Partea 2: Glicogenul și lactatul astrocitelor: noi perspective asupra mecanismelor de învățare și memorie

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 1

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 3

Faceți clic pe Cistanche DHT pentru memorie

Glicogenoliza și lactatul sunt importante în consolidarea memoriei mediată de excitare/stres

Un eveniment este bine amintit mult timp dacă este încorporat în emoții. Excitarea emoțională duce la amintiri mai detaliate și de lungă durată, iar hormonii de stres adrenalină (cunoscut și sub numele de epinefrină) și cortizol (corticosteron la rozătoare) sunt suficienți pentru a media și a modulamemorieconsolidare (McGaugh 2015).

Deoarece epinefrina nu trece liber bariera hemato-encefalică (BBB), se poate modulamemorieconsolidare prin activarea receptorilor -adrenergici situati periferic pe aferentele vagale proiectate spre nucleul tractului solitar din trunchiul cerebral. Proiecțiile noradrenergice din această regiune influențează activitatea neuronală în alte regiuni ale creierului, inclusiv amigdala și hipocampus (Miyashita și Williams 2004; Williams et al. 2000). În concordanță cu aceasta, s-au observat creșteri ale nivelurilor de noradrenalină (NA) în hipocampus la șobolani invivoin încă de la 20 de minute după o injecție periferică de epinefrină, atingând un vârf la o oră după aplicare, iar acest efect este complet blocat de injectarea de lidocaină în nucleul tract solitar (Miyashita și Williams 2004). Important este că neuronii care decurg din nucleul tractului solitar se proiectează către locus coeruleus, o zonă care eliberează NA la stimulare și excitare (Gibbs et al. 2010; Lopes et al. 2016; Sara 2009; Sara et al. 1994).

În creierul mamiferelor, precum și în astrocitele de cultură, NA stimulează glicogenoliza (Magistretti 1988; Quach și colab. 1988; Subbarao și Hertz 1990). Aplicarea NA este suficientă pentru a modulamemorieconsolidarea prin activarea receptorilor - și -adrenergici (AR) prezenți în regiunile creierului, cum ar fi amigdala și hipocampul (Roozendaal și McGaugh 2011). Deoarece blocantele AR, cum ar fi propranololul, au fost raportate că interferează cumemorieconsolidarea și consolidarea la rozătoare, precum și la om (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999) și au fost, de asemenea, propuse ca potențiale tratamente pentru tulburările de anxietate, cum ar fi tulburările de panică și post-traumatice. tulburare de stres (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003), acțiunea NA prin acești receptori prezintă un interes deosebit.

În hipocampul de șobolan, care este necesar pentru consolidarea amintirilor explicite/episodice, predomină 1AR; ambele 2AR și 3AR sunt de asemenea prezente, deși sunt distribuite diferit (Milner și colab. 2000; Rainbow și colab. 1984; Summers și colab. 1995), sugerând că cele două tipuri de receptori pot avea roluri distincte. O varietate de experimente cu antagoniști NA sau AR (de exemplu, propranolol) au sugerat că AR joacă roluri în codificarea, modularea și recuperarea memoriei la oameni și la rozătoare (Cahill et al. 1994; Przybyslawski et al. 1999; Summers et al. 1995; ). Studiile asupra șoarecilor lipsiți de 1AR sau tratați cu agonişti sau antagonişti selectivi ai 1AR au dezvăluit roluri critice ale acestui subtip de receptor atât în ​​plasticitatea sinaptică, cât și în memorie, cu accent deosebit pememorierecuperare (Murchison et al. 2004; Ramos et al. 2005; Winder et al. 1999). Pe de altă parte, ștergerea genetică a 2AR la șoareci afecteazămemoriemodularea prin stres sau corticosteron și, de asemenea, afectează plasticitatea hipocampului, în concordanță cu rolul 2AR în amigdală și efectele sale modulatoare asupra hipocampului și cortexului prefrontal (Roozendaal și McGaugh 2011; Schutsky et al. 2011; Zhou et al. 2013).

