Potențialul neuroprotector al crizinei: perspective mecanice și potențial terapeutic pentru tulburările neurologice

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

1 Departamentul de Farmacologie şi Toxicologie, Institutul Naţional de Educaţie Farmaceutică şi

Research (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2Departamentul de Farmacologie, Școala de Științe Farmaceutice, Universitatea Lovely Professional, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Departamentul de Medicină Nucleară, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4 Departamentul de Chimie Biologică, Facultatea de Medicină, Universitatea Națională și Kapodistriană din Atena,

1152 Atena, Grecia; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

Puterea cercetării în neurofarmacologie, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Universitatea Monash Malaezia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaezia; yam.paudel@monash.edu Corespondență: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 sau plus 91-829-976-4600

Rezumat: Chrysin, o moleculă bioactivă din plante, exercită o multitudine de efecte farmacologice, inclusiv antioxidante, antiinflamatorii,neuroprotector, și anti-cancer. Un număr tot mai mare de dovezi a evidențiat rolul emergent al crizinei într-o varietate deneurologicetulburări, inclusiv boala Alzheimer și Parkinson, epilepsie, scleroză multiplă, accident vascular cerebral ischemic, leziuni cerebrale traumatice și tumori cerebrale. Pe baza rezultatelor studiilor preclinice recente și a dovezilor din studiile pe oameni, această revizuire se concentrează pe mecanismele moleculare care stau la bazaneuroprotectorefectele crizinei în diferiteneurologiceboli. În plus, provocările potențiale și oportunitățile includerii chrysinului în repertoriul neuroterapeutic sunt discutate critic.

Cuvinte cheie: crizină; antioxidant;neuroprotectoragenți;neurologicetulburări; epilepsie; boli neurodegenerative

1. Introducere

Studiul Global Burden of Disease (GBD) și resursele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) raportează că efectele generale asupra sănătățiineurologicetulburările au fost subestimate. Cu o creștere constantă a vârstei globale a populației, povara globală crescută aneurologicetulburările reprezintă o provocare semnificativă pentru menținerea sistemelor de sănătate din țările în curs de dezvoltare și dezvoltate. Sunt disponibile informații limitate referitoare la prevalența, incidența și povara bolii asociateneurologicetulburări în India [1]. În ultimul deceniu, incidența crescută aneurologicetulburări a afectat negativ calitatea vieții, cu consecințe socio-economice grave. Datorită contribuției crescute a leziunilor legate și netransmisibileneurologicetulburări, cercetările s-au concentrat pe dezvoltarea unor strategii de management adecvate. Cel mai comunneurologicetulburările includ accidentul vascular cerebral, epilepsia, boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), scleroza multiplă (SM), paralizia cerebrală, tumora cerebrală și leziunea cerebrală traumatică (TBI), fiind responsabile pentru dizabilități majore la nivel mondial [1-5 . Majoritatea abordărilor farmacoterapeutice disponibile în prezent oferă o ameliorare doar simptomatică. Mai mult, efectele adverse asociate medicamentelor complică adesea managementul și înrăutățesc și mai mult calitatea vieții acestor pacienți. Prin urmare, în ultimul deceniu, cea mai mare parte a lucrărilor de cercetare s-a concentrat pe găsirea de alternative adecvate cu profiluri de siguranță mai bune. În acest sens, alimentele funcționale derivate din plante cu o mare varietate de proprietăți terapeutice și de siguranță au câștigat o atenție tot mai mare în rândul cercetătorilor. În general,

metaboliții secundari ai plantelor, inclusiv alcaloizii, flavonoidele, saponinele, terpenele etc., au potențial terapeutic. Flavonoidele sunt molecule bioactive, derivate din diverse plante și surse animale. Mii de flavonoide au fost raportate cu un spectru larg de beneficii pentru sănătate [3,4,6].

