Biomarkeri cardiaci și riscul de fibrilație atrială în boala cronică de rinichi: studiul CRIC

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D.; Leila R. Zelnick, Ph.D.; Michael G. Shlipak, MD; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D.; Jiang He, MD, Ph.D.; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD; Rajat Deo, MD; Bonnie Ky, MD, MSCE; Harold I. Feldman, MD, MSCE; John W. Kusek, Ph.D.; Christopher R. DeFilippi, MD; Myles S. Wolf, MD; Tariq Shafi, MD; Alan S. Go, MD; Nisha Bansal, MD, MS; în numele investigatorilor studiului CRIC*

Context-—Am testat asocieri ale biomarkerilor cardiaci ai întinderii miocardice, leziunilor, inflamației și fibrozei cu riscul de fibrilație atrială incidentă (FA) într-un studiu prospectiv alcronic rinichiboalapacientii.

Metode și rezultate - Eșantionul de studiu a fost de 3053 de participanțicronicrinichiboalaîn studiul multicentric CRIC (Chronic Renal Insuficiency Cohort) care nu au fost identificați ca având FA la momentul inițial. Biomarkerii cardiaci, măsurați la momentul inițial, au fost NT-proBNP (peptida natriuretică de tip N-terminal pro-B), troponina T de înaltă sensibilitate, galectina-3, factorul de diferențiere a creșterii- 15 și ST{ solubil. {7}}. Incident de FA („eveniment FA”) a fost definit ca spitalizare pentru FA. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 8 ani, 279 (9 la sută) participanți au dezvoltat un nou eveniment AF. În modelele ajustate, NT-proBNP (peptidă natriuretică de tip N-terminală pro-B) cu transformare log-transformată mai mare a fost asociată cu FA incidentă (raportul de risc ajustat [HR] per SD concentrație mai mare: 2,11; IC 95%, 1,75, 2,55). ), la fel ca și troponina T cu sensibilitate ridicată (HR 1,42; 95% CI, 1,20, 1,68). Aceste asocieri au arătat o relație doză-răspuns în analizele categorice. Deși ST-2 log-solubil a fost asociat cu riscul de FA în modelele continue (HR per SD concentrație mai mare 1,35; IC 95%, 1,16, 1,58), această asociere nu a fost consecventă în analizele categorice. Log-galectin- 3 (HR 1,{05; 95% CI, 0,91, 1,22) și factor de diferențiere log-creștere-15 (HR 1,16; 95% CI, 0,96, 1,40) nu au fost asociate în mod semnificativ cu FA incidentă.

Concluzii - Am găsit asocieri puternice între NT-proBNP (peptidă natriuretică de tip N-terminal pro-B) mai mare și concentrațiile de troponină T de înaltă sensibilitate și riscul de incidente de FA într-o cohortă mare de participanți cucronicrinichiboala. Creșterea întinderii miocardice atriale și leziunea celulelor miocardice pot fi implicate în sarcina mare a FA la pacienții cu boală cronică de rinichi. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Cuvinte cheie: fibrilație atrială • biomarker •cronicrinichiboala

cistanchepoate tratarinichiboalaîmbunătățirea funcției renale

Perspectivă clinică

Ce mai e nou?

• Mecanismul(ele) responsabil(e) pentru creșterea sarcinii fibrilației atriale în rândul persoanelor cu boală renală cronică sunt puțin înțelese.

• Am evaluat asocierile biomarkerilor cardiaci ai întinderii miocardice, leziunilor, inflamației și fibrozei cu riscul de fibrilație atrială incidentă într-o cohortă multicentrică mare de bărbați și femei cu boală cronică de rinichi.

• Biomarkerii cardiaci ai întinderii și leziunilor miocardice s-au dovedit a fi markerii predominanți ai riscului de fibrilație atrială la persoanele cu boală cronică de rinichi.

Care sunt implicațiile clinice?

