Partea 2 Produse naturale marine: candidați promițători în modularea axei intestin-creier către neuroprotecție

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Proprietatea neuroprotectoare a astaxantinei a fost observată recent trecând prin efectele sale antiinflamatorii, anti-apoptotice și antioxidante, pe lângă menținerea plasticității neuronale [156–158]. Această colecție de caracteristici, astaxantina candidată ca agent terapeutic în bolile neurodegenerative. Deși, datorită comportamentului său antiinflamator și antioxidant, a fost investigat în sănătatea cardiovasculară, sindromul metabolic, managementul ulcerului gastric și malignitatea, toate având o caracteristică comună deinflamaţieși stresul oxidativ [159]. În construirea membranei celulare împotriva stresului oxidativ, care este exacerbat de îmbătrânire, astaxantina joacă un rol important prin aplicarea agenților antioxidanti asociați precum SOD, hemoxigenaza-1 (HO-1) și GSH. Structura sa unică de inele ionone purtătoare de cetone stabilizează radicalii în mod sinergic cu coloana vertebrală a polienei și îmbunătățește capacitatea antioxidantă [160]. Sa demonstrat că ROS ar putea fi epuizat in vitro prin utilizarea astaxantinei [161]. Suprimarea activării microgliale și, ca rezultat, scăderea producției de compuși citotoxici, este o altă funcție a astaxantinei [118]. S-a eliberat NO din microglia în timpulinflamaţie, reacționează cu superoxidul ducând la formarea de peroxinitrit care este un ROS, iar consecința finală este distrugerea proteinelor/lipidelor/ADN-ului [162]. S-a demonstrat că expresia și eliberarea IL-6, COX-2 a fost reglată în jos de astaxantină într-o microglia activată indusă de LPS, in vitro [163]. Sistemul imunitar al gazdei poate fi stimulat prin administrarea de astaxantina. Rezultatul a fost stimularea celulelor T care are ca rezultat producerea de IFN-, celulele B care ajung la secreția de IgA și celule natural killer, precum și generarea de IFN-c și IL-6 [164] .

Într-un studiu recent realizat de Wu și colab., astaxantina a făcut o schimbare în MG către suprimarea intestinală.inflamaţiecăile de stres /oxidativ prin inhibarea activării inflamazomului NLRP3 de colon [165]. În general, pe de o parte, astaxantina atenuează potențial căile neuronale dereglate. În plus, a modulat MG spre modularea intestinalăinflamaţie/stresul oxidativ/apoptoza. Între timp, expresia factorilor inflamatori, inclusiv TNF- și INF- a scăzut, în timp ce expresia IL{3} a crescut. Într-un alt studiu, prin reglarea microbiotei cecale, astaxantina a scăzut semnificativ expresia MyD88, TLR4 și p-p65, în timp ce crește expresia p65 [166]. Deci, având în vedere rolul modulator simultan al astaxantinei asupra intestinului și creierului, aceasta introduce astaxantina ca un candidat excelent în reglarea axei intestin-creier către neuroprotecție.

