Partea 3: Un gradient de dopamină controlează accesul la memoria de lucru distribuită în cortexul de maimuță la scară largă

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Click aici pentru partea 2

DETALII METODĂ

Prezentare generală a datelor anatomice

În acest studiu, combinăm datele anatomice post-mortem despre densitățile receptorilor, conectivitatea substanței albe, densitățile neuronilor și numărul coloanei dendritice. Fiecare dintre aceste patru măsuri anatomice a fost inițial cuantificată folosind diferite fragmentări ale cortexului. Secțiuni mari ale lobului temporal nu sunt încă cuantificate nici pentru datele de autorradiografie ale receptorilor, nici pentru datele de conectivitate de urmărire a tractului. Colectarea acestor date este în curs de desfășurare și va fi disponibilă în studiile viitoare. Cu excepția densităților receptorilor din cortexul parietal posterior (Impieri și colab., 2019; Niu și colab., 2020, 2021), toate densitățile receptorilor D1 sunt raportate pentru prima dată în acest studiu. Datele de conectivitate pentru zece din cele 40 de zone corticale sunt folosite aici pentru prima dată, dar vor fi descrise mai detaliat într-o publicație viitoare a laboratorului Kennedy. Acest lucru ne-a permis să extindem calculul ierarhiei corticale la 40 de regiuni.

Cistanche poate îmbunătăți memoria

O notă despre notație

Indicele dintre paranteze drepte, cum ar fi ½k, sunt folosite pentru a desemna zonele corticale în sine. Indicele care nu sunt între paranteze, cum ar fi cele folosite pentru a desemna populațiile de neuroni dintr-o zonă corticală. Superscriptele sunt folosite pentru a oferi informații suplimentare clarificatoare. Folosim convenția conform căreia țintele sunt enumerate înaintea surselor, astfel încât gi;j ar denota puterea unei conexiuni de la populația neuronală j la populația neuronală i. Valorile parametrilor sunt listate în Tabelul S6.

Cuantificarea densității receptorilor în cortex - autoradiografie in vitro

Pentru a crea o hartă de înaltă rezoluție și de înaltă fidelitate a arhitecturii receptorilor de dopamină corticale, am folosit autoradiografia cantitativă a receptorilor in vitro (Palomero-Gallagher și Zilles, 2018). Autoradiografia anterioară a receptorilor de dopamină s-a concentrat pe secțiuni relativ mici ale cortexului (Goldman-Rakic ​​și colab., 1990; Impieri și colab., 2019; Lidow și colab., 1991; Niu și colab., 2020; Richfield și colab., 2020. , 1989). Pentru a crea o hartă mai cuprinzătoare a receptorilor corticali de dopamină, am măsurat densitatea receptorilor D1 în 109 zone corticale și receptorii D1 și D2 din ganglionii bazali.

