Partea 2:Care este rolul BDNF în leziunile cerebrale traumatice experimentale și clinice?

Persoană de contact: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 e-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pls click aici la partea 1

3.5.2. Dieta

Un total de 15 studii au examinat diferite efecte ale tratamentului alimentar asupratraumaticcreierPrejudiciuîn modele animale. Aceasta a inclus tratamentul cu Astaxantina (un remediu hermal derivat din alimente marine cu efecte antioxidante) [77], afine [51], restricție calorică [94], extract de ulei de țelină [82], curcumină [53,61], etanol [95], Imunocal (un supliment proteic bogat în cisteină) [96], procyanidă [65], revândvin [97], trelahoză [98], vitamina E [60] și tratamentul cu acizi grași nx3 [55,99] sau deficit de acid gras nx3 [54].

Chandrasekar et al. a examinat efectul intoxicației acute cu etanol în combinație cu traumatisme și a constatat că trauma a crescut ARNm BDNF în hipocampi bilateral la 1 și 3 ore după traumatisme în comparație cu falsul și că upregulation-ul indus de TBI al BDNF a fost redus semnificativ prin pretratarea etanolului [95].

Ren et al. examinat Resolvin, un docosahexaenoic (DHA) derivat esențial de acizi grași n-3. Studiul a examinat expresia proteinei BDNF în hipocampus la 7 DPI și, de asemenea, a constatat că TBI a indus expresia proteinei BDNF și că Resolvin D1 a crescut în continuare expresia BDNF și a ameliorat efectele cognitive ale TBI în testele de condiționare a fricii și de mers pe jos cu fascicul [97].

Agrawal et al. a constatat că FPI a redus expresia proteinei BDNF în cortexul frontal la 7 DPI în mod specific la animalele expuse la deficit de acizi grași nx3, dar că pretratarea acizilor grași nx3 a împiedicat acest lucru. Ei au arătat, de asemenea, că n-3 grupuri tratate cu acizi grași a petrecut mai mult timp în brațele deschise ale plus-labirint crescute, indicând scăderea anxietate [99]. Ji et al. a arătat că tratamentul cu Astaxantina îmbunătățit expresia proteinei BDNF la 7 DPI în cortexul ipsilateral, precum și mai repede NSS de recuperare și de performanță îmbunătățită în testul rotarod [77]. Krishna et al. a constatat că suplimentarea de afine a crescut expresia proteinei BDNF în hipocampus ipsilateral la 14 DPI, precum și îmbunătățirea performanțelor în labirint Barnes, cu toate acestea, în plus-labirint crescute nici o schimbare semnificativă a fost văzută în traumatisme sau grupuri de tratament [51]. Wu et al. examinat hipocampus ipsilateral la 4 DPI și a constatat că curcumina dietetice îmbunătățit expresia proteinei BDNF după traumatisme, precum și performanța în MWM [53]. În plus, ei au arătat mai târziu că curcumina dietetice, de asemenea, îmbunătățit expresia proteinelor BDNF la 8 DPI și rezultatul îmbunătățit în plimbare fascicul [61]. Ignowski et al. a constatat că tratamentul cu Imunocal a crescut expresia proteinei BDNF în ansamblucreierlizați la 3 DPI și, de asemenea, rezultate îmbunătățite în testele de mers pe jos, rotarod și labirint Barnes [96]. Procyanidins au fost examinate de Mao et al. care a constatat că tratamentul a crescut expresia proteinei BDNF la 14 DPI în hipocampul ipsilateral și a îmbunătățit performanța MWM [65]. În cele din urmă, Aiguo et al. a constatat că tratamentul cu vitamina E a crescut expresia proteinei BDNF la 1 săptămână după traumatisme în hipocampul ipsilateral și rezultatul îmbunătățit, așa cum a fost testat de MWM [60]. În rezumat, mai multe tratamente dietetice par să aibă un impact asupra expresiei BDNF și există o corelație între creșterea expresiei BDNF și rezultatul îmbunătățit.