În general, contribuțiile funcționale ale AR lamemorieSe crede că procesele rezultă în principal din efectele lor asupra neuronilor și, prin urmare, au fost studiate în mare măsură pe modele neuronale/sinaptice (O'Dell et al. 2015). Cu toate acestea, pe lângă faptul că sunt exprimate în compartimentele pre-și postsinaptice ale neuronilor, AR se găsesc și în alte tipuri de celule, în special în astrocite (Catus și colab. 2011; Mantyh și colab. 1995; Shao și Sutin 1992; Zhu și Kimelberg 2004; ). Mai precis, s-a sugerat că 2AR-urile din sistemul nervos sunt exprimate predominant în glia (Cash et al. 1986; Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991), în timp ce 1AR-urile se găsesc în principal în neuronii, la joncțiunile sinaptice (Cash și colab. 1986; Mantyh și colab. 1995; Waeber și colab. 1991). Această sugestie ridică întrebări despre ce subtip AR (1AR sau 2AR) și care celule care exprimă AR mediază consolidarea memoriei hipocampului.

În plus, receptorii 2adrenergici (2AR) joacă un rol critic înmemorieconsolidarea în cortexul aviar și experimentele farmacologice care combină antagoniști sau agonişti ai AR i-au determinat pe Hertz și Gibbs la concluzia că glicogenoliza stimulată de 2AR este necesară pentru formarea memoriei (revizuită în Gibbs 2016).

În studii recente, am căutat să determinăm dacă contribuția AR în hipocamp lamemorieconsolidarea presupune mecanisme legate de glicogenoliza si metabolismul astrocitar. Folosind paradigma noastră IA la șobolanii adulți tineri, am constatat că injecțiile bilaterale de propranolol în hipocampul dorsal au afectat semnificativ pe termen lung.memorieși că această afectare nu a fost inversată în urma unui șoc de reamintire furnizat într-un context diferit, ceea ce indică faptul că AR în hipocamp sunt necesare pentrumemorieconsolidare. Propranololul a redus, de asemenea, inducerea evocată de învățare a mecanismelor de plasticitate, cum ar fi inducerea pCREB, pCamKII și Arc. Atât perturbările comportamentale, cât și cele moleculare au fost salvate de L-lactat, dar nu de o concentrație echicalorică de glucoză. Aceste rezultate au sugerat că producția de lactat derivat din astrocite (adică, lactat derivat din glicogenoliza în astrocite) este vizată de propranolol. Pentru a determina care dintre 1- și 2AR ar putea fi implicate în modificările comportamentale și moleculare dependente de antrenament, am injectat sistemic fie antagonistul selectiv 2AR ICI-118,551, fie antagonistul selectiv 1AR betaxolol înainte antrenament și apoi a efectuat experimente de microdializă hipocampală. Rezultatele au arătat că atât eliberarea de lactat dependentă de antrenament, cât și reținerea memoriei au fost blocate semnificativ de antagoniștii 2AR, dar nu și 1AR. De asemenea, injecțiile bilaterale ale acelorași antagoniști în hipocampul dorsal au confirmat că antagoniștii 2AR, dar nu 1AR, au afectat retenția de memorie. Efectele asupra reținerii memoriei au persistat. În mod colectiv, aceste date au indicat că 2AR, mai degrabă decât 1AR, în hipocamp contribuie la consolidarea memoriei IA și că o fac prin angajarea mecanismelor care controlează creșterea nivelurilor de lactat în spațiul extracelular al hipocampului la antrenament. Experimentele noastre anterioare care arătau că creșterea lactatului evocată de învățare este blocată de DAB (Suzuki et al. 2011) ne-au condus la concluzia că creșterea dependentă de 2AR a nivelului de lactat evocată de antrenament derivă din glicogenoliza.