Licopenul este un alt carotenoid prin care intestinul și creierul își potențează relația benefică. Există în legume și fructe roșii, cum ar fi ardeiul roșu, papaya, roșiile, pepenele verde și, de asemenea, în alge. După 5 zile de administrare a dietelor pe licopen, cantitatea plasmatică aferentă de licopen este semnificativ crescută spre distribuție în sânge și creier. Licopenul pare să fie responsabil pentru reglarea intestinului-creier, apoi este evacuat în special nedigerat din corpul uman [167]. Studiile au indicat că echilibrul MG are o contribuție vitală la apariția/dezvoltarea colitei, care afectează funcția creierului prin reglarea fiziologiei intestinale [3,168]. Ca carotenoid, a demonstrat un rol critic în colită și tulburările de comportament asociate. Se arată că 40 de zile de terapie cu licopen (50 mg/kg greutate corporală/zi) la șoarecii masculi au prevenit afectarea intestinului și răspunsurile inflamatorii induse de sulfatul de dextran de sodiu (DSS). Licopenul a atenuat disfuncțiile induse de DSS ale comportamentului asemănător anxietății și depresiei prin suprimarea leziunilor sinaptice, inhibareaneuroinflamațieși creșterea expresiilor factorului neurotrofic și proteinei de densitate postsinaptică. În plus, licopenul a dus la remodelarea GM a șoarecilor cu colită prin reducerea abundenței relative de Proteobacterii și creșterea abundenței relative de Lactobacillus și Bifidobacterium. De asemenea, a stimulat producția de SCFA și a suprimat permeabilitatea LPS la șoarecii cu colită [169]. Rezultatele recente au demonstrat că MG germinează SCFA în Bacteroides și în unele altele. Printre acestea, Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium și Streptococcus produc acid acetic, Bacteroides, Coprococcus și Ruminococcus, germinează acid propionic și Lachnospiraceae Bifidobacterium, iar Coprococcus recoltează acid butiric [170]. Peretele celular al bacteriilor Gram-negative (de exemplu, Proteobacteria și Bacteroides) este compus în principal din LPS, care este un antigen activator al TLR4 în declanșarea răspunsurilor inflamatorii [169]. Aportul alimentar de bifidobacterii și lactobacili a arătat, de asemenea, efecte promițătoare asupra tulburărilor de comportament, cum ar fi depresia [168]. Rapoartele tot mai mari au indicat că distrugerea barierei intestinale ar duce, de asemenea, la o creștere a permeabilității intestinale. Ulterior, generarea unor compuși patogeni (de exemplu, LPS) este urmată de trecerea prin epiteliul intestinal și intrarea în sânge, pentru a declanșaneuroinflamație[171]. Rapoartele au dezvăluit că activarea microgliei și citokinele proinflamatorii (de exemplu, IL-1 și TNF-) ar putea deregla plasticitatea sinaptică față de tulburări emoționale și comportamente asemănătoare depresiei [127]. Astfel, licopenul atenuează tulburările de comportament induse de DSS și colita prin realizarea unui echilibru în axa intestin-creier a microbilor, reducând astfel activarea microgliei creierului și citokinele inflamatorii intestinale/creierului [172]. În acord cu studiile recente, un nivel scăzut de BDNF poate crește susceptibilitatea la stres pentru a afecta structura neuronilor creierului anterior. Prin urmare, a fost un marker de bun augur al unui răspuns antidepresiv pozitiv al medicamentelor înrudite [3]. Mai mult, licopenul a protejat și creierul împotriva tulburărilor de comportament prin modularea expresiei cerebrale a BDNF, precum și plasticitatea sinaptică asociată. Bidirecțional, controlează modificarea indusă de DSS a metaboliților MG, inclusiv SCFA și LPS. Astfel, licopenul remodelează GM al șoarecilor cu colită indusă de DSS, indicând faptul că echilibrul axei intestin-creier este un mecanism de bază [167]. În general, studiile au arătat că licopenul ar putea ameliora colita indusă de DSS, precum și simptomele asociate de anxietate și depresie. Ar putea fi clarificată de efectele utile ale licopenului asupra integrității barierei intestinale, precum și de rolul său modulator asupra MG și a producției asociate de metaboliți [172].