• Descoperirile noastre oferă perspective mecaniciste asupra asocierilor puternice dintre boala cronică de rinichi și fibrilația atrială și pot informa studiile terapeutice viitoare menite să reducă riscul de fibrilație atrială la persoanele cu boală cronică de rinichi.

în rândul pacienților cu funcție renală normală.4,5 Cu toate acestea, patogenia FA la pacienții cu BRC rămâne puțin înțeleasă.

Întinderea peretelui miocardic atrial și afectarea celulelor miocardice au fost implicate în patogeneza FA.6 Biomarkerii cardiaci care reflectă aceste modificări patofiziologice au avansat înțelegerea determinanților FA în populația generală. De exemplu, NT-proBNP (peptida natriuretică N-terminală pro-B-tip), un marker al întinderii peretelui miocardic, este un predictor puternic al apariției FA dincolo de factorii tradiționali de risc de FA în populația generală.7 În mod similar, troponina cu sensibilitate ridicată T (hsTnT), un marker al afectarii celulelor miocardice, este, de asemenea, puternic și independent asociat cu FA incidentă în populația generală.8 Este posibil ca stresul susținut și deteriorarea peretelui miocardic, care este frecventă în CKD, să îi facă pe acești pacienți mai susceptibili la dezvoltarea de aritmii susținute, cum ar fi FA.9,10

În plus, s-a postulat că inflamația, fibroza și remodelarea miocardului joacă un rol în patogeneza și perpetuarea FA.6 În concordanță cu aceste mecanisme posibile, galectina-3, o lecitină care leagă beta-galactozidazei exprimată. de către macrofage care induce fibroză și remodelare adversă,11 s-a dovedit a fi un predictor independent al FA incidentă. În plus, factorul de diferențiere de creștere-15 (GDF{-15), o parte a factorului de creștere din familia de citokine a factorului de creștere transformator-b care crește ca răspuns la ischemia, întinderea și inflamația miocitelor, 12– 14 și ST2 solubil (SST2), un membru al familiei de receptori inter-Liukin-1 care promovează hipertrofia și fibroza cardiomiocitelor,15,16 s-a dovedit, într-o măsură variabilă, asociată independent cu FA în general. În CKD, modelele animale și studiile pe oameni au sugerat că chiar și tulburările ușoare ale funcției renale conduc la accelerarea fibrozei miocardice și au arătat o legătură strânsă între inflamație și fibroza atrială stângă.19–21 Contribuția relativă a acestora. căile biologice către FA nu au fost bine caracterizate în CKD, unde patofiziologia bolilor cardiovasculare este unică.

În acest context, evaluarea biomarkerilor cardiaci la pacienții cu CKD poate oferi o perspectivă asupra căilor mecanice specifice prin care CKD este asociată cu FA. În acest studiu, am evaluat asocierile a 5 biomarkeri cardiaci (NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 și SST2) cu riscul de FA incidentă într-o cohortă multicentrică mare de bărbați și femei. cu CKD.

Metode

Studiază Populația

Studiul CRIC (Chronic Renal Insuficiency Cohort) este un studiu de cohortă, prospectiv, multicentric, în curs de desfășurare, pe 3939 de participanți, stabilit pentru a examina factorii de risc pentru progresia BRC și dezvoltarea și agravarea bolilor cardiovasculare la pacienții cu BRC.22,23 Bărbați adulți. și pacienții de sex feminin cu BRC cu vârsta cuprinsă între 21 și 74 de ani erau eligibili pentru a participa dacă îndeplineau următoarele criterii de filtrare glomerulară estimată (eGFR) specifice vârstei: 20 până la 70 ml/min pe 1,73 m2 pentru vârsta de 21 până la 44 de ani, 20 până la 60 ml /min la 1,73 m2 pentru vârsta cuprinsă între 45 și 64 de ani și 20 până la 50 ml/min la 1,73 m2 pentru vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani. Criteriile de excludere au inclus insuficiența cardiacă (IC) cu clasa funcțională III sau IV a Asociației Inimii din New York și boala polichistică de rinichi.