În dieta umană, flavonoidele reprezintă cel mai mare grup de substanțe polifenolice derivate din plante. În medie, consumul alimentar de flavonoide este de aproximativ 50-800 mg/zi. Așa cum a fost deja analizat pe larg în altă parte, flavonoidele exercită un rol benefic asupra sănătății datorită proprietăților sale antioxidante, anti-inflamatorii, antivirale și anticancerigene prin mai multe căi de semnalizare celulară [7]. Alimentele bogate în flavonoide, cum ar fi ceaiul verde, cacao și afinele, exercită efecte benefice prin interacțiunile flavonoidelor cu mai multe ținte moleculare. De exemplu, galatul de epigalocatechină (EGCG), sechestrat în vin roșu, ciocolată și ceai verde, s-a demonstrat că inhibă apoptoza neuronală indusă de A și activitatea caspazei, promovând supraviețuirea neuronilor din hipocamp [8]. În plus, o dietă suplimentată cu mure, care este îmbogățită în polifenoli, a fost asociată cu performanțe motorii și cognitive îmbunătățite la modelele de șobolani în vârstă [9]. Printre membrii familiei, crizina apare ca un flavonoid natural promițător, prezentând o serie de efecte neuroprotectoare prin atenuarea stresului oxidativ, neuroinflamației și apoptozei [3,6,7]. Crizina, cunoscută și sub denumirea de acid chrysinic, aparține clasei de flavone. Se obține în principal din miere, propolis, fructe și legume, în principal din plantele Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, calota de mlaștină și Oroxylem indicum. Are diverse proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatorii, antitumorali, antiastmatici, antihiperlipidemii, cardioprotector,neuroprotector,și renoprotector [3,8].

Deși există mai multe recenzii cu privire la rolurile flavonoidelor în sănătate și boală, aici abordăm în principal problemaneuroprotectorefectele crizinei, în special înneurologicetulburări, pe baza dovezilor preclinice acumulate, și discută potențialul său terapeutic emergent, precum și limitările care trebuie depășite pentru utilizarea sa clinică eficientă.

cistancheîn hindi înneuroprotector

2. Chimia și farmacocinetica crizinei

Crisina constă din două inele condensate (A și C) atașate cu un inel fenil (B) la a doua poziție a inelului C. În plus, la pozițiile 5 și 7 ale inelului A, este atașată o grupare hidroxil (Figura 1) [3]. Polifenolii nu sunt absorbiți ușor, în special sub formă de esteri, glicozide și polimeri. Datorită absorbției lor scăzute și ratei ridicate de metabolism și eliminare, au o activitate intrinsecă slabă. Polifenolii se degradează în agliconi și diverși acizi aromatici după hidroliza lor de către enzimele intestinale. Agliconii sunt glicozide cardiace, considerate cele mai puternice glicozide. Flavonoidele care apar în mod natural sunt metabolizate prin reacții de fază I și faza II (conjugare cu metilare, sulfatare și glucuronidare) și sunt eliminate din organism.

Pentru a aborda beneficiile farmacologice și biodisponibilitatea crizinei, este necesar să înțelegem rolul transportatorilor de eflux și soarta metaboliților săi. Există trei transportori principali pentru conjugații de crizină: (a) proteina asociată cu rezistența la multidrog (MRP2), (b) proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și (c) caseta de legare ATP (ABC). MRP2, cunoscut și sub numele de ABCC2, este un transportor de eflux de retragere care eliberează anioni, inclusiv conjugați de medicamente și bilirubină conjugată. Se exprimă în principal în ficat, rinichi și placentă. Metaboliții crizinei sunt transportați în celulele Caco-2 prin MRP2 [10]. Acești conjugați pot fi hidrolizați de sulfataze și glucuronide la crizină după efluxul lor în intestinul subțire. Studiile care utilizează linii celulare Caco-2 au arătat că crizina posedă proprietăți favorabile de transport membranar [10]. Cu toate acestea, o cantitate mare de crizină nemodificată în probele de scaun indică o absorbție intestinală slabă. BCRP (cunoscut și sub numele de ABCG2), un important transportator de eflux al familiei de proteine ​​ABC pentru metaboliții de fază 2 (conjugați de crizină), este situat la nivelul membranei apicale a enterocitelor și hepatocitelor.

Inhibitorul anionic, MK-571, s-a raportat că reduce eliminarea metaboliților de crizină (conjugații glucuronid și sulfat) din celulele Caco-2, sugerând că MRP2 poate inhiba efluxul de glucuronid de crizină și conjugați sulfat cu până la 71% [11]. Doza letală de crizină pe cale orală este de 4350 mg/kg [12].

Figura 1. Structura chimică a crizinei și a farmacoforilor importanți pentru activitatea antiinflamatoare și antioxidantă.