După cum sa menționat anterior, licopenul a demonstrat efecte benefice asupra SNC. Activitatea sa de reducere a stresului oxidativ și a apoptozei celulare indusă de hidroperoxid de tertbutil a promis utilizarea licopenului în AD. Licopenul are o varietate de activități, inclusiv creșterea nivelului enzimei GSH/GSSG, menținerea potențialului membranei mitocondriale, epuizarea ROS [173], reducerea nivelurilor de citokine inflamatorii și reglarea în jos a mRNA și a proteinelor TLR4 și NF-κB p65 [174]. În plus, efectele licopenului asupra recuperării neurologice șiantiinflamațieactivitățile au fost, de asemenea, investigate pe modele de șobolan pentru gestionarea ischemiei/leziunilor de reperfuzie ale măduvei spinării [175]. În timpul unui studiu clinic, licopenul a crescut abundența relativă a profilurilor MG, cum ar fi Bifidobacterium adolescentis și Bifidobacterium longum [176]. Deci, conform rolului critic al licopenului în modularea GM și a mediatorilor asociați ai axei intestin-creier, ar fi un agent promițător pentru neuroprotecție.

5.2. Polizaharide: Fucoidan, Chitosan, Alginat și Laminarin

Alte molecule antiinflamatorii care ar putea fi obținute din alge sunt polizaharidele, inclusiv chitosanul, laminarina, fucoidanul și alginatul [177]. Atenuarea căilor NF-κB și ERK/MAPK/Akt în microglia BV2 indusă de LPS a dus la răspunsuri antiinflamatorii deprimate de către o polizaharidă sulfatată numită fucoidan [178]. Într-un studiu in vivo al lui Shang și colab., fucoidanul a atenuat MG la șoareci prin creșterea abundenței Ruminococcaceae și Lactobacillus [179]. Într-un alt studiu, a atenuat inflamația colonului și disbioza MG prin inhibarea IL-1, IL{-6 și TNF-, în timp ce crește IL-10 [180]. Într-un studiu mai recent, hrănirea cu fucoidan din Okinawa mozuk a modificat compoziția microbiotei intestinale a peștilor zebra adulți, care s-a caracterizat prin apariția și predominanța bacteriilor multiple afiliate Comamonadaceae și Rhizobiaceae. De asemenea, au găsit o scădere a expresiei IL-1 [181] intestinale. Shi și colab., au arătat, de asemenea, că fucoidanul din Acaudina molpadioides a crescut abundența SCFA producătoare de scurte Coprococcus, Butyricicoccus și Rikenella, prin care a atenuat leziunea mucoasei intestinale [182]. Într-un studiu recent dublu-orb, controlat cu placebo, terapia combinată cu fucoidan a crescut SCFA fecale, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, în timp ce scade Prevotella copri [183]. Studii suplimentare s-au concentrat, de asemenea, pe potențialul fucoidanului în modularea MG prin țintirea mediatorilor antioxidanti (de exemplu, Nrf2 și GSH/GSSG) [184]. Oligozaharidele sulfatate ale gran-algelor Ulva Lactuca și Enteromorpha au proliferat agenții proinflamatori, au redus genele p53 și proteinei O1 (FoxO1) și au cauzat supraexprimarea genei Sirt1 la șoarecii SAMP8 [185]. În plus, a reglat în sens pozitiv expresia BDNF prin calea receptorilor kinazei B (TrkB) legate de ERK/CREB/tropomiozină și enzime antioxidante, cum ar fi HO-1, NAD(P)H chinin oxidoreductaza-1 (NQO{ {30}}) și subunitatea catalitică glutamat-cisteină ligază (GCLC) prin Akt [186].