Folosind autoradiografia legării ligandului (în absența anticorpilor specifici, pentru care am analizat pe larg, dar nu am putut găsi), am constatat că distribuția 2AR în hipocamp s-a suprapus în mare măsură cu distribuția markerului astrocitar glial fibrilar acid. proteină (GFAP) vizualizată prin imunohistochimie, susținând din nou ideea că 2AR-urile sunt îmbogățite mai degrabă în astrocite decât în ​​neuroni (Gao et al. 2016). Folosind virusul adeno-asociat selectiv pentru astrocite sau neuroni (AAV) sub controlul fie al unui GFAP modificat, fie al unui promotor specific sinapsinei, am exprimat secvențe antisens sau ac de păr scurt (shRNA) pentru a regla în mod semnificativ expresia 2AR fie în astrocite, fie în neuroni. Am descoperit că distrugerea astrocitară, dar nu neuronală, a 2AR a condus la persistentămemorieperturbare. Această întrerupere a fost salvată pe deplin de L-lactat, oferind dovezi pentru concluzia că 2AR-urile exprimate în astrocitele hipocampice -prin producția de lactat-, dar nu neuronii 2AR-uri exprimați, sunt critice pentru formarea memoriei pe termen lung.

Este interesant de observat că, de asemenea, la pui, 2AR-urile au fost descrise anterior ca subtipul critic AR implicat în glicogenoliza, în ciuda faptului că distribuția subtipurilor AR nu se corelează în creierul puiului și al mamiferelor (Hutchinson et al. 2007), sugerând că 2AR-urile exprimate de astrocite pot avea un rol conservat în reglarea glicogenolizei. În acord cu rolul general al 2AR-urilor în glicogenoliză, producția de lactat din glicoliza aerobă cuplată cu stimularea 2AR a fost de asemenea identificată în mușchi în timpul stărilor de șoc asociate cu fluxul sanguin redus sau menținut (Levy et al. 2008).

Rămâne de stabilit dacă lactatul este produs numai din glicogenoză și/sau și din importul de glucoză și care intră direct în glicoliză. Indiferent, datele noastre implică 2AR-uri hipocampale, mai degrabă decât 1AR-urimemorieconsolidarea, în combinație cu observația că furnizarea de lactat salvează afectarea memoriei IA cauzată de distrugerea hipocampului astrocitar 2AR, întărește concluzia că lactatul produs de astrocite este un mediator cheie almemorieformarea în condiții de excitare (Suzuki et al. 2011).

Concluzii similare au fost furnizate de Jensen et al. (2016) care au generat șoareci knock-out 2AR specifici astrocitelor inductibili prin încrucișarea șoarecilor floxați 2AR homozigoți (Adrb2flox) și șoareci cu expresia Cre recombinază heterozigotă indusă de tamoxifen condusă de promotorul L-glutamat/L-aspartat specific astrocitelor (promotorul transportorului GLAST- CreERT2). Acest studiu nu a găsit diferențe în ceea ce privește sănătatea fizică sau funcțiile motorii între șoarecii knock-out și martori; cu toate acestea, a raportat deficite în capacitatea șoarecilor adulți în vârstă, dar nu tineri, în sarcina labirintului de apă. Studiul a constatat, de asemenea, afectarea LTP la feliile de creier hipocampale ale șoarecilor knock-out în vârstă, menținute în medii cu glucoză scăzută. Lipsa efectelor asupra șoarecilor tineri se poate datora nivelului de excitare a sarcinii angajate și sunt necesare studii viitoare pentru a aborda această întrebare.

În lumina tuturor acestor constatări, suntem de acord cu Hertz și Gibbs (Hertz și Gibbs 2009) în a sugera că nivelul de excitare evocat de o experiență poate dicta dacă glicogenoliza și/sau glicoliza sunt recrutate pentru a promovamemorieconsolidare. În plus, propunem că, dacă doar amintirile experiențelor trezite recrutează mecanismul astrocitar 2AR, acesta poate reprezenta o semnătură mecanicistă distinctă a acestui tip de memorie. Acest lucru ar sugera că, în condiții fiziologice, glicogenul acționează pentru a furniza substraturi suplimentare atunci când glucoza nu este capabilă să susțină funcția în timpul cererii crescute de energie (Waitt et al. 2017). Din nou, experimentele viitoare ar trebui să încerce să abordeze aceste probleme importante.