Limitarea majoră a crizinei este biodisponibilitatea sa slabă, în principal datorită metabolismului său ridicat. Este metabolizat pe scară largă de intestin, ficat și mai multe celule țintă, prin conjugare, biotransformare și producția de glucuronide și derivați de sulfat. Chrysin prezintă un volum de distribuție foarte scăzut, iar biodisponibilitatea sa orală este de aproximativ {{0}},003–0,02 la sută. Nivelurile în urină și plasmă ale metaboliților crizinei - sulfonat și glucuronid - sunt foarte scăzute, în timp ce bila conține cele mai mari concentrații [13]. Cu toate acestea, în prezent se fac eforturi semnificative pentru a depăși această limitare și sunt discutate mai jos.

3. Mecanisme potențiale de neuroprotecție ale Chrysin

S-a raportat că chrysin exercităneuroprotectorefecte prin diferite mecanisme, inclusiv funcții antioxidante, anti-inflamatorii și anti-apoptotice, inhibarea MAO și proprietăți mimetice GABA. Theneuroprotectormecanismele crizinei sunt ilustrate în figurile 2 și 3.

3.1. Chrysin ca agent antioxidant

Chrysin este un flavonoid, care posedă un sistem schelet de difenil propan (C6C3C6). În studiile privind relația structură-activitate, s-a demonstrat că scheletul difenil propan (C6C3C6) și poziția substituenților hidroxil (-OH) sunt foarte importante pentru activitățile antioxidante și antiinflamatorii ale crizinei (Figura 1). Înlocuirea ulterioară a acestor grupări hidroxil cu grupări metoxi sau etoxi determină reduceri ale activităților antioxidante și antiinflamatorii ale crizinei, în timp ce C=C (între pozițiile 2 și 3) este, de asemenea, important pentru aceste activități. Farmacoforii importanți ai crizinei și activitățile biologice corespunzătoare sunt ilustrate în Figura 1 [14].

Factorul nuclear eritroidian 2-factor 2 (Nrf2), un factor de transcripție important pentru mediarea efectelor antioxidante, este reglat în sus de crizină [15]. La activare, Nrf2 se decuplează de Keap1 și migrează către nucleu, unde se leagă de elementul de răspuns anti-oxidant (ARE) și activează procesarea în aval a hemoxigenazei-1 (HO-1) și NAD( P) H chinona oxidoreductaza 1 (NQO-1) (Figura 3). Semnalizarea în aval a Nrf2 stimulează producția de factori anti-oxidanți (SOD, GSH și GST) și astfel previne deteriorarea celulară indusă de stresul oxidativ [15].

Principalii mediatori ai stresului oxidativ implică diferite tipuri de specii reactive de oxigen (ROS) [16]. În timpul stresului oxidativ, echilibrul fin între producția și eliminarea ROS este perturbat, ducând la acumularea de ROS în interiorul celulei [16,17]. Expresia crescută a ROS în interiorul celulei duce la neurodegenerare prin creșterea peroxidării lipidelor, disfuncție mitocondrială și activarea morții celulare apoptotice [18]. Chrysin își exercităneuroprotectorefect în principal prin reducerea nivelurilor de prooxidanți (ROS și peroxidarea lipidelor) și creșterea factorilor de apărare antioxidanți (Figura 3) [19-23].

Figura 2. Efectele crizinei în rețelele de semnalizare asociate cu afecțiuni neuropatologice multiple.

Chrysin poate afecta indirect stresul oxidativ din interiorul celulei prin inducerea expresiei diferitelor enzime antioxidante cheie (Figura 2), inclusiv superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CAT) și glutation peroxidaza (GPx) [22,24-26] . Dintre cele trei izoforme de SOD prezente în corpul nostru, SOD1 și SOD3 joacă cele mai importante roluri în mecanismul de apărare antioxidantă [27,28]. SOD, CAT și GPx prezintă funcții antioxidante prin catalizarea dismutației superoxidului foarte reactiv la peroxidul de hidrogen mai puțin reactiv (H2O2), generând apă și o moleculă de dioxigen din H2O2, în timp ce inhibă peroxidarea lipidelor [25,28-30]. Glutationul (GSH), o tripeptidă abundentă în citosol și organele celulare, este oxidat în disulfură de glutation (GSSG), iar interconversia rapidă a GSH-GSSG-GSH menține echilibrul redox celular [31]. S-a demonstrat că crizina induce expresia GSH, reducând astfel stresul oxidativ [32].