A doua cea mai abundentă polizaharidă este chitina după celuloză [187]. Derivatul deacetilat, chitosanul, a demonstrat mai multe aplicații terapeutice, inclusiv efecte antimicrobiene/antifungice [188,189], antioxidante [190] și antitumorale [191]. Multe studii au arătat proprietățile neuroprotectoare, antioxidante și antiinflamatorii ale chitosanului. Gradul de deacetilare și dimensiunea lanțului sunt doi factori determinanți ai acestor proprietăți [192]. Într-un studiu realizat de He și colab., chitooligosaharidele au fost utilizate ca protecție împotriva stresului oxidativ cauzat de H2O2, iar cea mai mică concentrație cu cea mai mare eficacitate a fost raportată ca fiind de 0,02 mg/mL. De asemenea, sa demonstrat că chitosanul carboximetilat a avut un efect satisfăcător în protejarea celulelor Schwann împotriva daunelor induse de peroxid de hidrogen printr-o cale dependentă de mitocondrii [193]. În cele mai recente rapoarte, chitosanul a modulat potențial MG [194] prin suprimarea Helicobacter, promovarea Akkermansia [195] și scăderea nivelurilor serice de IL-6 și IL{-1 [196]. Yu și colab., au arătat, de asemenea, că suplimentarea cu chitosan a îmbunătățit Prevotella în cecalul porcilor [197]. Un alt polizaharid care a fost extras din alge este selenopolimannuronatul a fost preparat din polimannuronatul derivat din alginat. Alginatul este polizaharida structurală majoră a macroalgelor brune, care este utilizată pe scară largă ca aditivi alimentari și ingrediente alimentare funcționale datorită proprietăților fizico-chimice dorite și efectelor benefice bine-cunoscute asupra ecologiei intestinale [198]. Bacteroides ovatus este responsabil pentru fermentarea alginatului în intestin. Rezultatul fermentației alginatului de către microorganismele intestinale este SCFA, care acționează ca un furnizor de energie pentru celulele intestinale și imune [199]. Tratamentul cu alginat a redus markerii inflamatori IL-1 și CD11c și a îmbunătățit creșterea Lactobacillus gasseri MG, Lactobacillus reuteri și Akkermansia muciniphila la șoareci [200]. Astfel de roluri benefice ale alginatului asupra MG au fost raportate și în alte studii [201]. În plus, oligozaharidele derivate din alginat au reglat în jos expresia și enzimele agentului proinflamator în microglia BV2 indusă de LPS/A. Această oligozaharidă a scăzut, de asemenea, expresia TLR4 și NF-kB [202]. Din punct de vedere mecanic, alginatul a vizat căi oxidative (de exemplu, ROS) și neuroinflamație (de exemplu, TLR4) pentru a proteja leziunile neuronale. Așadar, reglarea căilor MG și neuronale dereglate de către alginat deschide drumul în atingerea unei axe promițătoare intestin-creier [203]. Alte polizaharide care ar putea fi fermentate de MG includ Laminarin [204]. Algele marine brune, cum ar fi Laminariaceae ca sursă și speciile Laminaria, Saccharina sau Eisenia ca secundare [205] conțin o polizaharidă liniară numită laminarin. Studiile au arătat proprietățile sale neuroprotectoare în evenimentele ischemice cerebrale prin reducerea gliozei și controlul microgliei proinflamatorii. Într-un studiu in vivo, laminarina a scăzut semnificativ Firmicutes GM în timp ce a crescut Bacteroidetes [206]. Pe de altă parte, laminarina prezintă potențiale efecte neuroprotectoare prin atenuarea inflamației și a stresului oxidativ. În acest sens, laminarina a redus IL-1, TNF-, în timp ce crește SOD, IL{-4 și IL{-13 la gerbilii în vârstă [207]. Deci, prin țintirea MG și declanșarea mediatorilor antiinflamatori și antioxidanti, laminarina ar putea deschide drumul în modularea axei intestin-creier către neuroprotecție. În plus, caragenanul derivat din algele roșii este o moleculă de biopolimer cu greutate moleculară mare, implică galactani liniari sulfatați [205]. κ-caragenanul extras din algele roșii Hypnea musciformis a arătat proprietatea neuroprotectoare în neurotoxicitatea cauzată de 6-hidroxidopamină pe celulele SH-SY5Y prin reglarea potențialului transmembranar al mitocondriilor și scăderea activității caspazei-3 [208]. Porfirina de la Porphyra yezoensis a suprimat generarea de NO în celulele RAW264.7 stimulate de LPS prin reglarea în jos a expresiei iNOS [209]. În plus, fracțiile de polizaharidă sulfatate din pilositatea Porphyra au avut proprietăți antioxidante și au evitat peroxidarea lipidelor în microzomul hepatic de șobolan [131].