În special, amintind de efectele inhibitorului de glicogenoliză DAB (Suzuki et al. 2011), furnizarea directă de concentrații echicalorice de glucoză în hipocamp împreună cu blocanții farmacologici ai 2AR nu au reușit să reproducă efectul lactatului și doar la concentrații mai mari de glucoză au fost celmemoriedeficiențe cauzate de întreruperea 2AR-uri salvate tranzitoriu. Deși sunt necesare experimente suplimentare pentru a interpreta acest rezultat, o posibilă explicație este că procesele dependente de activitate promovează intrarea glucozei din sânge în astrocite, mai degrabă decât direct în neuroni. Glucoza ar fi apoi metabolizată de astrocite și, cel puțin parțial, transformată în lactat, care va fi transportat în cele din urmă de la astrocite la neuroni (Magistretti și Pellerin 1999).

Dovezile tot mai mari indică faptul că reglarea astrocitară a metabolismului joacă un rol în multe boli neurodegenerative și patologii legate de creier, inclusiv boala Alzheimer, boala Huntington, scleroza multiplă și scleroza laterală amiotrofică (Maragakis și Rothstein 2006). De exemplu, pacienții cu scleroză multiplă prezintă o expresie dereglată a enzimelor glicolitice atât în ​​leziuni active, cât și inactive și niveluri crescute ale enzimei producătoare de lactat LDHA în astrocite din leziunile inactive (Nijland et al. 2015). În plus, probele de creier de la pacienții cu boala Alzheimer prezintă creșteri atât în ​​2- cât și în 1AR, iar 2 antagoniști au dat rezultate terapeutice potențiale promițătoare în modelele de șoarece (Fu și Jhamandas 2014; Dong și colab. 2012). Vor fi necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin implicarea 2AR astrocitare în bolile neurodegenerative. Sugerăm că întreruperea activării metabolice prin 2AR-uri astrocitare în regiunile care susțin funcțiile cognitive poate contribui la caracteristicile patologice ale acestor boli. Prin urmare, țintirea mecanismelor 2AR astrocitare poate ajuta la prevenirea sau repararea acestora

tulburări şi/sau împiedică precipitarea lor prin stres.

Cum se folosește lactatul pentru a promova învățarea și memoria?

Implicarea lactatului derivat din astrocite pe termen lungmemorieformarea schimbă viziunea în domeniu de la un model eurocentric de învăţare şimemoriela unul în care cooperarea de tip multi-celule joacă un rol cheie. O întrebare importantă care rămâne de rezolvat este: Ce face lactatul?

Lactatul, așa cum se găsește în alte sisteme (adică mușchi) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) poate fi folosit ca substrat energetic. Pe baza dovezilor pentru un rol critic al MCT2 pe termen lungmemorieformarea (Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011), studiile noastre și cele ale altor câteva laboratoare menționate mai sus au sugerat că rolul major al lactatului ar putea fi metabolic, în sprijinul proceselor intensive energetice induse de învățare. MCT2-urile sunt îmbogățite în sinapse, așa cum au arătat studiile sinaptoneurozomale (Suzuki și colab. 2011) și microscopie electronică care au relevat localizarea lor atât în ​​axoni, cât și în spini (Bergersen și colab. 2001; Bergersen și colab. 2005). Ideea că lactatul care intră în sinapsele activate joacă un rol metabolic ar fi în concordanță cu cerințele mari de energie ale membranei și ale proceselor celulare esențiale pentru plasticitatea și memoria sinaptică pe termen lung, care includ, ca să menționăm doar câteva, remodelarea citoscheletică, traficul de receptori, sinaptica. eliberarea și traducerea locală a ARNm (Basu și colab. 2007; Fukazawa și colab. 2003; Harris și colab. 2012; Lamprecht și LeDoux 2004; Malinow și Malenka 2002; Santini și colab. 2014; Shi și colab. 1999; Sudhof 2013; Xu și colab. 2012).