Figura 3. Modularea căii NRF-2 și NF-KB de către crizină. ROS/RNS mediază alterarea semnalizării NRF-2 și interconectează cu calea de semnalizare NF-KB. Semnalizarea NRF-2 activează expresia proteinelor antioxidante și anume hemoxigenaza-1 (HO-1), NAD(P)H chinona oxidoreductaza 1 (NQO{-1) și glutamatul -subunitatea catalitică cisteină ligază (GCLC, o enzimă limitatoare de viteză pentru sinteza glutationului). Degradarea hemului produce monoxid de carbon (CO), care suprimă activarea NF-KB sensibilă la redox. Sunt ilustrate locurile plauzibile de acțiune ale crizinei.

3.2. Chrysin ca agent antiinflamator

Inflamația este răspunsul natural al organismului la răni, infecții sau traume. La inducție, aceasta duce la o cascadă de reacții care în cele din urmă îndepărtează agenții patogeni invadatori și demarează procesul de vindecare a rănilor împreună cu angiogeneza [33]. Primul pas cheie în neuroinflamație este activarea celulelor microgliale [34]. Activarea microgliei are loc în principal prin activarea căii de semnalizare c-Jun N-terminal kinazei (JNK) și factorului nuclear kappa amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-KB) [35]. Semnalizarea NF-KB poate fi agravată de modelul molecular asociat patogenului (PAMP)/modelul molecular asociat daunelor (DAMP) prin receptorii Toll-like (TLR) și receptorul pentru produsele finale glicate avansate (RAGE) [36]. Căile efectoare din aval ale NF-KB includ iNOS, ciclooxigenaza-2 (COX{-2) și diverse citokine pro-inflamatorii [37,38]. Nivelurile crescute de citokine proinflamatorii (IL-1, TNF- și prostaglandine) s-a dovedit că dăunează barierei hemato-encefalice (BBB) ​​și induc apoptoza în celulele neuronale [39,40]. Detectarea DAMP-urilor și a PAMP-urilor de către receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR) cum ar fi NLRP induce formarea agregatelor de proteine, conducând în cele din urmă la formarea de inflamozomi (Figura 2) [41]. Inflamozomii induc în continuare secreția de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL{29}}, IL{30}} și piroptoza, conducând la un răspuns sever al celulelor inflamatorii [42,43].

Sa demonstrat că activitatea antiinflamatoare a crizinei este de folosneuroprotectordupă ischemia cerebrală prin modularea receptorilor de estrogeni [44]. De asemenea, sa raportat că chrysin modulează expresia JNK și NF-KB și limitează astfel progresia neuroinflamației [35,45–47]. Sa demonstrat că modulează expresia NF-KB prin căile PI3K/AKT/mTOR și NLRP3 și că abrogă neuroinflamația [45,48–50]. Chrysin poate, de asemenea, inhiba neuroinflamația prin atenuarea formării inflamozomului prin atenuarea căii de semnalizare NLRP3 [48,49]. Pe de altă parte, crizina atenuează direct citokinele proinflamatorii (IL-1, TNF- și prostaglandine) și exercităneuroprotectorefecte [46,47,51].

3.3. Chrysin ca agent anti-apoptotic

Apoptoza este un proces natural de moarte celulară, mediat de două mecanisme, adică, căile extrinseci și intrinseci (Elmore, 2007). Calea extrinsecă începe după legarea liganzilor, cum ar fi Fas și TNF-, la receptorii de moarte FasR și respectiv TNFR (Figura 2) [52]. Aceasta induce semnale de moarte în interiorul celulei, ducând la activarea caspazei-8, care induce în continuare activarea caspazei-3. La rândul său, caspaza-3 declanșează o serie de reacții, cunoscută sub numele de calea de execuție, care în cele din urmă duce la apoptoză [52–55]. Pe de altă parte, calea intrinsecă începe cu acțiunea diferiților stimuli externi, inclusiv radiații, toxine, hipoxie și stres oxidativ, asupra celulei. Acestea cresc permeabilitatea membranei mitocondriale și eliberarea de proteine ​​pro-apoptotice în citosol [56,57]. Aceste evenimente conduc în continuare la activarea caspazei-9, care în cele din urmă activează caspaza-3, activând astfel calea de execuție [52,58]. S-a demonstrat că tratamentul cu chrysin reduce neurodegenerarea prin inhibarea căilor extrinseci, intrinseci și de execuție ale apoptozei și atenuând expresia TNF-, caspazei-3/8 și a stresului oxidativ (Figura 2) [47,59-61] .