Pentru acest studiu, am exclus participanții care au fost identificați ca având FA la momentul inițial (definit fie prin auto-raportare, fie prin dovezi de FA la o vizită de studiu de bază ECG) (N=666) și participanții cărora le lipsea cel puțin 1 dintre cei 5 biomarkeri cardiaci de interes măsurați (N=220). Populația finală a studiului a constat din 3053 de participanți.

CRIC a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale tuturor instituțiilor participante. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris înainte de începerea studiului. Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Biomarkeri cardiaci

diagnostics.us) pe ElecSys 2010 la Universitatea din Maryland. Intervalul de valori pentru NT-proBNP a fost de la 5 la

{{0}} pg/mL și coeficientul de variație (CV) a fost de 9,3% la un nivel de 126 pg/mL și 5,5% la 5319 pg/mL. hsTnT a fost măsurat utilizând testul extrem de sensibil cu un interval de valori de la 3 la 10 000 pg/mL. CV-ul a fost de 6,0 la sută la un nivel de 26 pg/mL și de 5,4 la sută la 2140 pg/mL. Valoarea de la a 99-a percentila de la o populație de referință sănătoasă a fost de 13 pg/mL pentru hsTnT cu un CV de 10%. 13

Galectina{{0}}, GDF-15 și SST2 au fost măsurate din plasmă EDTA stocată la 70 grade din probe la momentul inițial în lot la Laboratorul Universității din Pennsylvania. Galectina-3, GDF- 15 și SST2 au fost măsurate utilizând ELISA și au avut CV intra-test de 4,0 la sută, 2,0 la sută și, respectiv, 2,6 la sută.

Incident AF

Incidentul de FA a fost definit ca spitalizare pentru FA și confirmat prin adjudecarea medicului.24 La fiecare vizită de studiu, participanții au fost întrebați dacă au vizitat un departament de urgență sau au fost internați. Fișele medicale de la spitalele sau sistemele de sănătate corespunzătoare au fost solicitate pentru întâlniri de calificare. Codurile de diagnostic pentru FA (Clasificarea internațională a bolilor, a noua revizuire, modificarea clinică 427.31 sau 427.32) au determinat recuperarea dosarelor medicale și revizuirea centralizată pentru stabilirea incidentului de FA. Adjudecarea finală a evenimentelor a fost făcută după ce cel puțin 2 medici din studiu au revizuit toate evenimentele posibile de FA prin revizuirea manuală a dosarelor medicale relevante. ECG-urile spitalizate (dacă sunt disponibile) au fost revizuite și au făcut parte din procesul de adjudecare.

Evaluări de bază

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg/dL sau utilizarea de medicamente pentru diabet zaharat, inclusiv insulină. Măsurătorile suplimentare au inclus proteina totală în urină de 24-oră, glucoza, colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate joasă și colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mare. Markeri ai metabolismului mineral anormal, inclusiv factorul de creștere a fibroblastelor-23, fosforul seric și PTH total, au fost utilizați în modele multivariabile, deoarece studiile anterioare au arătat o asociere independentă între acești markeri și riscul de FA.24

Ecocardiogramele au fost obținute în întreaga populație de studiu la 1 an după vizita inițială, iar măsurile au inclus fracția de ejecție a ventriculului stâng, masa ventriculară stângă indexată la suprafața corpului și diametrul atriului stâng.25,26 Evaluările au fost efectuate folosind 2-dimensionale. imagini ecocardiografice și cuantificate într-un laborator central, urmând un protocol de imagistică standard din ghidurile Societății Americane de Ecocardiografie.27

Creatinina serică a fost măsurată utilizând o metodă enzimatică standardizată la laboratorul central CRIC.28 Estimarea RFG a fost calculată pe baza creatininei serice (www.roc he-diagnostics.us; CV 1,1 la sută) utilizând ecuația Colaborare pentru boala renală cronică pentru epidemiologie (CKD-EPI). ).29

CERCETARE ORIGINALA

Analize statistice

Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a rezuma caracteristicile demografice și clinice inițiale pe chintile (cu excepția hsTnT) ale fiecărui biomarker cardiac și au fost calculate ratele brute de incidente de FA la 1000 de ani-persoană.

