiv citokinele IL- 17A și IL-22 [55]. Rolul MG în producerea vitaminei B12, care are un rol cheie în abilitățile cognitive, este un alt exemplu care îi subliniază importanța [56]. Într-o investigație pentru a găsi rolul MG în prevalența AD la pacienții în vârstă, cercetătorii au comparat probele de fecale ale pacienților cu AD cu bătrâni sănătoși. Ei au descoperit că un număr mai mic de bacterii producătoare de butirat cu o abundență mai mare de taxoni bacterieni ar putea fi utilizat ca predictori ai AD [51].

Una dintre principalele bariere în calea restabilirii MG este vârsta și bolile asociate. Pe măsură ce vârsta pacientului crește, restaurarea va fi mai compromițătoare. La pacienții cu PD s-a observat alterarea MG și infecția cu H. pylori [2]. În PD, nivelurile dereglate ale MG, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum și Bacteroides fragilis duc la o rată crescută de TLR4, IL{2}, IL{3}, IL{ {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, factor de necroză tumorală- (TNF-) și interferon (IFN)- [3]. Metagenomul PD include mai multe niveluri de gene care participă la biosinteza LPS și la sistemele de secreție bacteriană de tip 3, care arată un potențial mai mare de inflamație de către metaboliții microbieni [57]. Aceste studii întăresc rolul produselor inflamatorii circulante în inflamația SNC periferică prezentată în PD [50]. Agregatele toxice de alfa-sinucleină (-Syn) sunt semnul distinctiv al corpilor Lewy care sunt bine cunoscuți ca marker al neuronilor PD substantia nigra pars compacta [58]. Într-un studiu, s-a arătat că primul loc de depunere de -Syn a fost stratul submucos al intestinului [59]. Într-o analiză efectuată pe probe de fecale ale pacienților cu PD, cantități mai mari de Enterobacteriaceae și un număr mai mic de Prevotellaceae au fost evidente în comparație cu grupul de control cu ​​aceeași vârstă. Nivelurile crescute de Enterobacteriaceae, precum și cantitățile epuizate de Prevotellaceae, au arătat o corelație cu dizabilitățile posturale și de mers. Efectul Prevotellaceae se datorează capacității sale de a genera acizi grași cu lanț scurt (SCFA), tiamină și folat ca produse secundare pentru a crea un mediu sănătos [60].

Probioticele sunt definite ca microorganisme vii, care au efecte benefice asupra sănătății consumatorului atunci când au fost digerate suficiente cantități din ele. Utilizările lor au crescut în domeniile medical și clinic, cu efecte modificate asupra altor tulburări ale SNC, inclusiv anxietatea și depresia [61,62]. Efectul lor asupra proliferării MG a fost dovedit [24]. La pacienții cu anxietate/depresie Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella și Phascolarctobacterium se schimbă în scădere a acidului dopail (DOPAC),{101} 3}}HT, expresia BDNF și IL circulator-10 în timp ce crește hormonul de stres plasmatic [63,64]. În plus, nivelurile dereglate de GABA, dopamină, 5-HT și IL{-10 au fost, de asemenea, demonstrate în anxietatea/depresia asociată cu axa intestin-creier [63–65]. Tulburările mentale legate de stres, cum ar fi anxietatea și sindromul intestinului iritabil (IBS) sunt strâns corelate. Această corelație a declanșat ideea studiilor axei intestin-creier. Mai mult de 50% dintre pacienții care suferă de IBS au comorbidități de anxietate și depresie [66]. Într-un studiu realizat de Sudo și colab., s-a arătat că compoziția netulburată de MG în primele etape ale vieții are un impact uriaș asupra managementului stresului la vârsta adultă [29]. Cercetările ulterioare au arătat că această chestiune va afecta compușii neurochimici precum factorul neurotrofic derivat din creier cortical și hipocampal [29,67], mărimea receptorului 5-HT 1A hipocampal [67], turnover-ul monoaminei striatale [68] și expresia genică a plasticitatea sinaptică [68] care subliniază influența puternică a MG asupra fenotipului SNC. Mai mult, alte efecte ale MG sunt anxietatea [67,68] și depresia [69], răspunsul la durere [70], zonele de hrănire, gust și metabolism [71].

