Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

1 Secția de neurochirurgie, Departamentul de neuroștiințe, Universitatea Uppsala, 75124Uppsala, Suedia;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Departamentul de neuroștiință clinică, medicină de reabilitare, Universitatea Uppsala, 75124 Uppsala, Suedia;

andrea.klang@akademiska.se

3 Departamentul de neuroștiință clinică, Institutul Karolinska, 17177 Stockholm, Suedia; sebastian.thams@ki.se 4 Departamentul de neuroștiință, Institutul Karolinska, 17177 Stockholm, Suedia *Corespondență: elham.rostami@neuro.u.se

Abstract: Leziunile traumatice ale creierului sunt una dintre principalele cauze de mortalitate și morbiditate din lume, fără tratament farmacologic actual. Rolul BDNF în repararea și regenerarea neuronului este bine stabilit și a fost, de asemenea, în centrul cercetării TBI. Aici, revizuim modele experimentale de animale care evaluează expresia BDNF în urma rănilor, precum și studii clinice la oameni, inclusiv rolul polimorfismului BDNF în TBI. Există o mare eterogenitate în configurațiile experimentale și, prin urmare, rezultatele cu diferite modificări regionale și temporale ale expresiei BDNF. Mai multe studii au evaluat, de asemenea, diferite intervenții pentru a afecta expresia BDNF după leziuni. Studiile clinice evidențiază importanța polimorfismului BDNF în rezultat și indică un rol protector al polimorfismului BDNF după leziune. Având în vedere posibilitatea de a afecta calea BDNF cu substanțe disponibile, discutăm studii viitoare folosind șoareci transgenici, precum și iPSC pentru a înțelege mecanismul de bază al polimorfismului BDNF în TBI și pentru a dezvolta un posibil tratament farmacologic.

Cuvinte cheie: BDNF; neurotrofine; factori neurotrofici; leziuni cerebrale; neuroregenerare; neuroprotecție; creier; neuronii

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

1. Introducere

Traumaticcreierleziunea (TBI) este principala cauză de deces la nivel mondial, iar la adulții tineri sub 35 de ani, rata de deces este de 3,5 ori mai mare decât cea a cancerului și a bolilor de inimă combinate [1]. TBI este o afecțiune dinamică cu o leziune primară inițială care declanșează evenimente secundare care pot progresa în ore, luni și chiar ani. Aceste evenimente pot fi dăunătoare, cum ar fi ischemia, insuficiența energetică și inflamația, sau benefice, cum ar fi exprimarea crescută aneurotrofineși factori de creștere care promovează supraviețuirea neuronală și plasticitatea.

Neurotrofine, în specialderivate din creierfactorul neurotrofic (BDNF), s-a identificat a juca un rol proeminent în evenimentele celulare care apar în procesele de restaurare după TBI, cum ar fi supraviețuirea neuronală, încolțirea axonală și sinaptogeneza [2]. Datorită rolului important al BDNF, impactul său a fost investigat pe scară largă în modele experimentale TBI și studii umane [3]. De asemenea, sa demonstrat că polimorfismul BDNF influențează rezultatul după TBI, dar mecanismul de bază nu a fost pe deplin înțeles. După cum vom explora în acest articol, există, de asemenea, o discrepanță în rezultatele modelelor experimentale care studiază expresia BDNF în ceea ce privește timpul post-leziune, localizarea anatomică și rezultatul. În această revizuire, ne propunem să acoperim constatările în TBI experimental care investighează BDNF și studiile umane care explorează efectul polimorfismului BDNF pentru a identifica lacunele cheie în cunoștințe pentru a direcționa studiile viitoare.

