Partea 2: Studiul Starmen indică faptul că tratamentul alternativ cu corticosteroizi și ciclofosfamidă este superior tratamentului secvenţial cu tacrolimus și rituximab în nefropatia membranoasă primară

ClicAICIpentru partea 1

DISCUŢIE

Studiul nu a reușit să susțină ipoteza că terapia secvențială cutacrolimusșirituximaba fost superior tratamentului alternant ciclic cucorticosteroizișiciclofosfamidaîn inducerea remisiunii persistente la pacienţii cu PMN. De fapt, am găsit acel tratament cucorticosteroizișiciclofosfamidaa fost mai eficient decât tratamentul secvenţial cutacrolimusșirituximabîn inducerea remisiunii. Apariția remisiilor a fost, de asemenea, mai rapidă la corticosteroizi.ciclofosfamidagrup, cu o diferență semnificativă în numărul de remisiuni deja la 3 luni. Mai mult, majoritatea remisiilor au fost complete în grupul cu corticosteroizi-ciclofosfamidă, în timp ce majoritatea remisiilor au fost parțiale în grupul cu tacrolimus-rituximab.

Studii anterioare cu inhibitori ai calcineurinei șirituximabau demonstrat că aceste medicamente sunt eficiente în inducerea remisiunii în PMN. S-a postulat că efectul favorabil al inhibitorilor de calcineurină în PMN ar putea fi atribuit în mare măsură efectelor acestora asupra citoscheletului podocitelor, rezultând o reducere nespecifică a proteinuriei.²³ Cu toate acestea, am constatat cătacrolimusa indus o scădere rapidă a nivelurilor de anti-PLA2R, în acord cu studiile anterioare.²⁴

Principala limitare a inhibitorilor de calcineurină este rata ridicată de recădere după întreruperea tratamentului, care apare la 40% -60% dintre pacienți. În studiul MENTOR,²⁰ rituximab(1 g în zilele 1 și 15 după randomizare și alte 2 perfuzii în luna 6 dacă pacientul nu a atins remisiune completă) a fost comparat cu ciclosporina administrată timp de 12 luni. Nu au existat diferențe semnificative în numărul de remisiuni la 12 luni. Cu toate acestea, o proporție mai mare de pacienți din grupul cu ciclosporină a recidivat după întreruperea tratamentului, iar numărul de pacienți în remisie la 24 de luni a fost semnificativ mai mare înrituximabgrup (60 la sută față de 20 la sută).

În studiul nostru, numărul de remisiuni la 6 luni a fost mai mic întacrolimus-rituximabgrup decât încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup.Rituximabperfuzia din luna 6 nu a atenuat diferența dintre ratele de remisie, deși numărul remisiilor complete a crescut dupărituximabinfuzie. O constatare importantă a fost numărul scăzut de recidive dupătacrolimusîntreruperea. Această constatare este în acord cu un studiu observațional anterior care a raportat un efect benefic alrituximab, perfuzat la debutul diminuării diminuării inhibitorilor de calcineurină, pentru a preveni recăderile la pacienții cu PMN care au răspuns la ciclosporină sautacrolimus.¹⁵

cistanchepoate satrata bolile de rinichiîmbunătăţifunctie renala

Patogenia recăderilor dupătacrolimusîntreruperea în PMN și mecanismele prin carerituximabpot preveni această complicație sunt neclare. În special,rituximabeste, de asemenea, eficient în reducerea numărului de recăderi ale sindromului nefrotic în alte boli de rinichi, cum ar fi boala cu modificări minime și glomeruloscleroza focală și segmentară.^25,26 În studiul de față, numărul scăzut de recăderi a compensat numărul mai mic decât cel așteptat de remisii la 24 de luni. În consecință, rata de răspuns finală a remisiilor întacrolimus-rituximabgrupul a fost de 58 la sută, similar cu cel obținut curituximab-doar în studii recente^19,20şi mai bună decât cea observată după ciclosporină sautacrolimusîntreruperea fără acoperire derituximabinfuzie.^13,14,24Pe de altă parte, trebuie considerat cătacrolimus-rituximabgrupul a avut 72% subiecți bărbați (față de 55% încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup) și au existat tendințe către niveluri mai ridicate de anti-PLA2R, un interval intercuartil mai mare de proteinurie și un interval intercuartil mai scăzut de albumină serică în acest grup. Deși nu sunt semnificative, aceste diferențe la momentul inițial pot fi influențat rezultatul spre un rezultat inferior întacrolimus-rituximabgrup.