În plus față de AD, PD, durere anxietă/depresivă și îmbătrânire, există și alte deteriorări neurologice (de exemplu, ALS) care sunt de obicei asociate cu modificarea MG și scăderea biodiversității florei intestinale sugerând interrelațiile acestor factori. Activarea neuroimună poate fi realizată prin creșterea nivelurilor speciilor producătoare de butirat [48]. De asemenea, în probele de scaun ale pacienților cu SLA, au fost detectate niveluri mai mari de Ruminococcaceae inflamatorii, Enterobacteria și Escherichia coli în comparație cu grupul de control [72]. Rezultatele preclinice au arătat o permeabilitate crescută a intestinului, deteriorarea structurii joncțiunii strânse și un număr crescut de celule Paneth anormale, un tip de celule responsabil pentru apărarea antimicrobiană la modelele animale de SLA. În plus, GM a indicat o abundență relativă schimbată a speciilor microbiene, inclusiv o scădere a Butyrivibrio fibrisolvens care produce butirat [73]. Dovezile clinice au confirmat, de asemenea, o creștere semnificativă a Bcterioidetes și, în consecință, o scădere a nivelului Firmicutes la Bacteroidetes, precum și o scădere a Anaerostipes, Lachnospiraceae și Oscillobacter benefice la MG al pacienților cu SLA. S-a concluzionat că modificările funcționale menționate mai sus la pacienții cu SLA sunt asociate cu nivelurile dereglate de oxid nitric (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metil-D-aspartat (NMDA) și căile oxidative [74-76].

Comunicarea intestinului și a creierului este mediată de unele produse bacteriene către semne neurologice. În boala SM, un studiu realizat de Farrokhi și colegii de muncă a arătat o scădere a nivelului seric al lipidei 654 ca metabolit al Bacteroides spp. În comparație cu grupul de control [77]. Într-un alt studiu, s-a demonstrat că toxinele Clostridium perfringens B și D [78] ar putea provoca simptome asemănătoare SM, inclusiv vedere încețoșată și dizabilitate motorie [56]. Defecte vizuale induse de toxine la pacienții cu SM se datorează inflamației retinei cauzate de defecte formate în venele de barieră și legarea de receptorii vasculari [79]. Pacienții cu SM experimentează modificări ale nivelurilor de Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia și genul asociat [77,80]. Acest lucru este în concordanță cu GABA dereglat, niveluri reduse de 5-HT și dopamină, în timp ce creșterea IFN- , proteina chimioatractantă a monocitelor (MCP{-1), proteina inflamatorie a macrofagelor (MIP)-1 , MIP -1 și IL-6 la pacienții cu SM [77,80–82].

Ca o altă tulburare neurologică care are o interconexiune incontestabilă cu MG, ASD are mai multe modificări în bacteriile intestinale, inclusiv Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Desulfobacteribrio, Predelfovillus,,,,,,,,,,,,, eu. 83]. Aceste modificări sunt concomitente cu modificări fiziopatologice ale mediatorilor de semnalizare, inclusiv reglarea în sus a mTOR, TNF- , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 în timp ce scăderea reglarea IL-10, factorul de creștere transformator-beta (TGF-) și 5-HT în ASD [11,81,84–87].

Din punct de vedere mecanicist, în spatele asocierii intestin-creier, stresul oxidativ și inflamația par să joace roluri mai importante. Stresul oxidativ este unul dintre factorii importanți implicați în disfuncția mitocondrială care a fost observată în bolile neurodegenerative. Este rezultatul unui dezechilibru între speciile reactive de oxigen (ROS) generate și arsenalul de apărare antioxidantă. Țintele biologice pentru moleculele ROS sunt lipidele, proteinele și acizii nucleici care duc la distrugerea și degradarea lor [88]. S-a văzut că comunicarea microbiotei cu celulele gazdă se poate realiza prin îmbinarea acestora cu activitățile mitocondriale. Potențial, pot exista interacțiuni ale axei microbiotă-intestin-creier cu stresul oxidativ al SNC. În această linie, cantitățile crescute de ROS sunt asociate cu disbioza microbiotei care duce la inflamarea SNC. Pe de altă parte, funcționarea defectuoasă a SNC cauzată de leziuni cerebrale ar putea duce la modificări ale compoziției MG. Relația dintre stresul oxidativ-mitocondrii-microbiotă și bolile neurodegenerative accentuează importanța axei intestin-creier [18]. S-a demonstrat că stresul are un impact asupra motilității gastrointestinale postprandiale și induce o reducere temporară a golirii gastrice la câini [25]. Stresul își aplică efectul prin mediatorii stresului, determinând activitate imună locală prin alterarea permeabilității intestinale [89] și poate induce modificări în compoziția germenilor [90].