1.1. Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF)

BDNF este cel mai abundentneurotrofinaîncreier[4,5], jucând un rol important în supraviețuirea, diferențierea, plasticitatea sinaptică și creșterea axonală a neuronilor periferici și centrali pe parcursul vârstei adulte [2,4,6]. BDNF își mediază efectul prin receptorul tirozin kinazei de mare afinitate (TrkB) [7]. O expresie crescută a ARNm TrkB a fost detectată în locul leziunii în urma leziunii măduvei spinării și TBI [8,9]. BDNF se leagă, de asemenea, la un receptor pan-neurotrofin p75NTR, un membru al familiei receptorilor factorului de necroză tumorală (TNFR) [10]. S-a sugerat că receptorul p75NTR are un rol dublu atât ca facilitator al supraviețuirii neuronale mediate de Trk, cât și ca regulator al morții celulelor neuronale prin inițierea apoptozei. În consecință, unul dintre dezavantajele tratamentelor care utilizează analogi BDNF a fost că aceștia afectează și receptorii p75NTR care mediază apoptoza. Astfel, un medicament selectiv TrkB sau un inhibitor p75NTR ar fi mai benefic.

1.2 Polimorfismul BDNF Val66met

Polimorfismul BDNF cu o singură nucleotidă (SNP) în rs6265 produce o mutație missens, Val66Met (196G/A), care provoacă deficiențe în secreția dependentă de activitate a BDNF [11]. Mutația Val66Met apare la aproximativ 30% din populația din SUA (purtători met/met plus). Când este tradusă, molecula BDNF conține trei domenii importante: peptida semnal, prodomeniul și molecula funcțională BDNF, toate acționând asupra diferiților receptori. BDNF matur se leagă de receptorii TrkB și promovează potențarea pe termen lung (LTP), supraviețuirea celulară și formarea dendritei; în timp ce proBDNF se leagă de p75NTR și activează depresia pe termen lung (LTD), apoptoza și reduce complexitatea dendritică. Acest mecanism dublu funcționează antagonic și reglează neuroplasticitatea. Mutația Val66Met are ca rezultat acumularea de metBDNF în soma, în timp ce valBDNF se acumulează în veziculele punctuate din dendrite. Neuronii nu pot secreta metBDNF ca răspuns la activitatea care are ca rezultat plasticitate afectată la purtătorii met.

iarbă de cistanche

2. Polimorfismul BDNF în studiile umane

Cel mai studiat polimorfism al BDNF la om este rs6265 (Val66Met), în relație cu funcția cognitivă normală, efectele asupra bolilor psihiatrice, neurodegenerative și neuro-inflamatorii și traumatice.creieraccidentare [11–15]. Acesta a fost și cazul în TBI [16,17], deși SNP-uri suplimentare, cum ar fi rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] și rs1153659 [21] au fost identificate pentru a influența rezultatul traumatic.creierrănire. SNP rs6265 al BDNF determină înlocuirea valinei cu metionină, iar prevalența purtătorilor heterozigoți sau homozigoți ai metioninei este de aproximativ 30% din populația Statelor Unite [22], dar variază la nivel global [23]. Majoritatea studiilor compară purtătorii de valină homozigoți (Met-) cu purtătorii de metionină heterozigoți și homozigoți (Met plus). O minoritate de studii au trei grupuri [17,24,25], separând heterozigotul met plus de homozigotul met plus.

Printre indivizii sănătoși (vârsta medie 36 de ani), purtătorii alelei met au avut o memorie episodică mai proastă măsurată cu un test de memorie de lucru n-back, precum și o activitate anormală a hipocampului evaluată prin RMN funcțional (fMRI), în comparație cu Met-[11 ]. Rezultate similare au fost arătate într-un alt studiu cu indivizi sănătoși (vârsta medie 30 de ani), de asemenea, măsurând memoria episodică și activitatea hipocampului cu fMRI în timpul testului [26]. Purtătorii met au avut cu 25% mai puțină activare a regiunilor hipocampului și performanțe mai slabe la recunoașterea informațiilor „noi” și „vechi”. Interesant este că există indicii că a fi purtător de met poate avea beneficii cognitive în timpul îmbătrânirii. Scottish Mental Survey 1947 a inclus analize genetice și urmărire pe termen lung și a arătat că purtătorii de met aveau abilități mai bine conservate de raționament non-verbal la o vârstă mai înaintată (vârsta medie de 79 de ani) [15], indicând că purtătorii de met pot conserva cognitive. funcţionează mai bine decât met-, în timpul îmbătrânirii. Beneficiile au fost, de asemenea, demonstrate în riscul de a dezvolta boala Alzheimer în rândul persoanelor fără TBI, unde riscul a fost mai mare pentru homozigoții Val mai târziu în viață, dar invers în rândul subiecților mai tineri [14]. Acest lucru este în concordanță cu teoria met plus care are un impact pozitiv asupra păstrării funcției cognitive la o vârstă mai înaintată.