De la descoperirea autoanticorpilor anti-PLA2R ca factor patogen al bolii la 70% -80% dintre pacienții cu PMN, un număr cumulat de studii au confirmat rolul crucial al măsurării în serie a nivelurilor anti-PLA2R pentru a prezice rezultatele clinice, să evalueze răspunsul terapeutic și să ajute la ghidarea duratei terapiei imunosupresoare.^2,27–31Am descoperit că atât corticosteroiziciclofosfamidașitacrolimus-rituximabregimurile au indus o reducere semnificativă a nivelurilor anti-PLA2R, deși răspunsul imunologic a avut loc mai rapid încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup.Ciclofosfamidăinduce ablația generalizată a leucocitelor și a celulelor plasmatice mature, rezultând o reducere mai drastică a producției de anticorpi decât medicamentele țintite mai specific, cum ar firituximabsau inhibitori ai calcineurinei, iar studiile anterioare au demonstrat eficacitatea agenților de alchilare în cele mai agresive cazuri de PMN.^32–34 Răspunsul imunologic precoce a fost urmat de remisiune clinică la marea majoritate a pacienților, ceea ce confirmă utilitatea monitorizării anti-PLA2R pentru tratamentul personalizat al bolii.

Rata reacțiilor adverse a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților tratațicorticosteroizi-ciclofosfamida, deși nu au existat diferențe în ceea ce privește numărul de evenimente adverse grave. Unele studii au arătat căciclofosfamidaterapiile bazate pe PMN sunt însoțite de complicații grave nefavorabile.^35,36Cu toate acestea, dozele cumulate deciclofosfamidaau fost mai mari decât cele utilizate în studiul nostru. Studiile observaționale au sugerat că schemele neciclice aleciclofosfamidatratamentele pe bază de -, folosind doze mai mici de medicament, pot obține rezultate satisfăcătoare în PMN.³⁷ Monitorizarea anti-PLA2R ar putea ajuta la reducerea duratei tratamentului la pacienții la care se observă un răspuns imunologic rapid. Alte studii retrospective au raportat rezultate încurajatoare cu utilizarea pulsurilor intravenoase deciclofosfamidaca înlocuitor pentru oralciclofosfamidala pacienţii trataţi cu regimul ciclic alternant alcorticosteroizișiciclofosfamida.^38,39 Pe de altă parte, ar fi important să se exploreze dacă utilizarea de doze mai mici decorticosteroizipoate reduce efectele secundare fără a scădea eficacitatea tratamentului. Aceste noi scheme de tratament cucorticosteroizișiciclofosfamidaar trebui să fie în mod ideal comparate cu tratamentele pe bază de inhibitori ai calcineurinei șirituximab. Fie că tratamentul cutacrolimuspeste 6 luni sau mai mari și doze mai devreme derituximabar putea crește ratele de remisiune la pacienții tratați cutacrolimus-rituximabar trebui explorate în studiile viitoare.

Prezentul studiu are limitări importante. A existat o lipsă de orbire în ceea ce privește intervențiile și evaluarea rezultatului. Dimensiunea limitată a eșantionului a împiedicat analiza prin subgrupuri prespecificate sau analiza detaliată a cineticii anti-PLA2R și a anticorpilor anti-PLA2R nu au fost măsurate la un număr de pacienți. Pentru că CD¹⁹þ Celulele B nu au fost măsurate, nu au fost informații despre adecvarearituximabdoza era disponibilă. Cu toate acestea, acest studiu a fost un studiu prospectiv controlat direct care a comparat tratamentul alternativ ciclic clasic cucorticosteroizișiciclofosfamidacomparativ cu alternativele terapeutice mai noi (tratament secvenţial cutacrolimusșirituximab), cu dimensiunea eșantionului și perioada de urmărire care ne-au permis să tragem concluzii importante despre tratamentul PMN în practica clinică a sindromului nefrotic la un număr semnificativ mai mare de pacienți decât tratamentul cutacrolimus-rituximab, deși efectele secundare au fost mai frecvente în primul grup.