În general, polizaharidele derivate din marin fie modulează MG, fie suprimă dereglările neuronale către atenuarea axei intestin-creier și dezvoltarea neuroprotecției.

5.3. Macrolactine/Antrachinone: Macrolactina A

Un alt exemplu de produse naturale marine sunt acțiunile macro. Acestea sunt coloana vertebrală polienică ciclică constând din 24-lactone inelare membre cu modificări, cum ar fi legarea glucozei-piranozide. Până acum au fost descoperite aproximativ 32 de macro-acțiuni, inclusiv 7-O-succinil prolactina A, macro-acțiuni A–Z, 7-O-succinil prolactina F, 7-O-malonil prolactina A și trei prolactină A care conțin eter. Sursele lor sunt sedimentele marine și izolatele din sol. Macrolactina A a prezentat efecte antibacteriene împotriva S. aureus și B. subtilis la o concentrație de 5, respectiv 20 µg/disc, cu capacitatea de a inhiba celulele canceroase de melanom murin B16-F10 in vitro, virusurile Herpes simplex de mamifere și protecția celulelor limfoblaste în opoziție cu HIV prin inhibarea replicării virusului [210]. O bacterie Gram-pozitivă care este un locuitor al sedimentelor de adâncime este o altă sursă de prolactină A. Acest compus are activități antibacteriene, antivirale și citotoxice. Ea arată o inhibare puternică a virusului herpes simplex la mamifer (tip I și II), protecție a celulelor T împotriva replicării HIV și suprimarea celulelor melanomului murin B16-F10 în testele in vitro [211]. Macro-acțiunile derivate din microorganisme marine inhibă mediatorii inflamatori prin modularea HO-1/Nrf2 și suprimarea TLR4 [212]. Yan şi colab. a arătat că tratamentul cu acțiuni macro a inhibat expresiile ARNm ale iNOS, IL{25}} și IL{26}}, in vitro [213]. Toate acestea ar putea introduce acțiuni macro ca modulatori promițători ai axei intestin-creier.

Pe lângă prolactina A, antrachinonele, ca și carotenoidele, au proprietăți antioxidante [88,214] și această proprietate se datorează structurii chinoide care le face capabile să participe la reacțiile de reducere-oxidare [215]. Antioxidant/pro-oxidant [216], antimicrobian/antiviral/antiparazitar [217], imunomodulator [218], diuretic/laxativ [109], vasorelaxant [219], scăderea lipidelor/glucozei [220] și activități estrogenice [221] ] de antrachinone extrase din surse marine sunt, de asemenea, raportate [222]. Aceste clase de medicamente marine au arătat potențiale răspunsuri neuroprotective prin suprimarea căilor inflamatorii/apoptotice/oxidative [223]. Referindu-ne la axa intestin-creier, antrachinonele au promovat în mod semnificativ creșterea dominantă a Akkermansia muciniphila și au suprimat creșterea Clostridium tyrobutyricum și Clostridium butyricum, precum și a bacteriilor producătoare de butirat, scăzând astfel nivelurile de butirat [224].

Deci, luând în considerare rolul neuroprotector al macrolactinelor/antrachinonelor, precum și efectele lor modulatoare asupra MG ar putea face viitorul lor acceptabil pe axa intestin-creier către neuroprotecție.