2.1. Polimorfismul BDNF și rezultatul după TBI ușor și moderat

Efectul polimorfismului BDNFval66met asupra rezultatului cognitiv precoce după TBI ușor (mTBI) a fost evaluat în două studii diferite și a arătat un rezultat mai rău pentru purtătorii met. La o urmărire subacută (o lună) după mTBI, atât martorii Met plus, cât și grupul Met plus TBI au avut un timp de reacție mai lent atât în ​​timpul de reacție simplă (SRTRT - timp de reacție simplu) cât și în viteza de procesare a informațiilor (măsurată cu Gordon Continuous). Procesare Test-CPT) în comparație cu pacienții Met și martori [17]. Acest lucru se corelează cu un alt studiu în care participanții au fost testați în cinci domenii cognitive: atenție, memorie, limbaj, funcții vizo-spațiale și executive, imediat după recuperare și la șase luni de urmărire [27]. În general, Met- a avut o performanță neurocognitivă mai bună, fără nicio diferență semnificativă între cele două puncte de timp. Cu toate acestea, purtătorii de met au avut rezultate semnificativ mai proaste la testul de memorie la șase luni, indicând o deteriorare a anumitor domenii ale funcției cognitive.

Cu toate acestea, în urmărirea veteranilor militari după mTBI în faza cronică (în medie 4,5 ani), evaluând memoria și funcția executivă, grupul Met plus cu TBI a avut rezultate mai bune decât grupul de control corespunzător, în timp ce Met- a avut opusul. rezultat [28]. Acest lucru ar putea indica faptul că prezența Met plus SNP are ca rezultat o linie de bază mai scăzută a funcției cognitive, dar oferă o calitate protectoare a cogniției post-TBI.

Riscul pentruneurodegeneraredupă ce TBI a fost discutat și evaluat în diferite studii [29]. TBI sever a fost asociat cu un risc mai mare pentruneurodegeneraredar în ultimul deceniu, această legătură a fost propusă și pentru TBI ușor [30,31]. Pentru a găsi semne timpurii de demență, volumul hipocampusului a fost evaluat cu RMN la indivizii cu antecedente de mTBI în comparație cu martorii, în relație cu mai multe SNP BDNF. Alela minoră Rs1153659 a fost corelată cu un risc mai mare de reducere a volumului hipocampului după mTBI în comparație cu martorii, dar nu a existat nicio diferență pentru rs6265 [21].

Într-un studiu care investighează efectul anteturilor la jucătorii de fotbal timp de șase luni asupra remielinizării, evaluat prin imagistica tensorului de difuzie (DTI), s-a arătat că purtătorii de met aveau remielinizare semnificativ mai mică în comparație cu jucătorii homozigoți Val [32]. Acest lucru poate explica o parte din patofiziologia de bază în rezultatul funcțional slab după mTBI repetitiv la jucătorii de fotbal. Ar putea exista o diferență de gen, așa cum este indicată de Larson-Depuis et al. în cazul în care atletele de sex feminin cu antecedente de comoție cerebrală au avut o funcție olfactivă mai bună dacă erau purtătoare de met în comparație cu homozigoții Val [25]. Funcția olfactiva a fost propusă ca un potențial indicator al leziunii structurale și funcționale după o comoție cerebrală, precum și o structură acreiercunoscut a fi capabil să se regenereze și susceptibil la BDNF.

Rezultatul cognitiv după TBI este multifactorial. Vârsta și sexul afectează rezultatul [18,19,33] și severitatea și tipul decreiervătămarea va afecta cogniția. În plus, factorii psihiatrici pot avea consecințe asupra funcției cognitive. Tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) a devenit din ce în ce mai discutată ca o posibilă consecință a TBI [34], care în schimb poate avea un impact asupra funcției cognitive. Un studiu raportează o prevalență crescută a PTSD în rândul pacienților Met plus cu mTBI [24]. Un alt factor psihiatric care poate interacționa cu cogniția este depresia, care în schimb poate fi o consecință a TBI [35]. Studenții Met plus au raportat o incidență mai mare a simptomelor depresive după mTBI auto-raportat în comparație cu studenții Met cu antecedente de mTBI [36,37]. Diferența a fost mai pronunțată în rândul elevilor.