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

3.5.3. Tratamentul cu celule stem

În materialul analizat, 9 studii au examinat tratamentele cu celule stem și efectul acestora asupra expresiei BDNF după TBI. Mahmood et al. examinat tratamentul intravenos cu celule stromale măduvă etichetate cu bromodeoxiuridină (BrdU). Ei au descoperit celule brdu-pozitive crescute în regiunile perilesionale, indicând migrarea celulelor stromale măduvei (MSCs). În plus, au constatat că tratamentul MSC a crescut semnificativ BDNF la 8 DPI, dar nu 2 sau 5 DPI în comparație cu vehiculul. În cele din urmă, ei au descoperit că grupul tratat cu MSC a îmbunătățit scorurile în mNSS și rotarod în comparație cu grupurile de control [100]. Mahmood et al. a examinat, de asemenea, recuperarea pe termen lung (90 DPI) și diferite doze de tratament intravenos cu celule stem stromale din măduva osoasă (BMSCs). Ei au descoperit că doze mai mari de BMSCs (4 × 106 și 8 × 106) a crescut semnificativ BDNF-nivelurile de proteine în comparație cu doze mici (2 × 106) și vehicul. Ei au constatat, de asemenea, că dozele mari și intermediare (4 × 106 și 8 × 106) au îmbunătățit NSS în comparație cu grupurile mici și tratate de vehicule. În cele din urmă, au găsit o creștere dependentă de doză a expresiei GFAP perilesionale [101]. Feng et al. a examinat administrarea intravenoasă a BMSC și a constatat că animalele tratate cu BMSC au crescut semnificativ numărul de celule care exprimă regiunea de determinare a sexului Y (SRY) co-etichetate fie cu antigen nuclear neural (NeuN), fie cu proteină acidă fibrilară glială (GFAP) în cortexul ipsilateral al șobolanilor în comparație cu animalele tratate cu vehicule, indicând faptul că BMSC au migrat în regiunea vătămată și s-au diferențiat pentru aNeuroniși astrocite. În plus, ei au descoperit că TBI singur nu a avut nici un efect asupra expresiei proteinei BDNF la 14 DPI cortexul ipsilateral, dar că tratamentul BMSC a crescut semnificativ expresia proteinei BDNF în comparație cu ambele grupuri de fals și traumatisme [81]. Deng et al. a examinat interacțiunea dintre tratamentul cu BMSC și factorul 1 derivat din celule stromale (SDF-1), care este o chemokină implicată în migrarea și supraviețuirea celulelor stem. Mai exact, au examinat microinjecția posttraumatică a BMSC-urilor cultivate în soluții cu și fără SDF-1. Ei au descoperit că numărul de celule pozitive BDNF a crescut în grupul tratat cu BMSC și a crescut în continuare în grupul tratat cu BMSC cultivat cu SDF-1. În plus, aceștia au constatat că grupul BMSC+SDF-1 a avut un rezultat mai bun în testele NSS și MWM în comparație atât cu BMSC fără SDF-1, cât și cu grupurile de vehicule [102].

Kim et al. a constatat că proteina BDNF a crescut în emisfera ipsilaterală la 2 DPI, dar nu a găsit nici o schimbare semnificativă a expresiei la 8, 15 sau 29 DPI în grupurile TBI în comparație cu falsul. Ei au descoperit, de asemenea, că tratamentul intravenos cu celule stem mezenchimale umane (hMSCs) a crescut în continuare expresia BDNF în ziua 2, dar nu a avut nici un efect semnificativ la alte date post-prejudiciu. Deși migrarea hMSC în zona afectată a fost confirmată de colorarea anticorpilor nucleilor anti-umani la 2 DPI, creșterea a fost tranzitorie și s-a constatat că a scăzut la 15 DPI. În plus, a existat doar o mică creștere a celulelor pozitive NeuN sau GFAP. În cele din urmă, ei au constatat că hMSC-urile au îmbunătățit rezultatele în testele rotarod și mNSS în comparație cu grupul TBI tratat de vehicul [103]. Qi et al. a examinat celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical (UC-MSCs) transplantate în regiunea perilesională și a constatat că UC-MSCs a crescut expresia proteinei BDNF la 2, 3 și 4 săptămâni, dar nu la 1 săptămână, după o leziune în comparație cu TBI tratată cu vehiculul. În plus, aceștia au constatat că grupul tratat cu UC-MSC a avut un număr mai mare de celule pozitive GFAP, precum și scoruri îmbunătățite în NSS în comparație cu vehiculele [104]. Wang et al. a constatat că transplantul intraventricular UC-MSC a crescut semnificativ numărul de celule BDNF-pozitive și GFAP pozitive în comparație cu grupul de control. În plus, aceștia au constatat că grupul tratat cu UC-MSC avea scoruri mai mici în NSS în comparație cu controlul [105].