Familia de proteine ​​BCL2 joacă un rol critic în controlul și reglarea procesului apoptotic. În timpul apoptozei, expresia proteinelor anti-apoptotice (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) este scăzută și expresia proteinelor pro-apoptotice (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik și Blk) este crescută [52]. Sa observat că administrarea de crizină este însoțită de o expresie crescută a proteinelor anti-apoptotice și o expresie scăzută a proteinelor pro-apoptotice [59–63]. Sa demonstrat că crizina care acționează asupra stadiului dereglat al proteinelor legate de apoptoză inhibă moartea neuronală a neuronilor granulari cerebelosi la șoareci [61].

3.4. Chrysin ca inhibitor MAO

Dopamina (DA) este unul dintre cei mai importanți neurotransmițători prezenți în creier. Niveluri reduse de DA sunt observate în regiunile creierului striat și hipocamp al pacienților cu PD. Biosinteza dopaminei începe cu hidroxilarea tirozinei de către tirozin hidroxilază, iar prin mai multe reacții, aceasta este sintetizată și stocată în veziculele sinaptice ale neuronilor dopaminergici [64]. Sa demonstrat că chrysin reduce epuizarea dopaminei și protejează împotriva neurodegenerării neuronilor dopaminergici ai creierului [61,65]. Sa observat, de asemenea, că tratamentul cu crizină poate induce în mod semnificativ recuperarea nivelului de dopamină în hipocamp și regiunea cortexului prefrontal a creierului [66].

După secreția din neuroni, dopamina este metabolizată de enzimele MAO și COMT (în DOPAC și HVA) și, într-o oarecare măsură, de alcool/aldehid dehidrogenază [64]. Chrysin inhibă activitatea MAO-A și MAO-B [61,67] și menține nivelurile de dopamină în creier. În plus, administrarea sa protejează împotriva modificărilor nivelurilor de dopamină, DOPAC și HVA în creierul animalelor induse de PD [65,68], susținând potențialul terapeutic al crizinei în PD.

3.5. Rolul neuroprotector al crizinei printr-o acțiune mimetică GABA

GABA este cel mai important neurotransmitator inhibitor din creier. Prezintă aneuroprotectorefect prin inhibarea leziunilor cerebrale, leziunilor neuronale, autofagiei (prin reglarea în sus a raportului Bcl-2/Bax și activarea moleculelor de semnalizare AKT, GSK{-3 și ERK), precum și moartea celulelor neuronale [69]. În acest fel, GABA demonstrează un potențial terapeutic în diverseneurologicetulburări [69,70]. Majoritatea flavonoidelor, inclusiv crizina, exercită un efect mimetic GABA [71]. S-a demonstrat că chrysin modulează receptorul GABAA și astfel abrogă anxietatea și comportamentul asemănător depresiei [72-74]. Prin urmare, poate acționaneuroprotectorprin modularea inervației GABAergice.

4. Rolul crizinei în diferite tulburări neurologice

Theneuroprotectorpotențialul crizinei a fost explorat pe scară largă în mai multeneurologicetulburări. O listă cuprinzătoare de studii care susțin rolul crizinei în diferiteneurologicetulburările este prezentată în tabelul 1.

Tabelul 1. Dovezile experimentale susținneuroprotectorrolul crizinei în diverseneurologicetulburări.

4.1. Chrysin în AD

AD este una dintre cele mai frecvente tulburări neurodegenerative progresive, caracterizată prin demență, în timp ce oligomerizarea beta-amiloidului (A) și hiperfosforilarea proteinei tau sunt considerate semne distinctive patologice importante. Aceste agregate proteice anormale inițiază o varietate de răspunsuri celulare (neuroinflamație, disfuncție mitocondrială, modificări epigenetice și modificări ale BBB) și în cele din urmă duc la moarte neuronală [108].