METODE

Design de studiu

Acest studiu multicentric, prospectiv, deschis, randomizat, controlat, cu un design paralel de grup 2- (Figura 4) a fost conceput de investigatorii principali și desfășurat în 20 de locații (19 în Spania, 1 în Țările de Jos). O listă completă a locurilor de studiu și a investigatorilor este furnizată în materialul suplimentar. Membrii comitetului director și ai altor comitete de studiu pentru studiu sunt enumerați în materialul suplimentar. Protocolul studiului a fost publicat anterior40. Un consiliu de monitorizare a datelor și siguranței a asigurat siguranța participanților și integritatea studiului. Comitetele de etică autorizate în mod corespunzător au aprobat procesul la toate site-urile participante. Studiul este înregistrat la ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pacienții

Pacienții adulți (cu vârsta mai mare sau egală cu 18 ani) cu PMN dovedit prin biopsie au fost eligibili. Toți pacienții eligibili au fost urmăriți pentru o perioadă de observație de cel puțin 6 luni. Criteriile de includere au fost eGFR mai mare sau egal cu 45 ml/min per 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 la sută în timpul perioadei de observație) și hipoalbuminemie (mai mică sau egală cu 3,5 g/dl în perioada de observație). Toți pacienții au primit îngrijirea standard (terapie cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei/blocante ale receptorilor de angiotensină timp de cel puțin 2 luni și tensiune arterială controlată (mai mică sau egală cu 150/90 mm Hg) timp de cel puțin 3 luni, cu excepții în caz de de intoleranta, contraindicatii, sau tensiune arteriala scazuta, inainte de perioada de screening.In cazul femeilor fertile era obligatoriu un test de sarcina cu urina negativ.Criteriile de excludere au fost cauze secundare denefropatie membranoasă(boli autoimune sau infecțioase, neoplasme etc.), infecție cu HIV, boală hepatică, tratament cu alt medicament de investigație, reacție de hipersensibilitate sau alergie suspectată sau cunoscută la medicamentele din studiu, tratament anterior cucorticosteroizi(3 luni înainte de screening), alți agenți imunosupresori (6 luni înainte de screening),rituximab, sau orice alt agent biologic (cu 2 ani înainte de screening), non-răspuns la imunosupresoare anterioare, altă afecțiune gravă sau test de laborator anormal cu un risc potențial pentru rezultatul pacientului și dependența actuală de droguri sau alcool. Criteriile complete de eligibilitate, precum și criteriile de includere și excludere sunt furnizate în Metode suplimentare.

Intervenții și urmărire

Am folosit un algoritm care produce numere aleatorii în sistemele computerizate centrale pentru randomizare simplă, cu un raport de alocare egal (1:1) pentru intervenția cucorticosteroizi-ciclofosfamidasautacrolimus-rituximab. Numerele subiectelor au fost atribuite secvenţial pe măsură ce fiecare subiect a intrat în studiu.

Încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup, pacienții au primit metilprednisolon în lunile 1, 3 și 5 (1 g intravenos în zilele 1, 2 și 3, apoi 0.5 mg/kg/zi pe cale orală din ziua 4 până în ziua 30). În lunile 2, 4 și 6, pacienții au primit oralciclofosfamidaajustat în funcţie de vârstă şifunctie renala(1,0–2,0 mg/kg/zi timp de 30 de zile) (Metode suplimentare).

Cistancheeste, de asemenea, folosit pentru protejarea rinichilor și îmbunătățireanefropatie membranoasă primară.

Întacrolimus-rituximabgrup, pacienții au primit oraltacrolimus(0,05 mg/kg/zi), pentru a atinge nivelurile țintă din sânge de 5–7 ng/ml, timp de 6 luni. În ziua 180, pacienții au primit intravenosrituximab(1 g) șitacrolimusdoza a fost redusă cu 25 la sută pe lună, cu retragerea completă la sfârșitul lunii 9 (Metode suplimentare).

Tacrolimusdoza a fost redusă în caz de afectare a funcției renale (metode suplimentare). Pentru a minimiza reacțiile la perfuzie curituximab, pacienții au primit 100 mg metilprednisolon, 1 g acetaminofen și 50 mg difenhidramină. Ambele grupuri au primit profilaxie cu 160/800 mg trimetoprim/sulfametoxazol oral de 3 ori pe săptămână în timpul perioadei de tratament. Pacienții au fost trecuți la intervenții nestudiu în caz de lipsă de răspuns, iar pacienții cu o recidivă a sindromului nefrotic au fost clasificați ca „fără răspuns”.