Mai multe studii au arătat, de asemenea, impactul MG asupra SNC și a sistemului imunitar. Cu toate acestea, sindromul leaky gut (LGS), care este pătrunderea florei normale în exteriorul lumenului intestinal și, în consecință, niveluri crescute de metaboliți neuroactivi provoacă un răspuns neuroinflamator în creier, inclusiv disfuncția cerebelului și a hipocampului [91,92]. Sa dovedit că LGS este frecventă la pacienții cu tulburări multiple ale SNC [93] și metaboliții scurți în sânge compromit SNC [94]. Inflamația cronică ușoară duce la eliberarea de citokine în sânge și afectează sistemul imunitar. Inflamația indusă de microbiotă este mediată de molecule precum LPS și peptidoglicani. Recunoașterea LPS este făcută de TLR4, care monocitele, macrofagele și microglia creierului sunt bogate în ele [24]. Studiile au arătat prezența răspunsurilor inflamatorii mediate de TLR4 la pacienții cu IBS depresivi [95,96]. Nivelurile sanguine ale chemokinelor proinflamatorii și antiinflamatorii pot fi modulate indirect de microbiotă și probiotice care au un efect direct asupra funcțiilor creierului [24]. Prin introducerea E. coli la șoarecii GF, activarea macrofagelor și infiltrarea în țesutul adipos a condus la niveluri ridicate de citokine proinflamatorii și expresie IFN [97].

Dintr-un alt punct de vedere mecanic, s-a demonstrat că GM modifică evoluția, activitățile și anomaliile SNC și ENS prin legarea și stimularea receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR) cum ar fi TLR2 și TLR4 [6,98]. Dezechilibrul comunității MG, distorsiunea integrității intestinale și permeabilitatea duc la creșterea nivelurilor de produse microbiene și modele moleculare asociate microbilor (MAMP) în țesuturile limfoide mezenterice care provoacă apariția diferitelor boli neurologice [2,9]. Comparația animalelor GF cu șoarecii de control convenționali a confirmat că semnalizarea hormonală, expresia BDNF, neurotransmisia și metabolismul aminoacizilor au fost afectate în modelele GF [99]. Modificările în compoziția microbiotei datorate administrării de antibiotice influențează integritatea și activitățile ENS, neurochimia și scad numărul de ganglioni rezidenți în celulele gliale enterice in vivo [100].

Compoziția relativ fixă ​​a MG de-a lungul vieții va fi compromisă într-o serie de situații precum boli, expunerea la antibiotice și schimbarea dietei sau a stilului de viață [2]. În funcție de gravitatea situației pe care o întâmpină persoana, flora revine la flora normală anterioară rapid sau cu întârziere. Dar, în unele cazuri, nu se întoarce niciodată și se transformă într-o problemă cronică.

În total, bolile MG și neurodegenerative sunt într-o relație bidirecțională, iar modularea fiecăruia dintre sistemele menționate mai sus l-ar putea afecta pe celălalt. Tabelul 1 prezintă modificări ale MG în timpul unor boli neurodegenerative și rezultatele fiziopatologice aferente.

4. Produse naturale derivate din marin și surse asociate

Acoperind 70 la sută din planeta Pământ și stocând o mare diversitate de organisme, mediul marin a fost o sursă remarcabilă de produse naturale [88]. Diversitatea genetică asociată și activitățile biologice ale ingredientelor active marine se datorează condițiilor dure de mediu ale oceanelor, care trăiesc în condiții de presiune ridicată, temperaturi reci, câmpuri întunecate și adaptării la condiții stresante [101]. Greutatea moleculară a produselor naturale derivate din marin variază de la 100 la 1000 Da și este specifică unei clasificări taxonomice individuale [102]. Supraviețuirea microorganismelor GIT, care concurează cu alte microorganisme, depinde în mare măsură de produsele naturale derivate din marin produse sau administrate extern. Ei iau parte la atragerea, saturarea și chiar uciderea altor concurenți. Atât microorganismele eucariote, cât și cele procariote pot produce metaboliți secundari. De exemplu, Bacillus spp., Pseudomonas spp., ciupercile eucariote (de exemplu, Penicillium spp., Aspergillus spp.), actinomice filamentoase (de exemplu, Streptomyces spp.) și plantele terestre s-au dovedit a produce metaboliți secundari sau metaboliți asociați.