Pe lângă rolul său ca metabolit și substrat energetic, lactatul s-a dovedit că semnalează prin modificări ale raportului NADH/NAD plus și, prin urmare, prin reglarea redox (Brooks 2009), un mecanism considerat a fi important în plasticitatea pe termen lung șimemorie(Knapp și Klann 2002; Massaad și Klann 2011). De fapt, folosind neuroni corticali cultivați, Yang și colab., (2014) au raportat că aplicarea L-lactatului crește nivelurile intracelulare de NADH, promovează expresia genelor legate de plasticitate și potențează semnalizarea receptorului NMDA. Acești autori au descoperit, de asemenea, că, deși aplicarea NADH a recapitulat efectele induse de L-lactat asupra activării NMDA, aplicarea piruvatului a fost insuficientă pentru a induce aceste modificări, conducându-i la concluzia că lactatul este mai mult decât un substrat energetic.

Mai multe studii s-au concentrat pe alte tipuri de mecanisme de semnalizare a lactatului. De exemplu, lactatul semnalează și prin acțiunea prostaglandinelor și contribuie la reglarea vasomotorie (Gordon et al. 2008). În plus, s-a demonstrat recent că lactatul semnalează printr-un receptor specific cuplat cu proteina G, GPR81/HCAR1, care este distribuit în neuroni (îmbogățit în compartimentele sinaptice), astrocite și celulele vasculare, posibil legând neurotransmisia, cuplarea neurovasculară și creier. metabolismul energetic (Lauritzen et al. 2014; Morland et al. 2015). După cum este descris și discutat într-o recenzie excelentă a Lindei Hildegard Bergersen (Bergersen 2015), HCAR1 este concentrat în mare parte în neuroni, pe membrana sinaptică și organele intraveziculare. Această distribuție l-a determinat pe Bergersen să propună ipoteza intrigantă că lactatul intravezicular ar putea contribui la semnalizarea lactatului. Mai mult, în celulele musculare miotubului C2C12, aplicarea lactatului a indus expresia lactatului.

receptorul HCAR1 și ai transportatorilor de lactat (MCT1/4), probabil indicând un sistem de feedback pozitiv, în timp ce piruvatul nu a replicat acest efect (Sun et al. 2016). În concluzie, înțelegerea noastră a modului în care lactatul oferă un sprijin critic pe termen lungmemorieformarea este încă la început și nu putem exclude posibilitatea ca lactatul să joace multiple roluri necesare în acest proces (Steinman et al. 2016).

Rolul cuplării metabolice astrocite-neuron în formarea memoriei în timpul dezvoltării

Cerințele metabolice ale creierului în curs de dezvoltare sunt foarte mari. Cererea de glucoză a creierului uman atinge vârfuri în timpul copilăriei (la o vârstă de aproximativ 5 ani), când glucoza utilizată de creier reprezintă aproximativ 60% din energia totală a corpului, comparativ cu aproximativ 20% la vârsta adultă (Kuzawa et al. 2014). Această diferență semnificativă în cerințele energetice între creierul adult și cel în curs de dezvoltare poate fi reflectată în diferitele roluri ale metabolismului astrocitelor și neuronilor înmemorieformarea în timpul dezvoltării versus vârsta adultă.

Astrocitele sunt esențiale pentru dezvoltarea creierului. Datorită contribuției lor active la mai multe procese de dezvoltare, inclusiv neurogeneza, angiogeneza, creșterea axonală, sinaptogeneza și maturarea și tăierea sinaptică, disfuncția astrocitelor poate contribui la apariția tulburărilor de neurodezvoltare, care ar putea duce la învățare șimemoriedizabilități la vârsta adultă (Clarke și Barres 2013). Deși a fost raportată o anumită astrogeneză la adulți (Zhao și colab. 2007), majoritatea astrocitelor din creierul rozătoarelor sunt generate postnatal în primele 3 săptămâni de viață, concomitent cu sfârșitul valului neurogen inițial (Bandeira et al. 2009; Molofsky și Deneen 2015; Reemst et al. 2016). Astrocitele sunt distribuite în toate zonele SNC și migrează probabil către destinația lor finală la scurt timp după naștere, ceea ce duce la distribuții similare între creierul neonatal și cel adult (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Prin urmare, având în vedere gliogeneza extinsă care modifică foarte mult compoziția celulară a creierului postnatal (Nedergaard și colab. 2003), astrocitele aflate în dezvoltarea timpurie ar putea influența în mod diferențial.memorieproceselor, sau rămân neimplicate din cauza imaturității lor funcționale. Ar fi interesant să se determine dacă cuplarea metabolică astrocit-neuron lactat este necesară pentrumemorieformarea în timpul dezvoltării timpurii, așa cum este la vârsta adultă.