Diferența de gen legată de simptomele depresive și legate de anxietate a fost abordată în continuare într-un studiu care a urmărit acele simptome la un grup de pacienți la o săptămână și la șase săptămâni după mTBI [36]. Acest studiu evaluează un polimorfism BDNF diferit și a constatat că bărbații cu alela t, un polimorfism diferit de val66met, au avut un risc mai mare de depresie după șase săptămâni, în timp ce acest lucru nu a fost cazul femeilor. Pacienții cu antecedente de TBI ușor până la moderat și cu o depresie diagnosticată au răspuns diferit la Citalopram, în funcție de BDNF rs6265, unde cei mai buni respondenți au fost val-homozigoții [38].

beneficii cistanche

2.2. Polimorfismul BDNF și rezultatul în TBI sever

S-a putut identifica doar un studiu care a investigat efectele polimorfismului BDNFval66met asupra recuperării precoce după TBI sever [39]. Bagnato et al. a evaluat funcția cognitivă a 53 de pacienți în stare vegetativă după TBI sever, utilizând scala Rancho Levels of Cognitive Function Scale. Testul a fost efectuat la 1-, 3-, 6- și 12-luni după accidentare și nu a putut fi detectată nicio diferență între purtătorii de met în comparație cu Met-.

Există câteva studii privind rezultatele pe termen lung după severe, penetrantecreierleziuni la veteranii americani din Vietnam unde a fost studiată corelația polimorfismului BDNF și rezultatul cognitiv [16,20,40]. Urmărirea acestor studii este la 40 de ani după TB I. Două dintre acestea au studiat impactul polimorfismului BDNF asupra IQ și a funcției executive la veteranii cu TBI penetrant în cortexul prefrontal (PFC). Ambele au găsit o funcție cognitivă păstrată la purtătorii de met cu TBI în comparație cu purtătorii nemet [16,40]. În cel de-al treilea studiu, leziunile cu penetrare totală au fost incluse fără preferință pentru PFC [20]. În acest studiu, nu a fost găsită nicio diferență semnificativă între grupurile pentru SNP rs6265, dar alte două SNP BDNF au avut un efect semnificativ asupra IQ, rs1519480 și rs7124442. Acest lucru poate indica faptul că există un efect protector al polimorfismului BDNF în urma leziunii și ar putea exista un efect sinergic cu diferite regiuni anatomice.

Trei studii au folosit un scor de risc genetic bazat pe SNP-uri BDNF „de risc” (rs6265 și rs 7124442) [18,19,33], ajustat pentru vârstă, pentru a evalua rezultatul global și mortalitatea după TBI sever. Două studii au arătat o mortalitate mai scăzută în primul an (8–365 d) după TBI în rândul populației mai tinere (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. Nivelurile BDNF în LCR și plasmă după TBI

Au putut fi identificate trei studii unde au fost măsurate nivelurile BDNF în plasmă și/sau LCR. Simon și colab. a analizat nivelurile de BDNF din plasmă la internarea la UTI, la o medie de 6,4 ore după sosirea la spital, după un TBI sever la 120 de bărbați (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Nu a existat nicio corelație între nivelurile plasmatice de BDNF și rezultatele fatale pe termen scurt (mortalitate în UTI vs. externare în UTI) sau între izolatecreierleziune versus multitraumatism [41]. La 12 copii cu niveluri severe de BDNF TBI în LCR și plasmă la 2 și 24 de ore posttraumă, nu a existat nicio corelație cu Scala de Rezultat Glasgow (GOS) la externare [42], deși a existat un vârf ascuțit de BDNF după cap. vătămare la toți subiecții. Un alt studiu care a inclus 315 pacienți cu TBI sever a arătat o relație între nivelurile de BDNF din LCR în raport cu nivelurile de cortizol din LCR în prima săptămână după leziune și mortalitatea pe 6-lună [19]. În mod similar, nivelurile ridicate de BDNF în LCR zilnic au fost prelevate în prima săptămână după accidentare, au fost asociate cu o mortalitate crescută (8–365 zile după accident), în timp ce mortalitatea acută (0–7 zile) a fost asociată cu un nivel scăzut de ser. nivelurile de BDNF [33].