Recent, prin descoperirea de noi metaboliți secundari activi din punct de vedere biologic, unul dintre scopurile industriilor farmaceutice și agrochimice este producerea lor la scară largă. Pe baza diversității structurilor metaboliților secundari, aceștia au un potențial uriaș de a fi utilizați împotriva diverselor game de boli [103]. Una dintre caracteristicile surselor naturale marine este că pot acționa ca o sursă continuă de molecule bioactive [88]. Două surse majore de produse naturale derivate din marin sunt organismele marine și ciupercile [104]. Investigațiile au arătat că producția acestor metaboliți nu este un fenomen aleatoriu și este legată de nișa ecologică [105]. Conform acestui fapt, chimiștii care lucrează la produse naturale marine, încearcă să descopere noi specii care produc acești metaboliți [104] prin căi metabolice și genetice unice [88]. Deci, organismele marine și ciupercile au absorbit multă atenție [106].

Până în prezent, s-au putut găsi peste 100 de metaboliți care sunt produși de ciupercile marine [106]. S-a descoperit că multe produse naturale derivate din marin provoacă o gamă largă de bioactivități și, prin urmare, continuă să fie o sursă prolifică pentru producerea de noi medicamente sau medicamente. Credem că descoperirea unor habitate noi și extreme va avansa descoperirea de noi macro- și microorganisme și, astfel, ar putea duce la detectarea și izolarea de noi produse naturale asociate marinei [107]. Dintr-o sursă de microorganisme de produse naturale derivate din marin, Eubacteria sunt dintre cele mai importante, inclusiv Actinobacteria, Cianobacteriile și alte bacterii. În plus, arheobacterii, euglenoide (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinofflagelate, (Dinozoa, Dinofflagelatea, Protozoa), Ciliate (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chrosophyceae, Chromistoatom), (Diastigmatomatome, Chromistophyta), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes sau alge solzoase verzi-iarbă (Planta, Cryptophycea) (Planta, Cryptophycea) , Microalge roșii (Rhodophyta, Plantae) și Fungi (Eumycota) [108]. Mai exact, ciupercile marine sunt încă subestimate, dar sursa bogată pentru noi metaboliți secundari, deși distribuția lor și rolul ecologic rămân adesea limitate. Ciupercile marine sunt sursele de molecule biologic active cu cunoscutul anticancer,neuroprotector, anti-angiogeneză, antibiotic,antiviral, antioxidant șiantiinflamatoractivități [109].

5. Produse naturale derivate din marin împotriva bolilor: abordări ale axei intestine-creier

După cum se prevede, produsele naturale derivate din marin ar putea fi extrase din mai multe surse, în special bacterii, ciuperci, microalge. Algele cu un nume comun de alge marine sunt una dintre sursele majore de compuși marini care sunt utilizate pe scară largă în industrii [110]. Unii dintre cei mai importanți metaboliți marini sunt carotenoizii, polizaharidele, fitosterolii, terpenoizii, compușii fenolici și alcaloizii [111]. Pe baza caracteristicilor lor antioxidante, antiinflamatorii și de reglare imunitară, compușii menționați mai sus au prezentat rezultate satisfăcătoare în gestionarea pacienților cu diabet zaharat, obezitate, traumatisme cerebrale, accident vascular cerebral ischemic și alte boli neurodegenerative [112]. Bolile neurodegenerative sunt rezultatul unor modificări fiziologice și patologice, cum ar fi accidente vasculare cerebrale ischemice și leziuni cerebrale, care ajung la pierderea unor neuroni în anumite regiuni ale creierului [113]. Fără cunoștințe despre mecanismul precis și etiologia care se află în spatele acestor tulburări, toate au caracteristici precum stresul oxidativ, neuroinflamația, funcționarea defectuoasă a mitocondriilor, plierea greșită a proteinelor și clearance-ul inadecvat, ceea ce le face complicat de tratat [114]. Una dintre preferințele medicinei naturale față de cele sintetice este o mai bună toleranță. S-a demonstrat că produsele naturale marine au proprietăți antioxidante, imunomodulatoare și antiinflamatorii [115]. Căile patologice complexe ale bolilor neurodegenerative, asigură necesitatea utilizării moleculelor naturale marine cu proprietăți farmacologice diverse [116].