Studiile au arătat că crizina poate exercita efecte benefice în modelele de boală AD. Tratamentul animalelor cu nanosfere de silice PEGilate magnetice încărcate cu crizină a atenuat afectarea memoriei indusă de A, posibil prin reducerea nivelurilor de peroxidare a lipidelor din hipocamp și creșterea moleculelor antioxidante (GSH, GPX, catalaza, SOD, GSH), permițând neuroprotecția [1]. 22,83,109]. Într-un alt studiu, s-a demonstrat că crizina liberă, precum și CN-SLN, inversează tulburările de învățare, împreună cu reducerea neuroinflamației induse de A, prin scăderea expresiilor IL-1, IL{{8} } și TNF- în creier [82]. În hipotiroida indusă de MTZ și demența asociată, sa demonstrat că tratamentul cu crizină inversează pierderea memoriei prin răsturnarea nivelului scăzut de glutamat și a activității Na plus /K plus -ATPazei [110].

4.2. Chrysin în PD

PD este a doua cea mai frecventă tulburare neurodegenerativă, caracterizată prin manifestări motorii (bradikinezie, rigiditate, tremor) și non-motorii (durere, tulburări ale vezicii urinare și intestinale, depresie). Afecțiunea cronică dezactivează pacientul cu mers frământat, echilibru necorespunzător și tulburări cognitive [5,81].

Sa demonstrat că chrysin prezintă efecte benefice în diferite modele experimentale de PD. În modelul experimental de PD indus de 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridină (MPTP), tratamentul cu crizină a redus pierderea neuronilor dopaminergici, posibil prin atenuarea apoptozei prin modularea căii AKT/GSK3 și prin restabilirea dezechilibrului în proteinele familiei BCL2 [61]. Tratamentul cu chrysin a provocat, de asemenea, o reducere a pierderii neuronale dopaminergice induse de 6-hidroxidopamină (6-OHDA) în neuronii dopaminergici substantia nigra pars compacta, prin atenuarea stresului oxidativ prin activarea NRF2/HO{{14 }} calea și neuroinflamația [65,78]. Chrysin a restabilit pierderea neuronală dopaminergică striatală și a îmbunătățit turnover-ul dopaminei în striat [77], susținând efectul protector al crizinei asupra funcțiilor motorii [76].

4.3. Chrysin în epilepsie

Epilepsia este devastatoareneurologicetulburare caracterizată prin convulsii recurente neprovocate, care ar putea fi atribuite activității neuronale aberante. Patomecanismul epilepsiei nu este încă pe deplin înțeles. Cu toate acestea, dezechilibrul neurotransmisiei excitatorii și inhibitorii din creier poate contribui la generarea și propagarea convulsiilor. În plus, modificările expresiei canalelor ionice din creier sunt considerate drept o cauză de bază plauzibilă [111-113].

Extractul hidroetanolic de Passiflora incarnata L., forma sa apoasă (PIAE), precum și extractul hidroetanolic (PIHE) de Passiflora incarnata conțin crizină ca ingredient activ. Sa demonstrat că administrarea acestora reduce timpul de debut al convulsiilor induse de pentilenetetrazol (PTZ), împreună cu perioada de severitate și imobilitate [86,87]. Administrarea extractului etanolic din fructele Pyrus pashia (conținând crizină ca ingredient activ) a prezentat efecte anticonvulsivante în convulsiile induse de PTZ, împreună cu efecte antioxidante [85].

ce este acistanchepentruParkinson

4.4. Chrysin în MS

SM este o boală relativ comună a sistemului nervos central, caracterizată prin demielinizare inflamatorie. Teaca de mielina este esentiala pentru protectia axonilor neuronali din creier si maduva spinarii, iar SM este considerata o boala autoimuna. Modelul animal utilizat pentru mimarea patogenezei SM și studiul intervențiilor terapeutice este modelul experimental de encefalomielita autoimună (EAE). S-a demonstrat că administrarea de crizină în modelele de boli animale cu SM îmbunătățește scorurile clinice. Mai mult, inhibitorii histon deacetilazei (HDACi) au fost propuși ca agenți potențiali eficienți în bolile neuroinflamatorii, inclusiv SM, datorită lor.neuroprotectorși efecte imunosupresoare. Chrysin poate bloca expresia HDAC și poate reduce neuroinflamația într-un model EAE [114]. De asemenea, provoacă pierderea în greutate, scăzând citotoxicitatea la animale, sugerând că inhibarea HDAC de către crizină poate fi benefică în modelul EAE de rozătoare [93].