Studiile privind efectul polimorfismului BDNF val66met variază în ceea ce privește măsurarea rezultatului, momentul și tipul decreierrănire. În general, studiile sunt mici și majoritatea populațiilor de studiu sunt mai mici de 200 de indivizi. În consecință, studiile prospective sunt rare și rezultatele sunt eterogene. Prevalența met/met în populația caucaziană este scăzută și, prin urmare, majoritatea studiilor grupează met-heterozigoți și met-homozigoți împreună pentru analiză.

beneficii cistanche desert: previncreierrănire

3. TBI experimental

În această secțiune, rezumăm cunoștințele actuale despre expresia BDNF după traumatismecreierleziuni (TBI) la diferite modele animale, precum și corelația dintre noi opțiuni de tratament TBI și expresia BDNF și efectele acestora asupra rezultatelor comportamentale. În secțiunea de evaluare a expresiei BDNF după TBI în comparație cu simularea, am ales să excludem studiile care nu au precizat în mod clar locația sau momentul analizei BDNF, precum și cele care nu au raportat datele de la animalele simulate.

3.1. Modele animale experimentale

Mai mult de zece modele diferite de traumă au fost folosite pentru a studia expresia BDNF după TBI (Figura 1) și cea mai aleasă metodă a fost impactul cortical controlat (CCI), urmat de leziuni de percuție fluidă (FPI) și modele de scădere în greutate. Niciun studiu nu a analizat în mod specific dacă diferitele modele de traumă au un impact diferențial asupra expresiei BDNF. Modelul ales a fost determinat de ce tip de traumă a fost căutat să fie emulat, de exemplu, forța contondente sau rănirea penetrantă. Am încercat să tragem concluzii cu privire la impactul diferitelor tipuri de traume asupra expresiei BDNF, dar au existat rezultate contradictorii în materialul revizuit. Ca exemplu, Colak et al. au utilizat un model de impact cortical controlat, în timp ce Wang și colab. au utilizat un model de percuție fluidă și ambele au descoperit că trauma a crescut expresia ARNm BDNF în prima zi post-leziune (DPI) în țesutul cortical ipsilateral de leziune [43,44]. Pe de altă parte, Boone și colab. de asemenea, a utilizat un model de percuție fluidă și a găsit o scădere a expresiei ARNm BDNF în hipocampul ipsilateral după 20 de ore, dar nu a afectat semnificativ expresia la 4, 8, 16 și 24 de ore după leziune [45]. În rezumat, pentru a trage concluzii definitive este nevoie de un studiu care să analizeze în mod specific impactul diferitelor modele asupra expresiei BDNF.

Figura 1. Modele de traumă în studiile revizuite.

3.2. Regiunile anatomice ale analizei BDNF

În materialul revizuit, regiunile anatomice analizate au variat foarte mult. Pentru a compara și a examina tendințele în datele publicate, regiunile anatomice au fost grupate împreună (Figura 2). Studiile care analizează diferite regiuni, de exemplu, atât hipocampus ipsilateral cât și contralateral (HC), au fost numărate separat pentru fiecare regiune analizată. Expresia BDNF a fost analizată cel mai mult în hipocampul ipsilateral și cortexul ipsilateral, în 36

și, respectiv, 31 de studii. În 7 studii, hipocampii ipsilaterali și contralaterali au fost combinați pentru examinare biochimică și au fost etichetați „HC bilateral”.

Figura 2. Regiunile anatomice sunt analizate în materialul revizuit.