Animalele au fost sacrificate cu ajutorul unei doze letale intravenoase de pentobarbital de sodiu. Creierele au fost îndepărtate imediat din craniu, iar trunchiul cerebral și cerebelul au fost disecate în imediata apropiere a pedunculii cerebrali. Emisferele au fost separate și apoi tăiate într-un bloc rostral și unul caudal printr-o tăietură în planul coronal de secțiune între șanțurile centrale și arcuate. Aceste blocuri au fost congelate în izopentan la 4{{30}}C până la 5{{50}}C și apoi depozitate în pungi de plastic etanșe la 70C. Fiecare bloc a fost secţionat în serie în plan coronal (grosimea secţiunii 20 mm) utilizând un microtom criostat (CM 3050, Leica, Germania). Secțiunile au fost montate prin dezghețare pe lame acoperite cu gelatină, liofilizate peste noapte și prelucrate pentru vizualizarea receptorilor D1 sau D2, a corpurilor celulare (Merker, 1983) sau a mielinei (Gallyas, 1979). S-a aplicat autoradiografia cantitativă a receptorilor in vitro. etichetați receptorii dopaminergici D1 și D2 conform protocoalelor publicate anterior (Palomero-Gallagher și Zilles, 2018) (Zilles et al., 2002) care cuprind o preincubare, incubația principală și o etapă finală de clătire. Pentru vizualizarea receptorului D1, secțiunile au fost mai întâi rehidratate și substanțele endogene îndepărtate în timpul unei 20-minute de preincubare la temperatura camerei într-un tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) care conține 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2 și 1 mM MgCI2. În timpul incubației principale, secțiunile au fost incubate fie cu 0,5 nM [3H]SCH 23390 singur (pentru a determina legarea totală), fie cu 0,5 nM [3H]SCH 23390 și 1 mM de mianserină deplasabilă (pentru a determina proporția de deplasabil, nedeplasabil). -legare specifică) timp de 90 de minute la temperatura camerei în același tampon ca cel utilizat pentru preincubare. În cele din urmă, procedura de clătire a constat în două etape de spălare de 20 de minute într-un tampon rece urmate de o scurtă scufundare în apă distilată. Pentru vizualizarea receptorului D2, secțiunile au fost preincubate cu tampon Tris-HCI 50 mM (pH 7,4) care conține 150 mM NaCI și 1% ascorbat. În incubația principală, secțiunile au fost incubate fie cu 0,3 nM [3H]raclopridă singur, fie cu 0,3 nM [3H]raclopridă și 1 mM de displacer 1 mM butaclamol timp de 45 de minute la temperatura camerei în același tampon ca cel utilizat pentru preincubare. . Clătirea a constat în șase etape de spălare de 1 minut într-un tampon rece, urmate de o scurtă scufundare în apă distilată. Legarea specifică este diferența dintre legarea totală și cea nespecifică. Deoarece liganzii și protocoalele de legare utilizate au dus la o legare deplasabilă, care a fost mai mică de 5% din legarea totală, legarea totală este considerată a fi echivalentă cu legarea specifică. Secțiunile au fost uscate într-un curent rece de aer, expuse împreună cu solzi de plastic cu radioactivitate cunoscută împotriva filmelor sensibile la tritiu (Hyperfilm, Amersham) timp de șase (pentru receptorul D1) sau opt (pentru receptorul D2) săptămâni și, după aceea autorradiografii prelucrate prin densitometrie cu o tehnică de analiză a imaginilor bazată pe video (Palomero-Gallagher și Zilles, 2018) (Zilles et al., 2002). Autoradiografele au fost digitizate folosind o cameră CCD și stocate ca imagini cu valoare de 8-biți gri cu o rezoluție spațială de 2080x1542 pixeli. Valorile de gri (g) în scalele co-expuse, precum și condițiile experimentale, au fost utilizate pentru a crea o curbă de regresie cu care valorile de gri din fiecare pixel al unei autoradiografii au fost transformate în densități ale locului de legare (Bmax) în fmol/mg proteină prin medie a formulei max=$

(Ecuația 1)

unde R este concentrația de radioactivitate (CPM) într-o scară, E eficiența contorului de scintilație utilizat pentru a determina cantitatea de radioactivitate din tamponul de incubare, B numărul de descompuneri pe unitatea de timp și radioactivitate, Wb greutatea proteinei unui standard , ca activitate specifică a ligandului, KD constanta de disociere a ligandului și L concentrația liberă a ligandului în timpul incubației. Numai în scopuri de vizualizare, autoradiografiile au fost ulterior codificate pseudo-culori prin îmbunătățirea contrastului liniar și atribuirea unor intervale de densitate egal distanțate la un aranjament spectral de unsprezece culori.

Zonele corticale au fost identificate prin analiză citoarhitectonică și densitățile receptorilor au fost măsurate în locuri comparabile în secțiunile adiacente procesate pentru vizualizarea receptorului. Densitatea medie a receptorilor pentru fiecare zonă pe o serie de 3-5 secțiuni per animal și receptor a fost determinată de profilele de densitate extrase vertical pe suprafața corticală folosind software-ul intern bazat pe MATLAB (Pal-Omero-Gallagher și Zilles, 2018).

Trasarea tractului retrograd

Datele de conectivitate inter-areală din această lucrare fac parte dintr-un efort în curs de a mapa conectomul cortical al macacului folosind trasarea tractului retrograd (Markov și colab., 2013, 2014a, 2014b). Pentru fiecare zonă țintă, un trasor retrograd a fost injectat în cortex. Trasorul a fost preluat în terminalele axonilor din această zonă și transportat retrograd în corpurile celulare ale neuronilor care s-au proiectat la țintă. Aceste corpuri celulare ar putea fi în tot creierul. Fiecare dintre aceste corpuri celulare din cortex a fost numărat ca un neuron marcat (LN). Numărul de neuroni marcați a fost numărat în toate zonele corticale, cu excepția zonei țintă injectate. Zonele corticale care trimit axonii în zona țintă sunt numite zone sursă. Deoarece există diferențe incontrolabile în volumul trasorului și absorbția între infecții, am estimat puterea conexiunilor după cum urmează. Pentru o anumită infecție. a fost numărat numărul total de corpuri celulare din cortex în afara zonei injectate (țintă). Numărul de neuroni marcați dintr-o zonă corticală sursă a fost apoi împărțit la numărul de neuroni etichetați din întreg cortexul (excluzând zona țintă), pentru a da o fracțiune de neuroni marcați (FLN). FI N a fost mediat pentru toate infecțiile dintr-o zonă țintă dată., Pentru acest calcul. includem toate zonele din întreaga emisferă corticală (ariile 91).