Efectele neuroprotectoare ale extractului de cistanche

Cheng et al. examinat Jeleu Wharton lui, care este o matrice a cordonului ombilical, inclusiv cordonul ombilical uman celule stem mezenchimale. Ei nu au găsit nici o schimbare semnificativă în expresia proteinei BDNF în cortexul ipsilateral la 14 DPI în fals în comparație cu grupurile de traume, dar că atât proteina BDNF, cât și ARNm au fost semnificativ mai mari în grupul TBI care a primit transplantul Wharton Jelly în regiunea perilesională în comparație cu șobolanii tratați cu vehicule [72]. Xiong et al. a constatat că trauma a scăzut expresia proteinei BDNF în cortexul ipsilateral la 7 DPI. Ei au examinat celule stem neuronale (NSC) din hipocampi neonatali incubate pentruneurosferăformarea, precum șineurosferederivat de la Șoareci knockdown BDNF. Ei au descoperit că transplantul de NSCs în regiunea perilesională a inversat reducerea nivelului de proteine BDNF și că BDNF knockdownneurosferea produs mai puțin BDNF și synaptophysin. În plus, ei au descoperit că șoarecii tratați cu NSC au scăzut NSS în comparație cu șoarecii tratați cu NSC-urile BDNF-KD, precum și cu grupul TBI tratat cu vehicul. Grupul tratat cu NSC a avut, de asemenea, performanțe îmbunătățite în testul rotarod în comparație cu grupul TBI tratat de vehicul. În concluzie, ei au descoperit că transplantul NSCs a crescut expresia BDNF și a îmbunătățit rezultatul în testele NSS și rotarod prin activarea BDNF [79].

Pe scurt, toate studiile revizuite care au examinat tratamentul cu celule stem au constatat că mai multe tipuri de celule stem au crescut expresia BDNF. Cinci din nouă studii nu au inclus un grup fals separat de vehicul sau traumatisme. În ceea ce privește rezultatele funcționale, cele două studii care au examinat transplantul de celule stem din cordonul ombilical împreună cu studiul care a examinat transplantul Wharton's Jelly au constatat o îmbunătățireneurologicscoruri de severitate în grupele de tratament în comparație cu vehiculul [72,104,105]. Studiul care a examinat Jeleul lui Wharton a constatat, de asemenea, că șobolanii tratați au petrecut mai mult timp în cadranul corect și au avut o latență mai scurtă pentru a găsi platforma în MWM, precum și au petrecut mult mai mult timp explorând obiectul roman în testul de recunoaștere a obiectelor noi. Acest lucru indică faptul că transplantul Wharton's Jelly îmbunătățește memoria spațială și de recunoaștere a obiectelor după TBI la șobolani. Cele trei studii care au examinat tratamentul stromale al măduvei au constatat o NSS îmbunătățită în grupurile de tratament în comparație cu grupurile de vehicule, iar două dintre ele au constatat, de asemenea, deficite motorii îmbunătățite în testul rotarod în grupurile tratate cu celule stem derivate din măduvă, comparativ cu controlul [81,100,101]. Celulele stem din măduvă au îmbunătățit, de asemenea, rezultatele atât în timpii de latență de evacuare mai scurți, cât și într-o serie de treceri ale platformei în comparație cu controlul din MWM, indicând o memorie spațială îmbunătățită [102]. În studiul care a examinat transplantul de celule stem mezenchimale umane, au descoperit rezultate îmbunătățite în testele NSS și rotarod în grupurile tratate în comparație cu controlul [103]. În cele din urmă, studiul care a examinat celulele stem neuronale a constatat că grupurile tratate au îmbunătățit rezultatul NSS, precum și funcția motorie în testul rotarod după traumatisme [79].