Interacțiunile metabolice astrocit-neuron diferă în mai multe moduri între creierul neonatal și cel adult (Brekke et al. 2015). De exemplu, în creierul adult, în condiții normale, glucoza este principalul substrat energetic. Prin contrast, în primele trei săptămâni de la naștere, creierul de șobolan neonatal este caracterizat printr-o utilizare redusă a glucozei, care coincide cu o expresie mai scăzută a transportatorilor de glucoză (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci și Simpson 2003) și utilizarea a altor substraturi, cum ar fi corpurile cetonice, ca surse de energie (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Într-adevăr, în timpul consumului de lapte bogat în grăsimi, corpii cetonici furnizează o parte substanțială din energia necesară creierului neonatal (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Acești nutrienți sunt mutați în BBB prin transportori de monocarboxilați (MCT) (Newman și Verdin 2014) a căror expresie scade rapid după înțărcare, în timp ce expresia transportatorilor de glucoză crește (Vannucci și Simpson 2003).

Chiar dacă creierul neonatal se bazează pe surse alternative de energie, glucoza este indispensabilă pentru dezvoltarea normală. Folosind glucoză marcată cu 13C și acetat marcat cu 13C, Morken și colegii (2014) au testat glicoliza, calea pentozei fosfatului (PPP), carboxilarea piruvatului și interacțiunile metabolice dintre astrocite și neuroni în creierul de 7-zobolan vechi de o zi. și a comparat acești parametri cu cei ai șobolanilor adulți. În creierul imatur, ei au observat un transfer mai mic de glutamat de la neuroni la astrocite, cuplat cu un transfer mai mare de glutamină de la astrocite la neuroni, ceea ce indică faptul că în creier funcționează mult mai puțin ciclu glutamat-glutamină în timpul dezvoltării timpurii. Această reducere a nivelului de glutamat disponibil pentru sinteza glutaminei este parțial compensată de o creștere a carboxilării piruvatului în comparație în creierul adult. Mai mult, în creierul neonatal, o fracțiune relativ mai mare de glucoză este metabolizată prin PPP și carboxilarea piruvatului decât prin calea glicolizei, care este mai puțin activă decât creierul adult (Brekke și colab. 2015; Morken și colab. 2014).

Glucoza, procesată de preferință de PPP, joacă un rol cheie în timpul creșterii rapide care are loc în primele săptămâni postnatale (Bandeira et al. 2009) prin furnizarea substraturilor necesare sintezei nucleotidelor și lipidelor, mielinizării și producerii de NADPH, un cofactor crucial implicat în apărarea celulară împotriva stresului oxidativ (Yager și Ashwal 2009). Astfel, un raport ridicat PPP-glicoliză poate explica capacitatea creierului neonatal de a se proteja mai eficient împotriva stresului oxidativ.