Subiculul (SUB) și cortexul piriform (PIR) au o structură laminară calitativ diferită de zonele neocorticale și astfel conexiunile supra și infra-laminare (și astfel SLN) din aceste zone sunt nedefinite. Astfel, am eliminat toate conexiunile din aceste zone din următoarele calcule (zone, SLN=89). Aceste date de conectivitate sunt disponibile pe site-ul web core-nets.

Estimarea ierarhiei corticale

În continuare (Markov et al., 2014a), estimăm poziția ierarhică h a fiecărei zone folosind valorile SLN ale conexiunilor sale. Conexiunile feed-forward tind să aibă originea în straturile supragranulare, în timp ce conexiunile feedback tind să aibă originea în straturile profunde ale zonei sursei (Barone et al., 2000; Felleman și Van Essen, 1991). Mai mult, dacă o zonă țintă ocupă o poziție ierarhică mult mai mare decât zona sursă, o proporție mai mare a neuronilor iese din laverele supragranulare ale zonei sursei decât dacă cele două zone sunt închise în ierarhie (Barone et al., 2000) . La fel, pentru conexiunile de feedback, o distanță ierarhică mai mare între zonă implică faptul că zona mai înaltă trimite o proporție mai mare din protecția sa față de laverele infragranulare. Acest lucru implică faptul că fracția de neuroni care provin din straturile supragranulare într-o conexiune dată oferă o estimare a poziției ierarhice relative a două zone conectate (Barone et al.2000:Markoy et a.2014a). Aici. în continuare (Markey et al., 2014a), estimăm un set de niveluri ierarhice (unul pe zonă) care prezice cel mai bine valorile SLN pentru toate conexiunile din setul de date.

Modelul de estimare a ierarhiei are forma

g(E(SLNJ))= X (Ecuația 4)

unde g este o funcție care leagă SLN-ul conexiunii dintre zone de distanța ierarhică dintre ele. este un vector coloană de lungime nareasSLN, care conține valorile ierarhice de estimat. Xi este o matrice de incidență de formă nconns×nareasSLN, unde pictogramele ({{0}}) sunt numărul de conexiuni observate (diferite de zero) între zonele corticale din setul de date rămas. Fiecare rând din X reprezintă o conexiune, iar fiecare coloană reprezintă o zonă corticală. Toate intrările din fiecare rând sunt egale cu 0, cu excepția coloanei corespunzătoare zonei sursă, care are o valoare de -1, și a zonei țintă (destinatar), care are valoarea 1 (Strang, 1993).

Integrarea seturilor de date anatomice Toate datele anatomice au fost mapate la parcelațiile corespunzătoare de pe suprafața Yerkes19. Pentru studiul de față, am mapat toate datele în subgraful Lyon de 40 de zone (Markov și colab., 2014b), deoarece zonele din această parcelare erau în general mai mari decât cele din Atlasul creierului Macaque Julich (Impieri et al., 2019; Niu). et al., 2020; Rapan et al., 2021; această lucrare) și locurile de injectare din Queensland (numărul coloanei vertebrale) (Elston, 2007) și mai aproape de descrierile standard ale zonei decât Vanderbilt (densitatea neuronală) (Collins și colab., 2010) secţiuni. Densitățile receptorilor au fost cuantificate în 109 regiuni corticale definite de arhitectura orașului și a receptorului. Metoda de delimitare a granițelor regiunii corticale este descrisă în (Impieri și colab., 2019; Niu și colab., 2020; Rapan și colab., 2021). Folosind aceeași metodă, anatomiștii (NPG, MN, LR) au identificat zone corticale pe baza receptorului și a citoarhitecturii. A se vedea figura 1 pentru definirea zonelor. Anatomiștii au desenat cu atenție (NPG, MN, LR) și au revizuit independent (NPG, MN, LR, SFW) granițele definite pe suprafața corticală Yerkes19 (Donahue și colab., 2016) pentru a permite compararea cu alte tipuri de date. Datele receptorului D1 au fost mapate la atlasul Lyon, după cum urmează. Pentru fiecare zonă din atlasul Lyon, am căutat suprapuneri cu zonele din Julich Macaque Brain Atlas. Dacă mai mult de 50% din vârfurile din zonă se aflau și în Atlasul creierului Macaque Julich, a fost calculată densitatea receptorului D1 pentru zonă. Tuturor nodurilor din fiecare zonă Julich li sa atribuit valoarea medie pentru acea zonă. Am făcut media densității receptorilor D1 pe toate vârfurile care se află atât în ​​zona Lyon, cât și în Atlasul creierului Macaque Julich, realizând astfel o medie ponderată a densităților receptorilor D1 în funcție de gradul de suprapunere spațială. Treizeci și două din cele 40 de zone Lyon au primit densitatea receptorului D1 în acest fel, restul de opt zone nu se suprapun suficient cu Atlasul creierului Macaque Julich. Datorită corelației puternice pozitive dintre receptorul D1/densitatea neuronului și ierarhie (Figura 1), pentru simulări, am dedus valori pentru celelalte opt regiuni folosind regresia liniară cu ierarhia ca variabilă independentă și densitatea receptorului D1/neuron. ca variabilă dependentă.