5.4. Diterpene/Sesquiterpene: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E și Zonarol

Coralii moi sunt rezervoare ale altor diterpene denumite structural derivate din marin ca metaboliți secundari cu proprietăți antioxidante. Ei participă la răspunsurile imune prin reglarea căii de semnalizare NF-κB la diferite niveluri [225,226]. O diterpenă din gorgonia cultivată din Taiwan Briareum excavatum, numită Excavatolide B, ar putea suprima expresia ARNm a COX-2 și iNOS în modelele de șoarece activate de macrofage induse de LPS prin efecte antiinflamatorii [227]. Activarea NF-kB este indusă de TNF- la locurile de inflamație în diferite boli și, prin urmare, a fost observată o inhibare puternică a activării NF-kB de către Lobocrasols A și B și alte diterpene cembranoide (crassumol E și (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,{11-trien{4-ol) care au fost obținute din extractul metanolic din coralul moale vietnamez Lobophytum crassum [228]. Compușii diterpenoizi noi din L. crissum au prezentat, de asemenea, efecte antiinflamatorii prin inhibarea COX-2 și iNOS [229]. Ulterior, ca sesquiterpenă, controlul este derivat din sursa marina de Dictyopteris undulata cu potențiale efecte antioxidante (creșterea NQO-1, HO-1 și PRDX4) pentru a modula axa intestin-creier [139,230]. Aceste efecte ar putea introduce diterpenele/sesquiterpenele ca agenți terapeutici promițători în modularea axei intestin-creier și a disfuncției neuronale.

5.5. Fitosteroli: Fucosterol și Solomonsterol A

Steroizii cu activitate antiinflamatoare puternică și suprimarea răspunsului imun ar putea fi găsiți în bureții marini. Receptorii farnesoidului X și pregnanului X au fost modulați de molecule steroidiene [231]. Agoniştii receptorilor pregnane X au demonstrat efecte promiţătoare în scăderea intestinalăinflamaţieși activitatea NF-kB [232]. Fucosterolul, ca fitosterol, cu o gamă variată de activități incluzând, antioxidant, antiinflamator, anticolinesterazic, neuroprotecția este extrasă din algele brune. În plus, poate inhiba acetil- și butiril-colinesteraza (AChE și BChE) și -secretaza (o enzimă implicată în producția de A, care este un jucător cheie în AD) și poate diminua moartea neuronală indusă de A [233]. Studii recente au demonstrat potențialul fucosterolului de a fi utilizat în bolile neurodegenerative. Deși mecanismul său precis este necunoscut. Datorită structurii sale asemănătoare colesterolului, ținte precum proteinele intracelulare sunt accesibile pentru acest compus și pot traversa membrana celulară. Dovezile din literatura de specialitate au arătat că proteinele țintă ale fucosterolului sunt implicate în căi inflamatorii cum ar fi TNF, factorul inductibil de hipoxie 1-alfa (HIF{-1), NF-kB și semnalizarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). NF-kB ca factor de transcripție participă la răspunsurile inflamatorii și imune și, prin urmare, are un rol major în bolile neurodegenerative. În cercetare, sa demonstrat că fucosterolul are un efect de slăbire asuprainflamaţieindusă de LPS în macrofagele RAW 264.7 [234]. Homeostazia colesterolului din creier este reglată de LXR, care sunt receptori nucleari cu capacitate de detectare a colesterolului. După activarea acestor receptori, aceștia inhibă producția de citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF- și IL-1. Pe lângă LXR-urile care afectează expresia genelor legate de metabolismul lipidic, ele blochează și expresia genelor inflamatorii inițiate de activarea TLR [234].

Calea PI3K/Akt în paralel cu calea de semnalizare MAPK modulează creșterea și supraviețuirea celulei. Aceste căi compuși din aval precum CREB, Bcl-2, caspaza{-9, IKK și NF-kB participă, de asemenea, la procesele de supraviețuire a celulelor. S-a demonstrat că CREB, care este un regulator de transcripție care detectează semnalul din amonte de la calea PI3K/Akt, a fost vizat de fucosterol.