3.3. Evaluarea expresiei BDNF

Au fost evaluate atât ARNm, cât și expresia proteinei BDNF. Cea mai comună metodă pentru analiza ARNm a fost hibridizarea in situ și reacția cantitativă în lanț a polimerazei în timp real (qPCR). Pentru cuantificarea proteinei BDNF au fost utilizate în mod obișnuit Western blot și testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) (Tabelul A2). În majoritatea materialului revizuit, expresia proteinei BDNF nu a fost specificată în mod explicit în matură, pro sau preBDNF. Când nu s-a specificat altfel, am presupus că studiul se referă la expresia totală a proteinei BDNF. De asemenea, dacă nu se specifică altfel, studiile au examinat țesuturi de șobolan sau șoarece.

3.3.1. Hipocampul

Expresia ARNm BDNF în hipocampul ipsilateral a fost examinată la 16 momente de timp diferite, iar expresia proteinei BDNF în hipocampul ipsilateral a fost examinată la 23-puncte de timp (2 h- 56 d) (Figura 3a). Trei dintre studii au raportat o expresie crescută a ARNm BNDF în primele 1 până la 6 ore după leziune [44,46,47], în timp ce unul a raportat o scădere a expresiei ARNm la 20 de ore după traumă atât în ​​grupul TBI, cât și în grupul simulator [45]. În toate celelalte momente ulterioare, expresia ARNm BDNF în hipocampul ipsilateral a fost raportată a fi scăzută sau neafectată în comparație cu simularea (Figura 3a) [9,47–52]. Interesant, expresia proteinei BDNF nu a arătat o expresie crescută semnificativ în prima zi după traumă și a arătat o expresie scăzută sau nemodificată în următoarele săptămâni (Figura 3b). Un studiu a raportat o expresie neafectată în mod semnificativ în ore după traumă, dar a găsit o expresie crescută a proteinei la 26 de ore după leziune [46]. Expresia proteinei BDNF în hipocampul ipsilateral a fost raportată în mod repetat ca fiind afectată nesemnificativ de traumă la 5 ore după leziune, precum și la 1, 7, 11, 15, 21, 26 și 37 DPI. Cu toate acestea, mai multe studii au raportat o scădere a expresiei proteinei la 4, 7, 8, 10, 13, 14 și 28 DPI [53–69]. Datele de exprimare de la fiecare dată au fost de obicei dintr-un singur studiu pe dată, precum și aproape exclusiv din trauma CCI sau FPI. Nu a existat o diferență clară între grupurile de traume din datele disponibile.

Figura 3. Prezentare generală a numărului de momente în carederivate din creier neurotroficExpresia factorului (BDNF) a fost examinată în materialul analizat și dacă TBI a crescut semnificativ, a scăzut sau nu a fost modificată în mod semnificativ expresia BDNF în comparație cu animalele rănite de simulare. (a) Expresia ARNm BDNF în hipocampul ipsilateral. (b) Expresia proteinei BDNF în hipocampul ipsilateral. ( c ) Expresia ARNm BDNF în hipocampul contralateral. ( d ) Expresia proteinei BDNF în hipocampul contralateral. (e) Expresia ARNm BDNF în cortexul ipsilateral (f) Expresia proteinei BDNF în cortexul ipsilateral.

Hipocampul contralateral la leziune a fost analizat la șase momente pentru expresia ARNm BDNF și trei pentru expresia proteinei BDNF, variind de la 1 oră la 56 de zile. Rostami și colab. raportează că expresia ARNm BDNF a fost crescută la 1, 3 și 14 zile după traumatism în hipocampul contralateral, dar nu în faza cronică măsurată la 56 de zile după leziune [9]. În prima zi după traumă, Yang și colab. a raportat o expresie crescută a ARNm BDNF la 1, 3 și 5 ore după leziune. Două studii au constatat că expresia proteinei BDNF a fost afectată în mod nesemnificativ de traumă la momentele 7, 21 [58] și 26 DPI [68].