În analizele timp până la eveniment, participanții au fost urmăriți pentru prima apariție a unui eveniment AF. Cenzurarea a avut loc la ultima oră de urmărire (din cauza decesului, a pierderii urmăririi sau a cenzurii administrative). Metode separate de regresie Cox au fost utilizate pentru a evalua asocierile dintre NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF{-15 și SST2 continuu și categoric folosind chintile cu incidente AF. O excepție a fost hsTnT, care a fost analizat în tertile ale intervalului detectabil cu categoria de referință corespunzătoare unui interval nedetectabil. Ipoteza riscurilor proporționale a fost testată prin examinarea dependenței de timp a reziduurilor parțiale Schoenfeld. Din cauza distribuției neregulate a biomarkerilor cardiaci, estimările raportului de risc în analizele continue au fost calculate presupunând o relație liniară log-log cu FA incidentă. Forma funcțională a asocierii incidentului, FA și fiecare biomarker cardiac a fost mai departe

evaluat cu modele spline de regresie penalizate cu 3 grade de libertate folosind comanda pipeline din pachetul de supraviețuire R.

Modelele multivariabile au fost ajustate pentru covariabile considerate înainte de a fi posibil asociate cu FA, inclusiv centrul clinic, vârsta, sexul, etnia, eGFR, proteina urinară 24-oră, colesterolul din sânge sistolic, istoricul de boală cardiovasculară auto-raportată, inclusiv IC, utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorilor de angiotensină, b-blocante și diuretice.

Au fost efectuate mai multe analize de sensibilitate. Pentru a evalua independența dintre biomarkeri în asocierea lor cu FA, s-au efectuat analize cu modele multivariabile incluzând toți cei 5 biomarkeri cardiaci. Deoarece biomarkerii cardiaci pot fi markeri surogat ai insuficienței cardiace subclinice, analizele au fost efectuate cu ajustări statistice suplimentare pentru măsurile ecocardiografice ale structurii și funcției ventriculare stângi (indicele de masă a ventriculului stâng, fracția de ejecție a ventriculului stâng) și a diametrului atriului stâng și excluzând participanții cu insuficiență cardiacă predominantă. În cele din urmă, acești biomarkeri cardiaci au fost măsurați la 2 ani după înscrierea într-un subset aleatoriu de biomarkeri de fibrilație atrială la participanții CKD Lamprea-Montealegre și colab. (N=790). Am efectuat o analiză de sensibilitate care a folosit biomarkeri actualizați în timp pentru acest subset (și biomarkeri de referință numai pentru participanții rămași) pentru a investiga dacă mai mulți biomarkeri cardiaci proximali au fost asociați mai puternic cu FA incidentă.

Toate analizele au fost efectuate folosind R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Viena, Austria).

Rezultate

Caracteristici de referință

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/mL) au fost mai în vârstă (59 față de 53 de ani), mai probabil să fie femei (45% față de 35%), să aibă diabet zaharat (66% față de 33%), IC prevalentă (17% față de 2%), să utilizați diuretice (72 la sută față de 42 la sută) și mai puțin probabil să raporteze consumul curent de alcool (54 la sută față de 74 la sută) (Tabelul 1). Concentrații mai mari de NT-proBNP au fost asociate cu eGFR mai scăzută, proteine ​​​​urinice de 24-oră mai mari și tensiune arterială mai mare. Aceste modele au fost similare pentru hsTnT, galectin-3, GDF-15 și SST-2 (tabelele de la S1 la S4). Caracteristicile demografice și clinice stratificate după nivelul funcției renale sunt prezentate în Tabelul S5.