CREB are o activitate pro-supraviețuire prin reglarea în sus a Bcl-2. Sinapsele colinergice, dopaminergice și serotoninergice sunt foarte abundente cu CREB, rezultând că fucosterolul ar putea avea un efect major asupra creșterii, supraviețuirii și activității neuronale. Maturarea neuronilor în evoluție, creșterea și supraviețuirea neuronilor maturi depind de calea de semnalizare a neurotrofinelor. Prin urmare, orice anomalie în această cale va provoca neurodegenerare. Dovezile au arătat că agenții mimetici cu neurotrofine ar putea fi utilizați în terapia AD. TrkB ca receptor al BDNF este una dintre țintele fucosterolului care confirmă activitatea mimetică a neurotrofinelor [234].

O citotoxicitate indusă 1-42-prin activarea semnalizării ERK1/2 mediată de TrkB în neuronii hipocampali primari ar putea fi inhibată de fucosterol, pe baza unei lucrări realizate de Oh și colegii săi într-un test in vitro. Traducerea rezultatelor in vitro a fost realizată prin arătarea efectelor fucosterolului asupra atenuării tulburării mentale A 1-42-stimulate la șobolanii în vârstă [15]. Andocarea moleculară și calculul energiei de legare într-o analiză in silico a confirmat afinitatea puternică de legare a fucosterolului la TrkB, care ar putea fi presupusă ca o dovadă suplimentară a activității mimetice BDNF a fucosterolului.

Activitatea antioxidantă a fucosterolului a fost dovedită prin efectul său de creștere a nivelurilor de enzime antioxidante, cum ar fi glutation peroxidaza (GPX1), SOD, CAT și HO-1 prin activarea Nrf2 și datele in silico privind legarea TrkB [235]. Plasticitatea sinaptică poate fi reglată de Ca2 plus semnalizarea la sinapsele glutamatergice. Proteinele sinaptice, cum ar fi GluN2A și AChE, care au o afinitate cu fucosterol, sunt asociate cu semnalizarea Ca2 plus, influențând astfel plasticitatea sinaptică care afectează memoria și cogniția. Pe baza informațiilor de mai sus, fucosterolul ca agonist al receptorului GluN2A NMDA ar putea fi utilizat pentru a îmbunătăți pacienții cu AD [234].

Deficitul colinergic are rol în patologia AD. Inhibitorul AChE, prin creșterea disponibilității acetilcolinei, poate compensa această deficiență, astfel încât fucosterolul cu proprietate inhibitoare a AChE, (confirmat de descoperirile de andocare moleculară) poate fi utilizat eficient în tratamentul pacienților cu AD [236]. TLR-urile sunt jucători cheie ai imunității înnăscute prin detectarea modelelor moleculare asociate patogenilor. Patogenia bolilor cronice, inclusiv neurodegenerarea, este asociată cu funcționarea defectuoasă a semnalizării TLR. O analiză in silico cu TLR ca țintă de proteine ​​a arătat interacțiunea fucosterolului atât cu TLR2, cât și cu TLR4, ceea ce duce la ideea utilizării acestuia în neurodegenerarea indusă de inflamație.

Nivelurile activității antioxidante ale SOD, GPx și CAT au fost crescute la modelele de șobolan induse de fucosterol [237]. Jung și colegii săi au arătat că fucosterolul a evitat generarea de ROS în macrofagele RAW264.7 induse de tert-butil hidroperoxid (t-BHP) [238]. De asemenea, într-o altă cercetare, s-a ajuns la concluzia că celulele HepG2 au fost protejate împotriva oxidării prin fucosterol [239], iar mecanismul prin care celulele epiteliale pulmonare au fost protejate a fost creșterea SOD, CAT și HO-1 și translocarea nucleară a Nrf2 [240]. Glicoproteina din U. pinnatifid a crescut activitatea SOD (53,45 la sută), iar activitatea xantin oxidazei a fost redusă cu 82,05 la sută. Diphlorethohydroxycarmalol și 6,60 -bieccol de la Ishige okamurae au prezentat activitate antioxidantă și au scăzut nivelul ROS în celulele RAW264.7 [131].