5.1. Carotenoizi: fucoxantina, astaxantina si licopen

Ca compuși derivați din marin, carotenoizii sunt pigmenți solubili în grăsimi în plante, alge, ciuperci și bacterii fotosintetice. Acești pigmenți generează culori strălucitoare galbene, roșii și portocalii în plante, legume și fructe. Există mai mult de 600 de tipuri diferite de carotenoizi cu efecte antioxidante [117]. Relația lor cu fotosinteza este grupată în două clase, un grup este direct implicat în fotosinteză și un alt grup protejează organismul de fotooxidare [118]. Principalii carotenoizi produși de microorganismele marine includ astaxantina, fucoxantina, licopenul, salinixantina, saproxantina, zeaxantina, sifonaxantina, cantaxantina, -criptoxantina, diadinoxantina, dinoxantina, echinenona, luteina, zeaxantina [23].

Compușii obținuți din alge marine au potențiale proprietăți antioxidante. Xantoanele sunt produse naturale marine care conțin o structură simetrică triciclică derivată din dibenzo- -pironă [119]. Aproximativ 200 de molecule de xantonă au fost recunoscute ca surse de plante, licheni, bacterii și ciuperci [120]. Activitățile lor biologice includ diverse game de activități antioxidante [121], antiproliferative [122], antimicrobiene [123], antitumorale [124], iar această diversitate se datorează interacțiunilor lor cu ținte moleculare multiple [125].

Una dintre cele mai importante xantone este fucoxantina cu efecte promițătoare. Fucoxantina este un carotenoid cu mai multe activități biologice și beneficii pentru sănătate prin exercitarea efectelor antiinflamatorii in vitro și in vivo [126,127]. De asemenea, sa demonstrat că fucoxantina a suprimat ciclul celular și a indus apoptoza în combaterea cancerului [128]. Efectele hepatoprotectoare, cardioprotectoare și antidiabetice ale fucoxantinei, precum și efectul său asupra sindromului metabolic [129], sunt, de asemenea, indicate în studiile concomitente [130]. Fucoxantina este un produs al Sargassum siliquastrum (algele brune) și protejează ADN-ul de oxidare [16]. Algele brune, ca origine a fucoxantinei, au prezentat efecte antioxidante și antiinflamatorii în celulele gliale [131]. Cu toate acestea, câteva alte alge brune sunt surse marine pentru fucoxantina, inclusiv Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia și Cladosiphon okamuranus [117]. Rezultatele cercetărilor recomandă utilizarea metaboliților algilor, în special fucoxantina, în bolile SNC [132,133]. Fucoxantina a epuizat generarea de fibrile A 1-42 și oligomeri A 1-42, atunci când a fost co-incubată cu monomerii A 1-42 și a arătat efectul inhibitor al agregării A [134]. În plus, fucoxantina previne deteriorarea ADN-ului prin H2O2, care este însoțită de niveluri crescute de glutation (GSH) și superoxid dismutază (SOD) [135]. De asemenea, protejează microglia BV-2 activată de LPS prin calea factorului nuclear eritroid 2-factorul 2 (Nrf2)/hemoxigenaza (HO)-1 și promovează supraviețuirea celulei prin cAMP- calea de legare a elementelor de răspuns dependentă de protein kinaza (PKA)/cAMP (CREB) și creșterea secreției de BDNF [136]. Fucoxantina protejează, de asemenea, celulele BV2 induse de A 42- de inflamație prin reducerea mediatorilor proinflamatori, cum ar fi TNF-, IL-6, IL-1 și prostaglandina (PG)E2. Expresia sintetazei oxidului nitric inductibil (iNOS) și ciclooxigenazei-2 (COX{-2) și fosforilarea căii proteine ​​kinazei activate de mitogen (MAPK) au fost reduse sub influența fucoxantinei [135]. Expresia redusă a iNOS și COX-2 și secreția de factori inflamatori cum ar fi TNF-, IL{-6, PGE2 și NO participă la inhibarea Akt/NF-κB și a MAPK/proteinei stimulatoare{{49} Căile }} (AP-1), în microglia BV{-2 activată de LPS, au fost observate ca activitate protectoare a fucoxantinei [135]. Unul dintre contributorii majori la procesele patologice ale AD este depunerea de A [137,138].