Cistanche anti-Parkinson boli

3.5.4. Tratamentul căilor BDNF

Numărul de studii care examinează intervenția directă a căii BDNF în TBI este mic, iar această revizuire a inclus patru studii. Sen et al. a constatat că TBI a scăzut expresia proteinei BDNF în cortexul ipsilateral 21 zile după leziune. În plus, ei au examinat protein kinaza-ca endoplasmatic reticulum kinaza (PERK), o kinază în reticulul endoplasmatic activat de stres, cum ar fi TBI, care mediază inhibarea în aval de traducere. Studii anterioare au descoperit că fosforilarea PERK duce la activarea crescută a CREB și, astfel, la dereglarea BDNF. Ei au descoperit că un antagonist PERK GSK2656157 a crescut expresia BDNF și îmbunătățirea performanțelor cognitive în testul Morris apă labirint. Acest lucru indică faptul că inhibarea acestei căi a crescut expresia proteinei BDNF, care ar putea contribui la îmbunătățirea performanței în MWM [83]. Alders et al. și Yin et al. au examinat BDNF fuzionat cu un domeniu de legare a colagenului și expresia BDNF în cortexul ipsilateral la 28 de zile după rănire și au constatat că BDNF a fost cel mai crescut la șoarecii tratați cu BDNF fuzionați cu domeniul de legare a colagenului, urmată de animale tratate doar cu BDNF, urmate de TBI. Ei nu au găsit nicio diferență semnificativă în expresia BDNF între animalele false și șoarecii răniți [57,86].

BDNF are un timp de înjumătățire scurt și scăzut de sânge-creier permeabilitatea barierei și un grup au folosit nanoparticule acoperite cu agent tensioactiv, poloxamer 188 (PX), pentru a crește concentrația de BDNF în zonele țintă. Ei au descoperit că TBI a crescut expresia proteinei BDNF în emisferele ipsilaterale și contralaterale la 4 ore după rănire. În plus, expresia BDNF a fost încrețită ipsilateral la animalele tratate cu BDNF împreună cu nanoparticule cu și fără PX în comparație cu vehiculul și BDNF fără grupuri de tratament cu nanoparticule. Expresia BDNF contralaterală a fost crescută numai în grupul tratat cu BDNF împreună cu combinația de nanoparticule și PX. În evaluările funcționale, au constatat o îmbunătățire spontană a NSS în zilele 1-6, fără nicio diferență între grupuri. Cu toate acestea, în ziua 7 a existat o îmbunătățire semnificativă a NSS în grupul tratat cu BDNF împreună cu nanoparticule și grupul PX în comparație cu celelalte grupuri de tratament. În testul de evitare pasivă, grupul fals și grupul tratat cu BDNF împreună cu nanoparticula și PX au depășit celelalte grupuri care nu au avut rezultate mai bune decât animalele netratate [106].

3.5.5. 7,8-DHF și EVT901

Recent, flavonoidul sintetic 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) a fost descoperit în urma unui screening pentru molecule mici care ar putea activa selectiv receptorul BDNF TrkB. Acest lucru înseamnă că 7,8-DHF poate provoca efecte similare, ca BDNF încreier, și să fie mai util terapeutic datorită absorbției sale mai bune și capacitatea de a traversa sânge-creier barieră. 7,8-DHF a demonstrat o capacitate de a promova creșterea acestor dendrite în sinapse pentru a ajuta la restabilirea comunicării întreNeuroniîn modele animale de declin cognitiv.

Într-un model experimental TBI administrarea de 7,8-DHF înainte de rănire a redus moartea celulelor deNeuroniîn hipocampus. Necroza celulară redusă și apoptoza ar putea fi, de asemenea, observate la administrarea de (7,8-DHF) după tbi simulate la șoareci adulți [107]. Recent 7,8-DHF tratament a fost combinat cu exercitarea post-prejudiciu la șobolani și a arătat pentru a promova niveluri îmbunătățite de metabolismul celular, plasticitatea sinaptică și a crescutcreierfuncția circuitului [108].

În plus, un antagonist selectiv al p75NTR, EVT901, a fost identificat recent [109]. EVT901 inhibă p75NTR in vitro în timp ce crește fosforilarea TrkA, blochează apoptoza și crește creșterea neuritei înNeuroblastomCelule. În plus, tratamentul cu EVT901 la șobolani tbi expuse redusNeuronalemoartea în hipocampus și talamus, reducerea deficitelor cognitive pe termen lung și reducerea apariției activității convulsiilor post-traumatice.