3.3.2. Cortexul

Cortexul ipsilateral prezintă un model de expresie similar cu hipocampul ipsilateral. În timpul primei zile post-leziune, expresia ARNm BDNF a fost raportată exclusiv ca fiind crescută [47,70]. Kobori și colab. a raportat o expresie crescută a ARNm BDNF folosind rt-PCR la 2, 6 și 24 de ore după leziune, dar nicio modificare semnificativă în zilele 3 și 14 [71]. După cum se vede în Figura 3e–f, creșterea inițială a ARNm BDNF ipsilateral nu a fost însoțită de o creștere decisivă a expresiei proteinei BDNF. Dimpotrivă, patru studii au raportat că expresia proteinei BDNF a fost scăzută în prima zi și, în caz contrar, a scăzut sau nu a fost modificată în mod semnificativ de traumă la momentele 4, 7, 8, 25, 28, 30 și 35 DPI [57,69,72– 87]. Excepțiile au fost Cekic și colab. care au descoperit că CCI a indus o creștere a proteinei BDNF mature după 24 de ore și 7 zile [88], precum și Nagatomo-Combs și colab. care a analizat numărul de celule care exprimă proteina BDNF la maimuțele rhesus la momente mai lungi după traumatism și au descoperit un număr crescut de celule care exprimă BDNF la 1, 6 și 12 luni după leziune [89].

Încă o dată, partea controlaterală nu este la fel de bine examinată. Corne şi colab. a examinat expresia ARNm corticală în lobul parietal contralateral la 21 de zile după leziune și a raportat o scădere a tuturor exonilor BDNF din grupul TBI comparativ cu simularea [90], în timp ce Yang și colab. nu a găsit nicio modificare semnificativă a ARNm BDNF, în special în neocortexul contralateral la 1, 3 și 5 ore după leziunea corticală laterală prin impact în comparație cu animalele rănite simulate [47].

Pentru a rezuma, mai multe studii au descoperit că expresia ARNm BDNF crește în hipocampul și cortexul ipsilateral în primele 1-2 zile după leziune și că ARNm BDNF crește în hipocampul contralateral în zilele 1-14 după leziune. Această creștere a ARNm BDNF nu este însoțită de o creștere clară a proteinei BDNF nici în cortex, nici în hipocamp, cu toate acestea, datele rămân insuficiente pentru a trage concluzii definitive.

tulpini de cistanche

3.4. Teste de comportament

Mai multe studii care examinează corelația dintre expresia BDNF și TBI au efectuat teste comportamentale pentru a evalua rezultatele funcționale, așa cum se vede în Figura 4. În materialul revizuit, cele mai comune metode de evaluare funcțională au fostNeurologicScorul de severitate (NSS), care include un compus de teste motorii, senzoriale, reflexe și de echilibru, precum și Morris Water Maze (MWM), care evaluează memoria spațială. Recunoașterea obiectelor noi, examinarea recunoașterii obiectelor non-spațiale, rotarod, evaluarea echilibrului și coordonării, testul în câmp deschis, evaluarea comportamentului locomotor și a anxietății, Elevated Plus Maze, evaluarea nivelurilor de anxietate și, în sfârșit, testul Beam walk, care examinează echilibrul, au fost utilizate în mai mult de 5 dintre studiile revizuite. Grupul numit „Altele” include teste care au fost utilizate doar într-un studiu, cum ar fi testul de consum de zaharoză, testul de leagăn și scorul crizei tonico-clonice. O descriere mai detaliată a testelor comportamentale va urma în secțiunea următoare, precum și în Tabelul A1.

Figura 4. Testele de comportament au fost analizate în materialul revizuit.

3.5. Tratamentul TBI

Un total de 73 de studii au folosit diverse intervenții pentru a examina efectul acestora asupra BDNF-

expresia și rezultatul funcțional după TBI, așa cum se vede în Figura 5. Cel mai frecvent investigat a fost efectul exercițiilor fizice și al dietei, urmat de tratamentul cu celule stem și corticoizi gonado. Pentru a revizui toate tratamentele disponibile în traumaticcreierleziunea depășește domeniul de aplicare al acestei revizuiri și ne-am concentrat pe revizuirea exercițiilor, dietei și tratamentului cu celule stem, precum și a intervențiilor care afectează căile intracelulare după activarea receptorului BDNF.