Rezultate și definiții

Rezultatul primar a fost remisiunea completă sau parțială (obiectiv compozit) la 24 de luni. Obiectivele secundare au inclus rata remisiunii complete și parțiale la 3, 6, 12, 18 și 24 de luni; recidiva sindromului nefrotic la 6, 12, 18 și 24 de luni; răspuns imunologic la 3 până la 24 de luni; și procentul de pacienți fără creșteri mai mari sau egale cu 50 la sută ale creatininei serice și cu funcție renală păstrată (eGFR mai mare sau egală cu 45 ml/min pe 1,73 m2) la 24 de luni; și evenimente adverse. Obiectivele de siguranță au fost proporția de pacienți cu evenimente adverse legate de medicament în timpul studiului și doza totală cumulată primită din fiecare tratament din studiu.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 la sută față de valoarea inițială; si o valoare<3.5 g/24="" h="" plus="">functie renala(eGFR mai mare sau egal cu 45 ml/min la 1,73 m2). Niciun răspuns nu a fost definit ca o reducere a proteinuriei<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml măsurată cu un test imunoabsorbant legat de enzime comercial standardizat41 (Euroimmune, Lubeck, Germania). Răspunsul imunologic a fost definit de un nivel de anti-PLA2R mai mic sau egal cu 14 RU/ml. eGFR a fost calculat cuBoală cronică de rinichiEpidemiologie Ecuația de colaborare.

Cistancheeste folosit pentru a menține stabilulfunctie renalasi ajuta cuBoală cronică de rinichi și nefropatie membranoasă primară

analize statistice

Pe baza rezultatelor studiilor anterioare, am emis ipoteza unei rate de remisie de 60% la 2 ani pentrucorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 85 la sută pentrutacrolimus-rituximabgrup. Am planificat să includem 94 de pacienți, presupunând o putere statistică de 80%.

Rezultatul primar (remisie completă/parțială la 24 de luni), a fost analizat prin analize intenție de tratare și pe protocol, estimând RR cu 95% CI și comparat cu Pearson c2 sau testul exact Fisher. Riscurile de remisiune completă sau parțială la 3, 6, 12 și 18 luni au fost, de asemenea, estimate pentru evaluarea obiectivelor secundare. Au fost efectuate analize de subgrup ale rezultatului primar pentru a determina dacă diferența dintre tratamente a variat în funcție de subgrupurile de caracteristici inițiale: sex, vârstă, albumină, proteinurie, creatinina, eGFR și anti-PLA2R. Ratele de risc și valorile P pentru interacțiunea 2-laterală au fost calculate cu ajutorul modelelor de regresie Poisson modificate multivariate (regresia Poisson cu varianță robustă a erorii)

Pentru rezultatele secundare, diferențele dintre cele 2 grupuri de variabile continue au fost analizate cu testul t Student nepereche sau variabilele categorice au fost analizate cu probabilitatea c2 sau testul exact Fisher, după caz.

Datele longitudinale, cum ar fi albumina serică, creatinina serică, eGFR și alte măsuri repetate, de la randomizare până în lunile 3, 6, 9, 12, 18 și 24 au fost analizate cu ajutorul modelelor mixte liniare multivariate. Modelele includeau timp,

tratamentul și interacțiunea lor ca efect fix și subiect ca efect aleatoriu, cu o matrice de covarianță nestructurată. Nivelurile de proteinurie și anti PLA2R au fost analizate ca intervale mediane și intercuartile.

Analizele timp până la eveniment (timpul până la remisie, timpul până la recidiva sindromului nefrotic) au fost efectuate cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier, testului log-rank și modelelor de regresie a riscurilor proporționale Cox. Acei pacienți care au renunțat la studiu fără a ajunge la rezultatul primar au fost cenzurați.

Pentru a testa ipoteza hazardului proporțional, o covariabilă dependentă de timp a fost definită ca o interacțiune a variabilei de timp și covariata în cauză. Ipoteza riscurilor proporționale a fost acceptată ca rezonabilă atunci când semnificația coeficientului covariatei dependente de timp a fost semnificativă statistic. Factorii de referință asociați cu rezultatele majore au fost determinați prin utilizarea unui model de regresie a riscurilor proporționale Cox. Mărimea asocierii a fost raportată ca raportul de risc cu 95% CI.

O descriere detaliată a metodelor statistice este furnizată în Metode suplimentare. Toate analizele statistice au fost efectuate de statisticieni orbi pentru grupurile de tratament și folosind Stata 15 și SPSS 25.

Cistanchepoate evitanefropatie membranoasă primară.