Aceste două medicamente nou descoperite nu au arătat nici un efect dăunător în modelele animale și, oferă o oportunitate promițătoare pentru tratamentul farmacologic complementar al TBI.

extract de cistanche

3.6. BDNF la animalele transgenice

Expresia BDNF la animalele transgenice după TBI este un domeniu inedit și am inclus un total de trei studii. Rezultatele acestor studii variază în mod natural de la animale non-transgenice și, din acest motiv, rezultatele și metodele acestor studii nu au fost incluse în graficele anterioare.

Giarratana et al. examinat Val66Met-transgenic șoareci (Met +) și a utilizat un model de tbi ușoară repetate folosind un model lateral de percuție lichid prejudiciu. Giarratana et al. a constatat că proteina totală BDNF a fost scăzut la Met + răniți animale în cortexul ipsilateral la 21 DPI, dar că pro/matur-BDNF proteina a fost crescut în hipocampus ipsilateral la 1 DPI comparativ cu Met-. În plus, ei au descoperit că met +-animale au avut un volum mai mare de inflamație în comparație cu Val66Val la 21 DPI și că Met + animale au avut o activare crescută de microglia în ambele hippocampal și cortical țesuturile la ambele 1 și 21 DPI. Met+ au, de asemenea, o activare crescută a celulelor Caspase-3+ (un marker pentru apoptoza) comparativ cu Met- la 1 DPI și au niveluri crescute de celule FluorojadeC+ (un marker pentru apoptoza)neurodegenerare) comparativ cu Met- la 1 și 21 DPI. În cele din urmă, ei au descoperit, de asemenea, că Animalele rănite de Val66Met aveau un număr crescut de celule tau+ fosforilate (un marker pentruNeurodegenerativepatologie) comparativ cu Met- la 1 și 21 DPI și un număr crescut de celule GFAP+ în cortexul ipsilateral în Met+ comparativ cu Met- la 21 DPI, dar nu și 1 DPI, indicând activarea crescută a astrocitelor și riscul de cicatrizare glială [110].

Gao et al. a utilizat un cre / flox knockout condiționată (KO) de BDNF, care permite un site-knockout specifice de BDNF în granulareNeuronia girusului dentat al hipocampului. La animalele de control flox/flox, au descoperit că TBI a crescut expresia proteinei BDNF în hipocampus. La animalele ko condiționate, au constatat o scădere semnificativă a nivelurilor de BDNF în girusul dentat la animalele tratate cu fals și că TBI a crescut nivelurile de proteine BDNF în girusul dentat al șoarecilor KO într-o măsură mai mică decât creșterea animalelor de control flox/flox. În plus, au descoperit un număr semnificativ crescut de celule FJB + la animalele KO în comparație cu animalele rănite de control flox / flox, ceea ce indică faptul că eliminarea condiționată a BDNF duce la creșterea mortalității celulare în girusul dentat după traumatisme. Mai mult decât atât, ei au arătat că leziunile TBI induc în mod semnificativ nou-născutulneurondeces 24 h în urma leziunilor TBCI moderate și că KO condiționată BDNF crește în continuare moartea neuronului nou-născut în girusul dentat [111].

Cheng et al. studiat tromboospondin-1 (TSP-1) KO animale după leziuni corticale controlate. TSP-1 este o proteină matrice extracelulară secretată de astrocite încreierși a fost legată de mai multe patologii cerebrale. Chang et al. a constatat că la animalele de tip sălbatic (WT), TSP-1 a crescut în cortexul ipsilateral la 6 h la 3 zile, apoi a revenit la niveluri normale. Examinând relația cu expresia BDNF, ei au descoperit că TBI a crescut expresia proteinei BDNF atât în cortexul contra- cât și în cortexul ipsilateral în WT la 21 de zile după traumă. Cu toate acestea, în TSP-1 KO BDNF a crescut numai în cortexul ipsilateral și nu în cortexul contralateral. Acest lucru ar putea sugera o rezistență asociată epuizării genei TSP-1 a BDNF. Mai mult decât atât, ei au descoperit că măsurarea synaptophysin (un marker pentru cuantificarea sinapsei) nu a arătat nici o diferență între grupurile KO și WT înainte de TBI, dar că TBI a scăzut în mod similar semnificativ sinapsa în cortexul contralateral în comparație cu fals și WT. Nu a existat nici o diferență semnificativă în expresia sinaptică în cortexul ipsilateral între grupuri. În plus, TBI a crescut extravazarea în emisfera ipsilaterală, care a fost semnificativ exasperată la șoarecii KO TSP-1 în comparație cu WT. În testele funcționale, TSP-1 KO a înrăutățit semnificativ performanța în NSS în comparație cu WT post-TBI, indicând un răspuns mai rău al senzorului motor. Aderența la sârmă și testul de colț nu au fost semnificativ diferite în grupurile KO și WT și au revenit la normal la 10 DPI. În MWM, șoarecii TSP-1 KO au avut o latență crescută pentru a găsi platforma în comparație cu WT, dar nici o diferență semnificativă în timpii de intrare sau cadranul țintă. TSP-1 KO ar putea agrava recuperarea memoriei spațiale după TBI [112].