3.5.1. Exercițiu

Exercițiul ca metodă terapeutică în traumatismcreierleziunea a fost examinată în 14 studii. Exact ceea ce a constituit exercițiul a fost diferit între studii, dar cea mai des folosită metodă a fost roata de alergare. Unele dintre studii au fost diferite între exerciții voluntare și involuntare, iar unele articole nu au definit în mod corespunzător exact ce tip de exercițiu a fost efectuat. Dintre cele 14, 11 studii au constatat că exercițiile pre-sau post-traumatice au crescut expresia proteinei BDNF cerebrale în hipocampul ipsilateral și contralateral, precum și în cortexul ipsilateral, în comparație cu animalele neexercitate [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Două studii au constatat că expresia BDNF nu s-a schimbat semnificativ la șobolanii expuși la exerciții fizice după leziunea prin percuție fluidă la 7 sau, respectiv, 11 zile după leziune [63,78]. În cele din urmă, Wu și colab. a constatat că exercițiile fizice combinate cu o dietă îmbogățită cu acid docosahexaenoic, un fosfolipid al membranei plasmatice, a crescut expresia proteinei BDNF în comparație cu animalele fără dietă îmbogățită și animalele inactive. Majoritatea studiilor au descoperit că exercițiile fizice au îmbunătățit și rezultatele funcționale după accidentare. Un studiu a folosit un sistem de roată de rulare cu senzor de infraroșu și a antrenat șoarecii timp de trei zile înainte de operație și trei săptămâni după. Ei au descoperit că exercițiul a îmbunătățit memoria pe termen scurt agravată de frică și memoria spațială testată prin testul de evitare pasivă și testul Y-Maze [69]. Același studiu a examinat, de asemenea, gena HSP20, o genă care exprimă proteina șoc termic 20, care este o însoțitoare cunoscută anterior a fi exprimată după stresul tisular și a fi protectoare, de exemplu, în boala Alzheimer. Ei au descoperit că tăcere a genei HSP20 a anulat îmbunătățirea indusă de efort. Trei studii care au examinat exercițiul au găsit o corelație între expresia îmbunătățită a proteinei BDNF (și un studiu a constatat că exercițiul a crescut expresia ARNm BDNF) și funcția cognitivă îmbunătățită în testul Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach și colab. a arătat că șobolanii răniți care au primit un anticorp TrkB-IgG de inactivare nu au beneficiat de exerciții fizice, sugerând în continuare că exercițiul își exercită efectul de ameliorare prin calea BDNF. [67].

Da Silva Fiorin et al. şi Zhao şi colab. au fost singurii care au examinat efectele exercițiilor pretraumatice. da Silva Fiorin et al. a constatat că, în timp ce FPI singur nu a avut un efect semnificativ asupra expresiei proteinei BDNF, exercițiul fizic anterior a indus o creștere a expresiei proteinei BDNF în hipocamp la 1 și 14 DPI. Zhao și colab. a constatat că exercițiul de alergare cu roata timp de 4 săptămâni înainte de traumatism a crescut expresia ARNm BDNF în cortexul ipsilateral atât al animalelor simulate, cât și al animalelor rănite, comparativ cu animalele neexercitate. Ei au descoperit, de asemenea, că exercițiile pre-traumatice îmbunătățesc funcția motrică în testul de mers pe fascicul și funcția cognitivă în labirintul de apă Morris și testele noi de recunoaștere a obiectelor.

Griesbach și colab., au utilizat un exercițiu voluntar cu roți și au examinat rezultatul funcțional după percuția fluidă laterală și nu au găsit niciun efect semnificativ asupra deficienței motorii grosiere. Shen și colab. a examinat diferite modele de antrenament de intensitate și a examinat rezultatul funcțional după un impact cortical sever controlat și a constatat că, deși nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile de traume înNeurologicScoruri deficitare, animalele cu exerciții de intensitate scăzută au avut performanțe mai bune în MWM în comparație cu animalele de control și de mare intensitate. Griesbach și colab. a utilizat un model de leziune laterală cu percuție fluidă cu exercițiu voluntar la roată și nu a găsit niciun efect semnificativ al exercițiului asupra expresiei BDNF și nici rezultatul testului de mers pe fascicul [59,68,78]. Hicks și colab. a constatat că leziunea prin percuție fluidă a scăzut semnificativ funcția în NSS și MWM și că exercițiul post-traumatic a crescut expresia proteinei BDNF, dar nu a avut un efect semnificativ asupra NSS sau MWM [92].

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2