De ce există o rată mai mică de glicoliză în timpul dezvoltării timpurii? Mai mult, glicoliza joacă vreun rol înmemorieformarea la acele vârste fragede? Foarte puține studii au descris dacă și cum metabolismul glucozei și interacțiunile metabolice astrocit-neuron contribuie la formarea pe termen lung.memorie, și la funcțiile cognitive în general, în timpul dezvoltării. Primele descrieri ale unei astfel de contribuții la formarea memoriei în timpul dezvoltării au fost cele ale lui Gibbs și Hertz, descrise mai sus, care au folosit pui neonatali în studiile lor și au descoperit că aceștia necesită descompunerea glicogenului pentru sinteza glutamatului în astrocitare.memoriemecanisme (Gibbs et al. 2007). Mai mult, acești autori au raportat mecanisme de transport L-lactat (și/sau piruvat) derivat din glicogen între astrocite și neuroni la puii de o zi: de fapt, fie injectarea de D-lactat, fie inhibarea farmacologică a MCT cu -ciano{6 }}hidroxicinamatul (4-CIN) le inhibă memoria. În plus, descompunerea și resinteza glicogenului în timpul învățării și memoriei la această vârstă timpurie de dezvoltare au fost raportate a fi reglate de noradrenalină, serotonină și ATP (Gibbs 2016). Mai precis, s-a demonstrat că inhibarea receptorilor 2-adrenergici, serotoninergici ({5-HT2B) și purinergici P2Y1, toți care stimulează glicogenoliza, sau a 2-receptorilor adrenergici, care favorizează glicogenul sinteza, duce la afectarea memoriei la puii nou-născuți (Gibbs 2016).

În sistemele model de mamifere (adică, rozătoarele) și oameni, majoritatea studiilor s-au concentrat pe efectul glucozei asupramemorie. Constatarea esențială din ultimii 20 de ani este că glucoza, administrată cu puțin timp înainte sau după învățare, sau înainte de recuperarea memoriei, se îmbunătățeștememorieperformanţă (Messier 2004). Un efect similar a fost observat la șobolanii de o zi 17- și 18-, o vârstă care corespunde perioadei de amnezie infantilă (Flint și Riccio 1999; Flint și Riccio 1997). Amnezia infantilă se referă la incapacitatea adulților de a-și aminti amintirile timpurii. La oameni, ca și la animalele non-umane, amintirile formate în timpul vârstei amneziei infantile sunt foarte rapid uitate (Li et al. 2014; Madsen și Kim 2016).

Recent, am arătat că experiențele IA la șobolani sugari, deși aparent uitate, sunt de fapt stocate pe termen lung într-o formă latentă, deoarece aceste amintiri pot fi restabilite mai târziu în viață dacă sunt experimentate mementouri (Travaglia et al. 2016a). Spre deosebire de ceea ce se sugerase anterior, am descoperit că hipocampul sugarului (în ziua postnatală 17, PN17) este foarte receptiv și angajat în învățare și aduce o contribuție necesară la formarea amintirilor latente, de lungă durată prin recrutarea mecanismelor moleculare. tipice perioadelor critice (Travaglia et al 2016a și b). Prin urmare, am sugerat că, ca și în alte funcții și sisteme ale creierului, sistemul de învățare episodică trece printr-o perioadă critică, în timpul căreia sistemul hipocampal dobândește competență funcțională prin experiență (Alberini și Travaglia 2017).

Două studii au arătat că amnezia infantilă la șobolani poate fi atenuată prin administrarea de glucoză în momentulmemorietestarea retenției (Flint și Riccio 1997) sau timpul învățării (Flint și Riccio 1999). În primul studiu, 17-șobolanii de o zi au fost supuși condiționării IA; 24 de ore mai târziu, animalele au fost injectate sistemic fie cu ser fiziologic, fie cu glucoză, imediat înainte de testare. Sobolanii injectati cu solutie salina au prezentat slabimemorieperformanță, sugerând o uitare rapidă, în timp ce această pierdere de memorie a fost atenuată semnificativ la șobolanii cărora li s-a injectat glucoză (Flint și Riccio, 1997). În următorul studiu, aceiași autori au expus 18-șobolanii de o zi la o injecție subcutanată imediată după antrenament cu glucoză; acești șobolani au avut rezultate semnificativ mai bune decât animalele martor care au fost injectate cu soluție salină la un test de retenție dat la 24 de ore după antrenament (Flint și Riccio, 1999). Mecanismele prin care glucoza atenuează amnezia infantilă rămân necunoscute și o mai bună înțelegere a implicației funcționale a metabolismului glucozei și a cuplării metabolice astrocit-neuron înmemorieformarea în timpul dezvoltării ar putea oferi perspective importante asupra modului în care se dezvoltă sistemul de memorie, precum și să sugereze potențiale aplicații clinice pentru dificultățile de învățare.