Beneficiile extractului de cistanche: protejează neuronii și previn apoptoza celulară

Discuție

Materialul revizuit este foarte eterogen în ceea ce privește examinareacreierregiuni, analiza temporală a expresiei BDNF după rănire, tipul de model de traumă și testele funcționale, precum și dacă a fost prezentat sau raportat un grup fals. Există o nevoie urgentă de standardizare a designului experimental pentru a oferi rezultate mai reproductibile și concluzii solide. Cu toate acestea, există un model general de expresie BDNF-ARNm crescută tranzitoriu în prima zi după traumatisme în hipocampul ipsilateral urmat de o scădere ipsilaterală și o creștere contralaterală. În mod similar, în cortexul ipsilateral, BDNF-ARNm a crescut în prima zi după traumă, urmată de o tendință de scădere a expresiei.

În ceea ce privește studiile umane, există o nevoie similară de standardizare și cohorte mai mari. În general, studiile sunt mici, cele mai multe au o populație de studiu<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Modele de celule stem pluripotente induse de om în cercetarea TBI

Așa cum am descris anterior, TBI este o condiție eterogenă și complexă care implică mai multe tipuri de celule SNC. Interacțiunile celulare și procesele subcelulare urmează modele temporale și spațiale care variază între indivizii afectați și între diferite leziuni. În consecință, TBI experimental este de obicei studiat folosind modele in vivo, de obicei rozătoare, recapitulând multe dintre caracteristicile menționate mai sus. Cu toate acestea, anumite aspecte ale TBI, cum ar fi contribuția factorilor autonomi celulari față de cei care nu sunt autonomi de celule, pot fi, de asemenea, studiate in vitro, permițând studii mai mecaniciste ale proceselor izolate. În plus, un dezavantaj față de modelele in vivo actuale sunt posibile diferențe între celulele umane și animale în ceea ce privește expresia genelor și proteinelor sau răspunsul la intervențiile farmacologice. Aceste diferențe pot underly unele dintre dificultățile în traducerea rezultatelor de la cercetare de bază la aplicații clinice.

4.2. Avantaje potențiale cu modelele iPSC

În conformitate cu literatura de specialitate, propunem ca modelele in vitro folosindNeuronaletipurile de celule diferențiate de celulele stem pluripotente induse (iPSCs) de subiecții umani ar putea fi utilizate ca model complementar, de exemplu, pentru studierea interacțiunilor dintre celule și celule, leziuni axonale difuze (DAI),neuroinflamație, precum și examinareaneuroprotectoaredroguri [113–115]. Avantajele utilizării modelelor bazate pe iPSC includ faptul că nu sunt necesare animale experimentale; impactul variațiilor genetice poate fi studiat la nivel celular; capacitatea de a studia umanNeuroni, care nu sunt accesibile la pacienții vii; și că proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice ale medicamentelor potențiale pot fi determinate în tipurile de celule umane țintă. În plus, subpopulațiile deNeuroniși celulele gliale de interes pot fi studiate individual sau în co-culturi.

Modelele mai avansate includ utilizareacreierorganoide derivate din iPSCs, care seamănă mai bine cu mediul tridimensional dincreierși să permită analize mai complexe [116 117], dar implică provocări în ceea ce privește achiziționarea și analiza datelor. În special, aceste modele pot recapitula, de asemenea, aspecte non-acute ale TBI, inclusiv agregarea tau hiperfosforilat și a proteinei de legare a ADN-ului gudron 43 (TDP43) [117], care a fost legată deNeurodegenerativeprocese cum ar fi encefalopatia traumatică cronică (CTE).