APENDICE

Anchetatorii STARMEN

Spania. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Spitalul Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Spitalul Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Spitalul General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Spitalul Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Spitalul Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Spitalul Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Spitalul Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Clinica Spitalului, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Spitalul Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Spitalul Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Spitalul Reina Sofia, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Spitalul Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Spitalul San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Spitalul Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Spitalul Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Spitalul Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Spitalul Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Spitalul Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Spitalul Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Spitalul Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Spitalul del Henares: Vicente Paraíso; Spitalul Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Olanda. Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

DEZVĂLUIRE

GL a primit redevențe de la Euroimmune. MP a primit consultanță și onorarii de la Otsuka, Alexion, Fresenius și Retrophin și granturi de cercetare de la Alexion. Toți ceilalți autori au declarat că nu există interese concurente.

DISTRIBUIREA DATELOR

Datele din studiul STARMEN, inclusiv datele la nivel de pacient, pot fi făcute în acordul de partajare a datelor. Vă rugăm să contactați autorul corespunzător pentru partajarea datelor.

MULȚUMIRI

Lucrările din acest studiu au fost susținute de Institutul de Sănătate Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) granturi PI13/02495 și ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Asociația-Asociația Europeană de Dializă și Transplant (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) și Fundación para la Investigación Biomédica Spitalul 12 de Octubre (iþ12). Agențiile de finanțare nu au participat la niciuna dintre fazele studiului. GL a primit granturi de la Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), Agenția Națională de Cercetare (ANR, granturi MNaims ANR-17-CE{17-0012-01), „Investiții pentru viitor „ Laboratorul de excelență SIGNALIFE, o rețea pentru inovare pe căile de transducție a semnalului în științele vieții (ANR-11-LABX{-0028-01) cu doctorat alocat. burse pentru JJ, Inițiativa de excelență (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX{-01) și Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 și FDT201805005509]to).

Mulțumim personalului de studiu din toate site-urile participante și pacienților care au participat la studiu.

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

GF-J, JR-R, GL, PR, JW și MP au redactat manuscrisul. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW și MP au participat la colectarea datelor.

FC-F a efectuat analiza statistică și a contribuit la scrierea manuscrisului. Toți autorii au fost de acord cu conținutul manuscrisului, au revizuit proiectele și au aprobat versiunea finală.

MATERIAL SUPLIMENTAR

Fișier suplimentar (PDF)

Anchetatori și membri ai comisiei. Metode suplimentare.

Tabelul S1. Analize de sensibilitate în funcție de pozitivitatea anti-PLA2R.

Tabelul S2. Analize de sensibilitate la pacienții cu sau fără determinarea anti-PLA2R la momentul inițial.

Tabelul S3. Dozele medii și nivelurile medii din sânge detacrolimusîntacrolimus-rituximabgrup.

Tabelul S4. Caracteristicile inițiale ale pacienților care au obținut remisie completă sau parțială în orice moment al studiului și ale pacienților care nu au răspuns.

Tabelul S5. Proteinurie și albumină serică pe grupe și timp de la randomizare.

Tabelul S6. Creatinina serică și eGFR în funcție de grup și timp de la randomizare.

Tabelul S7. Evoluția anti-PLA2R și dezvoltarea răspunsului imunologic la pacienții care nu răspund.

Tabelul S8. Evoluția proteinuriei și a anti-PLA2R la pacienții care au prezentat o recidivă.

Figura S1. Analize de subgrup ale rezultatului primar compus (remisiune completă/parțială) la 24 de luni în funcție de caracteristicile neprespecificate ale pacienților la momentul inițial.

Lista de verificare CONSORT.

REFERINȚE

1. Couser W.Nefropatie membranoasă primară. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. Receptorul de fosfolipază A2 de tip M ca antigen țintă la idiopaticnefropatie membranoasă. N Engl J Med. 2009;361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molecular pathogenesis ofnefropatie membranoasă. Annu Rev Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Trombospondină de tip-1 care conține 7A în domeniul idiopaticnefropatie membranoasă. N Engl J Med. 2014;371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Remisiunea spontană a sindromului nefrotic la nivelul membranos idiopaticnefropatie. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Tratamentul membranoase idiopaticenefropatie. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Tratamentul membranoase idiopaticenefropatie. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443–458.

8. Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) Glomerulonefrita Grup de lucru. Ghidurile de practică clinică KDIGO pentru glomerulonefrită. Kidney Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Un studiu randomizat cu metilprednisolon și clorambucil la idiopaticmembranosnefropatie. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Un 10-an de urmărire a unui studiu randomizat cu metilprednisolon și clorambucil înmembranosnefropatie. Rinichi Int. 1995;48:1600–1604.

si etc.