În timpul studiilor ulterioare, s-a observat că inflamația indusă de LPS a fost atenuată prin utilizarea fucosterolului în macrofagele RAW 264.7 [112] și macrofagele alveolare [241]. Neuroinflamația mediată de LPS sau A în celulele microgliale stimulate a fost, de asemenea, atenuată de fucosterol. Ecklonia spp. produce florotanini precum director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieccol și 8,80 -bieccol cu ​​proprietăți antiinflamatorii prin suprimarea căilor NF-κB și MAPK [243].

După cum sa menționat anterior, alte clase de produse naturale marine joacă, de asemenea, roluri critice în modularea axei intestin-creier. Dintre acestea, neoechinulina B, ca alcaloid extras din Eurotium sp. SF-5989 ciuperci marine. este în acest fel prin suprimarea NF-kB și p38MAPK spre inhibarea neuroinflamației [244].

În general, carotenoizii, polizaharidele, fitosterolii, terpenoizii, compușii fenolici și alcaloizii extrași din surse marine posedă mai multe activități biologice și beneficii pentru sănătate. Figura 1 prezintă structura chimică a produselor naturale marine candidate menționate mai sus, capabile să moduleze axa intestin-creier către neuroprotecție.

Ei au potențialul de a modula GM către neuroprotecție, atenuând astfel axa intestin-creier. Tabelul 2 indică compușii derivați din marin, precum și sursele asociate către răspunsuri neuroprotective.

Relația bidirecțională dintre MG și creier, precum și rolul critic al produselor naturale marine, sunt prezentate în Figura 2. După cum este descris, produsele naturale marine modifică MG către modularea căilor critice de stres inflamator/apoptotic/oxidativ dereglat în bolile neurodegenerative. , dezvăluind astfel neuroprotecția.

6. Concluzii

Pe lângă rolul MG în modularea disbiozei, rolul său critic în prevenirea/tratarea bolilor neurodegenerative (de exemplu, AD, ASD, ALS, MS și PD), precum și complicațiile asociate este de netăgăduit. Dovezile tot mai mari implică axa intestin-creier ca o posibilă țintă cheie în atenuarea tulburărilor neurologice.

Produsele naturale marine sunt agenți multi-țintă într-o modulare simultană a tulburărilor intestinale și supraintestinale. În consecință, carotenoizii, polizaharidele, fitosterolii, terpenoizii, compușii fenolici și alcaloizii, fie prin modularea indirectă a MG, fie prin suprimarea directă a neuroinflamației/apoptozei/stresului oxidativ, ar putea fi considerate o strategie potențială/eficientă în combaterea bolilor neurodegenerative. Pentru a face acest lucru, produsele naturale marine pot reduce potențial abundența relativă a MG dăunătoare, în timp ce cresc MG benefic pentru modularea mediatorilor inflamatori (de exemplu, NF-kB, TNF-, ILs, COX-2 și TLR), apoptoza ( de exemplu, caspaza, Bax/Bcl-2) și stresul oxidativ (de exemplu, ROS, Nrf2, HO-1 și ARE) în intestin. Acești compuși reglează, de asemenea, căile critice asociate din intestin, inclusiv PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE și ERK/CREB/MAPK. Având în vedere relația bidirecțională dintre intestin și creier, modularea acestor mediatori/mediatori de semnalizare în intestin ar duce la reglarea lor în creier către neuroprotecție.

Un alt domeniu de cercetare ar trebui să se concentreze pe studii preclinice pentru a dezvălui comunicarea moleculară precisă a axei intestin-creier, urmată de studii clinice bine controlate. Astfel de studii vor ajuta la investigarea celor mai potențiale produse naturale derivate din marin în prevenirea, gestionarea și tratamentul axei intestin-creier către neuroprotecție.