Crizina poate avea, de asemenea, efecte semnificative asupra DC umane (celule dendritice). Poate elimina în continuare monocitele din celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) in vitro și poate inhiba producția de citokine inflamatorii, împreună cu activitatea metabolică a PBMC stimulată de lipopolizaharide (LPS). S-a demonstrat în continuare că crizina induce modificări fenotipice și funcționale în DC [94]. În mod colectiv, aceste descoperiri sugerează că m-DC-urile tratate cu crizină pot avea potențialul de a reduce moleculele costimulatoare HLA-DR și de a induce proliferarea celulelor T. Prin urmare, s-a propus că efectele inhibitoare ale crizinei asupra prezentării antigenului pot juca un rol vital în patogeneza EAE și MS [109]. În plus, sa raportat că crizina inhibă expresia moleculei de adeziune a celulelor vasculare- 1 prin inhibarea semnalizării NF-KB/MAPK, care este, de asemenea, implicată semnificativ în patogeneza MS [46].

4.5. Chrysin în leziuni cerebrale traumatice și ischemice

TBI este considerată una dintre etiologiile comune aleneurologicetulburări. Există diverse trăsături clinice ale TBI, inclusiv vigilență redusă, atenție, pierderea memoriei, tulburarea vederii, slăbiciune musculară etc. S-a demonstrat că tratamentul cu crizină reduce disfuncția oculomotorie indusă de TBI și afectarea memoriei prin inhibarea neuroinflamației și apoptozei prin reglarea în creștere a Familia Bcl-2 și reglarea în jos a proteinei Bax [62,89]. Într-un alt studiu, chrysin a susținut atenuarea anxietății legate de TBI și a comportamentului asemănător depresiei. În plus, sa demonstrat că tratamentul cu crizină (10 și 20 mg/kg) reduce edemul cerebral după accidentul vascular cerebral ischemic [89]. Chrysin a redus și mai mult prejudiciul post-ischemic prin atenuarea expresiei citokinelor proinflamatorii (TNF- și IL-10), precum și prin reducerea expresiei proteinei pro-apoptotice (Bax) și creșterea proteinei anti-apoptotice (Bcl2), astfel exercitândneuroprotectorefecte [45,89].

4.6. Chrysin în glioame

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori cerebrale cauzate de proliferarea aberantă a celulelor gliale, care apar atât în ​​creier, cât și în măduva spinării. Celulele gliale, inclusiv astrocitele, oligodendrocitele și microglia, susțin funcția neuronală. S-a demonstrat că compușii găsiți în propolis, cum ar fi CAPE și crizina pot inhiba calea de semnalizare NF-KB, o axă cheie de semnalizare în dezvoltarea și progresia gliomului [115]. Mai mult, s-a observat că extractul etanolic de propolis interacționează cu complexul TMZ și poate inhiba progresia glioblastomului [115].

Tratamentul cu chrysin oprește ciclul celular al gliomului în faza G1 prin creșterea proteinei P21(waf1/cip1) și activarea P38-MAPK [100]. Crisina combinată cu extracte de ace de pin poate regla suprimarea O-6-Metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) și semnalizarea AKT, care joacă roluri cheie în gliomogeneză [99]. Chrysin a prezentat o activitate anti-glioblastom mai mare în comparație cu alți compuși (PWE, pinocembrin, tilirozid) în celulele GBM8901. A fost asociat cu o creștere redusă în intervalul de la 25 la 100 uM într-o manieră dependentă de timp în celulele GBM8901 [99]. Cu toate acestea, spre deosebire de alți compuși, crizina nu a provocat daune altor linii celulare gliale (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 și celule gliale mixte de șobolan), sugerând că poate prezenta proprietăți specifice anti-glioblastom fără a afecta celulele normale. 99]. Scindarea caspazei-3 și a poli (ADP-Riboză) polimerazei (PARP) a fost detectată în continuare la tratamentul cu crizină și s-a demonstrat că reduce proliferarea și induce apoptoza la concentrații mari [98].

4.7. Posibile limitări ale Chrysin și strategii de atenuare

Dovezile preclinice susținneuroprotectorrolul crizinei; cu toate acestea, studiile clinice sunt limitate din cauza biodisponibilității slabe a compusului [116,117]. Biodisponibilitatea scăzută (mai puțin de 1 la sută) este atribuită în principal solubilității sale slabe în apă, precum și metabolismului pre-sistemic extins și de prim pasaj [118,119]. Cea mai mare parte a crizinei administrate rămâne neabsorbită și este excretată în fecale, oferind dovezi ale biodisponibilității sale slabe [118,120–122]. Prin urmare, ar trebui să se acorde prioritate diferitelor abordări pentru îmbunătățirea biodisponibilității crizinei. Din punct de vedere chimic, schela de bază a crizinei ar putea fi modificată pentru a obține o mai bună biodisponibilitate și stabilitate metabolică, păstrându-șineuroprotectormecanisme. Abordările bazate pe formulare pentru îmbunătățirea biodisponibilității creierului par adecvate, păstrând în același timp mecanismele neuroprotective.