4.3. Studierea impactului polimorfismului BDNF Val66met

Propunem ca studiile derivate din iPSCNeuroniși glia de la pacienții cu TBI cu polimorfisme BDNF val66met ar putea oferi indicii despre modul în care această variație genetică influențează, de exemplu, secreția și semnalizarea BDNF, plasticitatea sinaptică șiNeuronaleși răspunsul glial la rănire. În plus, un astfel de model ar fi potrivit pentru studiile farmacodinamice și farmacocinetice ale efectelor celor două potențialeneuroprotectoarecompuși 7,8-DHF și EVT901.

Cu toate acestea, deoarece polimorfismul val66met a fost legat de diverseneurodezvoltareșiNeurodegenerativetulburări [118,119], prin urmare, propunem ca detectarea fenotipurilor asociate TBI să necesite în primul rând combinația cu un model in vitro stabilit pentru TBI, cum ar fi zgârierea, explozia, ultrasunetele focalizate de mare intensitate, hipoxia sau leziunile de întindere [113,117].

4.4. Considerații privind traducerea la om

Trebuie considerat că saltul monumental de la pacient la celulele dintr-un vas poate duce la fenotipuri subtile, artefacte sau irelevante din punct de vedere clinic [113]. Prin urmare, atunci când se proiectează un astfel de studiu, ipoteza trebuie să fie clar definită și bazată pe cunoștințele existente, mai degrabă decât să fie o metodă de screening pentru fenotipurile celulare.

În plus, trebuie luat în considerare faptul că polimorfismele nucleotidice unice (SNP) duc adesea la fenotipuri subtile și multifactoriale, care pot implica "lovituri multiple" la pacienți. Prin urmare, este posibil ca anumite fenotipuri asociate cu SNPs să nu se manifeste in vitro.

Deoarece celulele iPS derivate de la om sunt eterogene genetic, diferențele fenotipice dintre o linie de pacient și o linie de control se pot datora altor factori decât cei intenționați să studieze. O abordare pentru a depăși această problemă ar putea fi utilizarea mai multor linii de control, dar ca o dovadă a conceptului, s-ar modifica variația genetică a liniei de interes a pacientului folosind corecția genetică țintită pentru a crea o linie de control izogenă.

Pe scurt, modelele TBI bazate pe iPSC ar putea fi utile în studiile privind modul în care variațiile genetice ale genei BDNF afecteazăNeuronaleși funcția glială, și pentru a evalua noi candidați la medicamente, dar ar trebui să fie utilizate cu înțelepciune pentru a genera rezultatul relevant clinic.

4.5. Tratamentul TBI și cercetarea viitoare

În ceea ce privește tratamentultraumaticcreierPrejudiciu, mai multe dintre studii au arătat rezultate promițătoare și există dovezi ale unei corelații pozitive între creșterea expresiei BDNF și îmbunătățirea rezultatului funcțional, cel puțin în studiile pe animale. Acest lucru este clarificat în special în cazurile în care efectele pozitive ale tratamentului au fost anulate de un antagonist BDNF, dar, din păcate, acest lucru nu a fost adesea utilizat în materialul revizuit.

cistanche extract beneficiu: preveni bolile cerebrovasculare

Concluzie

Traumaticcreierrănirea este o problemă de sănătate la nivel mondial, cu consecințe potențial devastatoare pe tot parcursul vieții pentru fiecare pacient în parte. Atât rănirea, cât și reabilitarea sunt foarte complexe și sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege mecanismele patologice și pentru a oferi noi opțiuni de tratament pentru leziunea primară. Tratamentul căii BDNF ar putea oferi o nouă opțiune de tratament în îmbunătățirea rezultatelor funcționale. Deși potențialul de tratament cu molecula BDNF în sine este limitat din cauza permeabilității scăzute a sângelui-creier barieră și un timp de înjumătățire scurt, o opțiune ar putea fi tratamentul TrkB-agonist, cum ar fi 7, 8-dihidroxiflavona.

Autor Contribuții:D.G., A.K., S.T., și E.R., au scris manuscrisul. D.G. a creat cifrele. E.R. a asigurat conceptualizarea, supravegherea și revizuirea. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Elham Rostami este un membru clinic Wallenberg susținut de SciLife, Societatea Suedeză pentru Cercetare Medicală.

Declarația Comitetului de analiză instituțională: nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație privind disponibilitatea datelor:Nu se aplică.

Conflicte de interese:Autorii nu declară niciun conflict de interese.