Biomarkeri cardiaci și risc de incident AF

NT-proBNP și hsTnT

Pe parcursul unui timp median de urmărire de 8 ani (interval intercuartil 5,4–9,4 ani), un eveniment incident de FA a fost identificat la 279 (9 la sută) participanți. Au existat asocieri puternice neajustate între toți biomarkerii cardiaci evaluați și FA incidentă

cu modele spline care sugerează asocieri log-liniare între NT-proBNP și AF incidentă (Figura).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2-fold pentru hsTnT, comparând categoria cea mai înaltă cu cea mai scăzută (Tabelul 2).

Galectin-3, GDF-15 și sST-2

În modelele multivariabile, SST-2 a fost asociat independent cu FA incidentă ca predictor continuu (Tabelul 2). Cu toate acestea, această asociere nu a fost observată în analizele categorice. Galectina-3 și GDF-15 nu au fost asociate în mod independent cu riscul de FA în analize continue sau categorice.

CERCETARE ORIGINALA

Analize de sensibilitate

Rezultatele de la modelele care au inclus toți biomarkerii cardiaci au fost în concordanță cu rezultatele prezentate în analiza principală (Tabelul S6). Rezultatele au fost, de asemenea, consecvente atunci când s-au ajustat pentru măsurători ecocardiografice care au inclus fracția de ejecție a ventriculului stâng indicele de masă a ventriculului stâng și diametrul atriului stâng (Tabelul S3). În mod similar, analizele variabile în timp cu măsurători repetate ale biomarkerilor cardiaci au fost în concordanță cu rezultatele primare (Tabelul S7). Nu au existat diferențe semnificative în rezultate la excluderea a 182 de participanți cu IC prevalentă (Tabelul S8). În cele din urmă, rezultatele au fost similare în 2 straturi de eGFR folosind o limită de 45 ml/min pe 1,73 m2 (Tabelul S9).

Discuţie

În acest studiu de cohortă prospectiv, am găsit asocieri puternice, gradate între nivelul de NT-proBNP și hsTnT cu riscul de FA incidentă într-o populație mare de participanți cu CKD. Aceste asocieri au fost independente de covariatele cunoscute a fi predictive pentru FA în populația generală și la persoanele cu CKD, inclusiv măsuri ale nivelului funcției renale, modificări ale metabolismului mineral și ale structurii și funcției ventriculare stângi. Asociațiile cu incidenta AF au fost modeste și inconsecvente pentru SST2 (semnificative doar atunci când SST2 a fost modelat continuu) și nu semnificative pentru galectin-3 și GDF-15. Descoperirile noastre sugerează că întinderea miocardică atrială crescută și leziunea celulelor miocardice sunt factori importanți care contribuie la sarcina mare a FA la pacienții cu BRC.

Descoperirile noastre privind asocierile puternice ale NT-proBNP și FA incidentă sunt în concordanță cu observațiile din populația generală.7 S-a demonstrat că atât IC, cât și hipertensiunea arterială cresc încărcarea hemodinamică a atriilor, provocând întindere miocardică, crescând susceptibilitatea la dezvoltarea FA.6, 30,31 Acest mecanism poate fi deosebit de important la pacienții cu BRC, unde supraîncărcarea subclinică a volumului este foarte răspândită și puternic corelată cu nivelurile de NT-proBNP.32 În ciuda suprapunerii puternice între FA și IC, rezultatele noastre au fost consistente atunci când excludem participanții cu IC la momentul inițial. . Prin urmare, este posibil ca creșterile NT-proBNP să fie manifestări ale IC subclinice. Anterior, am descoperit că FA incidentă la persoanele cu CKD este asociată cu un risc de aproape 6- ori mai mare de a dezvolta IC, o estimare mai mare decât majoritatea factorilor de risc recunoscuți pentru