În ultimii ani, studiile s-au concentrat pe dezvoltarea mai multor formulări pentru a îmbunătăți eficacitatea crizinei prin depășirea problemei de biodisponibilitate scăzută. Abordările de nanoformulare au îmbunătățit biodisponibilitatea creierului. S-a demonstrat că nanoemulsiile pe bază de oleat de sodiu încărcate cu crizină inhibă conjugarea glucuronidelor de primă trecere a crizinei și au condus la o creștere de 4-ori a concentrației plasmatice de vârf [119]. Formularea de nanoparticule PLGA-PEG încărcate cu crizină a îmbunătățit absorbția celulară a crizinei în liniile celulare T47D și MCF7 [123]. În plus, co-cristalele de crizină au fost dezvoltate cu citozină și clorhidrat de tiamină pentru a crește ratele de dizolvare și solubilitate de 3-4-ori și, astfel, s-a detectat că absorbția de crizină a fost îmbunătățită în studii in vivo și in vitro [124]. Dezvoltarea nanoparticulelor solide de lipide încărcate cu crizină a dus la o biodisponibilitate orală îmbunătățită și similare.neuroprotectorefecte la doze mai mici [125]. Recent, dezvoltarea purtătorilor de lipide nanostructurați (NLC) încărcați cu crizină conjugați cu biotină a sporit cu succes concentrația plasmatică maximă a crizinei de 5-8-ori [126]. În general, abordarea de nanoformulare a îmbunătățit biodisponibilitatea și stabilitatea metabolică, păstrând în același timp efectul neuroprotector. Mai mult, adecvarea acestei abordări pentru îmbunătățirea biodisponibilității chrysinului nu a fost încă stabilită într-o configurație clinică.

planta cistanche

4.8. Concluzii și perspective de viitor

Dovezile preclinice emergente au sugerat că flavonoidele prezintă o coloană vertebrală promițătoare pentru dezvoltarea viitoare de medicamente legate de gestionareaneurologiceboli. Chrysin a apărut ca un flavonoid eficient și a câștigat o atenție extinsă în cercetare. Theneuroprotectorefectul crizinei a fost demonstrat prin potențialul său antioxidant, antiinflamator, anti-apoptotic și inhibitor de MAO. În ciuda mai multor studii preclinice care evidențiază rolul plauzibil al crizinei în diverseneurologicetulburări, dovezile clinice lipsesc în prezent, în principal din cauza biodisponibilității reduse și stabilității metabolice. Dezvoltarea de analogi sintetici ai crizinei și nanoformulărilor poate fi strategii promițătoare pentru a depăși provocările farmacocinetice asociate cu crizina. Dezvoltarea în continuare a unor nanoformulări specifice care vizează creierul și livrarea intranazală a crizinei pot avea avantaje suplimentare în îmbunătățirea biodisponibilității creierului, ocolirea efectului de primă trecere și construirea bazelor pentru investigațiile clinice viitoare.

Contribuții autor: Conceptualizare, AM și EA; metodologie, RB, PSM, AM; analiza formală, AM, NK; ancheta, RB, AM; resurse, RB, PSM; curatarea datelor, AM, RB; scriere—pregătirea proiectului original, AM, RB, PSM; scriere – revizuire și editare, CP, YNP, EA; vizualizare, AM; supraveghere, AM, EA, CP Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această lucrare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comitetului de evaluare instituțională: nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu au fost create sau analizate date noi în acest studiu. Partajarea datelor nu se aplică acestui articol.

Mulțumiri: Autorul (AM) dorește să mulțumească Departamentului de Farmaceutice, Ministerul Chimice și Îngrășăminte, Guvern. din India și Institutul Național de Educație și Cercetare Farmaceutică (NIPER), Guwahati, pentru infrastructura și facilitățile necesare. Imaginile au fost „Create with BioRender.com”.

Conflicte de interese: Autorii declară că nu există conflicte de interese legate de această lucrare.