Oligomerii lui A sunt cunoscuți pentru neurotoxicitatea lor și sunt unul dintre compușii cheie care participă la neurodegenerarea AD. De asemenea, este demonstrat că fucoxantina cu proprietățile sale antioxidante și anti-apoptotice ar putea juca un rol protector împotriva oligomerilor A din celulele SH-SY5Y. Cascada PI3K/Akt ca mecanism protector va fi perturbată de oligomerii A și seria distructivă de reacții guvernate de calea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK) va fi activată. S-a demonstrat, de asemenea, că inhibarea GSK-3 și a proteinei kinazei activate de mitogen (MEK) împreună ar putea opri efectele distructive ale A. Deci, s-ar putea concluziona că căile PI3K/Akt și ERK pot contribui la neurotoxicitatea stimulată de oligomer A. Efectele A asupra căilor PI3K/Akt și ERK ar putea fi oprite prin utilizarea fucoxantinei. Mai mult, doi agenți inhibitori PI3K, LY294002 și wortmannin, atunci când sunt utilizați, ar putea opri efectele fucoxantinei. Acest rezultat a sugerat că mecanismul prin care fucoxantina își exercită efectele neuroprotective ar putea fi activarea cascadei PI3K/Akt concomitent cu oprirea căii ERK. Activarea Akt de către fucoxantina ar putea, de asemenea, modula NF-κB în ceea ce privește reducerea stresului oxidativ [139]. De asemenea, a scăzut apoptoza și stresul oxidativ în celulele SH-SY5Y prin activarea unei căi PI3K/Akt pro-supraviețuire și suprimarea căii pro-apoptotice ERK și prevenirea apoptozei stimulate de H2O2 [140].

Scopolamina [141] și oligomerul A [141] pot contribui la tulburări cognitive la șoareci. Fucoxantina, prin inhibarea activității acetilcolinesterazei (AChE), reglarea activității colin acetiltransferazei (ChAT) și creșterea expresiei BDNF are un rol protector în aceste tulburări. Mecanismul neuroprotector dependent de Nrf2/ARE și Nrf2-căile autofagiei este implicat în ameliorarea leziunilor cerebrale traumatice mediate de fucoxantina [142]. Fucoxantina a arătat, de asemenea, rezultate promițătoare împotriva bolilor legate de inflamația umană prin utilizarea coactivatorului gamma receptorului activat de proliferator PI3K/Akt/CREB/peroxizomi și a căilor Nrf2/ARE [127,130]. Într-un studiu recent realizat de Sun și colab., fucoxantina a inhibat Lachnospiraceae și Erysipelotrichaceae legate de inflamație în timp ce crește Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium și unele bacterii producătoare de butirat [143]. Guo și colab. a arătat rolul critic al fucoxantinei în modularea raportului Firmicutes/Bacteroidetes și a abundenței Akkermansia, prin urmare, ar putea fi un aliment funcțional de bun augur, vizat de microbiotă [144]. De asemenea, a arătat o interacțiune promițătoare cu Escherichia coli intestinală și lactobacilii față de inhibarea creșterii bacteriilor patogene [145]. Deci, fucoxantina dezvoltă GM și modulează căile neuronale inflamatorii/oxidative/apoptotice, atenuând astfel axa intestin-creier către răspunsurile neuroprotective.

Cei mai cunoscuți carotenoizi generați de ciupercile marine sunt astaxantină și -caroten disponibile comercial [117], care primul este un carotenoid xantofil cu cel mai puternic antioxidant [146]. Extracția astaxantinei se face datorită naturii sale lipofile prin solvenți, acizi, metode cuplate la microunde și asistate de enzime [147]. Într-o drojdie roșie bazidiomicetoasă numită Phaffifia rhodozyma, astaxantina a fost extrasă din membrana citoplasmatică [88]. Microorganismele cardinale cu capacitatea de a sintetiza astaxantina sunt microalgele Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., drojdia roșie Phaffifia rhodozyma și Agrobacterium aurantiacum marină [148]. În consecință, algele, drojdia și crustaceele produc astaxantina ca produs secundar. Susceptibilitatea mai mare a creierului la stresul oxidativ se datorează metabolismului său excesiv, existenței unor molecule deja oxidate precum neurotransmițătorii catecolaminei și acizilor grași polinesaturați care se află în structura membranei celulare. Explorările ulterioare au arătat că din acest compus ar putea fi obținute alte activități biologice și beneficii pentru sănătate [149,150]. Sunt raportate și efectele anticancer [151], anti-obezitate/trigliceride/colesterol, cardioprotectoare [152,153], hepatoprotectoare [154] și antidiabetice [155] ale astaxantinei [149].

Continuă să citești....