Datele de autoradiografie in vitro cuantifică cu precizie densitatea receptorilor din cortex. Cu toate acestea, este important să rețineți că densitatea neuronilor variază și de-a lungul cortexului. Collins şi colab. (2010) au măsurat densitatea neuronilor de-a lungul întregului cortex de macac folosind metoda fracționatorului izotrop (alias supa de creier). În lucrarea originală, cortexul a fost împărțit în 42 de regiuni și afișat pe o hartă plată, cu repere anatomice etichetate (Figurile 2 și S1 ale acelei lucrări). Granițele acestor regiuni au fost desenate pe suprafața Yerkes19 de către SFW cu referire la lucrarea originală (Collins et al., 2010), mai multe lucrări anatomice din același grup (Beck și Kaas, 1999; Cerkevich, et al., 2014; Kaas, 2004), atlasele Julich Macaque (109 zone) și Lyon (Markov- 132) (Donahue și colab., 2016; Markov și colab., 2014b) și au fost evaluate independent de anatomiști (LR, MN). , NPG). Datele despre densitatea neuronală au acoperit întreg cortexul. Ca atare, am atribuit densitatea neuronală fiecărei zone din atlasul Lyon, ponderată de suprapunerea spațială cu regiunile originale din atlasul Vanderbilt. Densitatea receptorului D1 a fost împărțită la densitatea neuronilor pentru a da receptorul D1/densitatea neuronului în fiecare zonă. Densitatea neuronilor a fost în unități de neuroni pe gram. Pentru a estima densitatea receptorilor în fmol per neuron, am folosit cifra raportată anterior conform căreia 8% din țesutul cerebral este o proteină (McIlwain și Bachelard, 1972).

Aceasta înseamnă înmulțirea cu o constantă și nu afectează corelațiile sau efectul gradientului de dopamină din model. Atlasul Lyon utilizat pentru definirea datelor de conectivitate interareală (Markov et al., 2014b) este deja disponibil pe suprafața Yerkes19 (Donahue et al., 2016). Subgraful complet al zonelor injectate, inclusiv conectivitatea bidirecțională, a fost extins din 29 de zone în Donahue și colab. (2016) la cele 40 de domenii utilizate în această lucrare. Pentru datele de numărare a coloanei vertebrale, contururile celor 27 de locuri de injectare au fost desenate pe suprafața Yerkes19 de către SFW cu referire la lucrările originale (dintre care majoritatea aveau o descriere anatomică substanțială și hărți desenate manual), precum și lucrările anatomice citate în lucrări originale (Cavada și Goldman-Rakic, 1989; Preuss și Goldman-Rakic, 1991; Seltzer și Pandya, 1978) și Atlasele creierului Macaque Lyon și Julich. Compararea directă cu hărțile desenate manual a fost posibilă pentru zonele V1, V2, MT, LIPv, 7a, V4, TEO, STP, IT, Ant. Folosind., Post. King, TEpd, 12vl, A1, 3b, 4, 5, 6, 7b, 9, 13, 46, 7 m (Elston, 2007). Zonele 10, 11 și 12 au fost descrise cu referire la Preuss și Goldman-Rakic ​​(1991). Injectarea în zona TEa a folosit hărțile din Seltzer și Pandya (1978) pentru definirea zonei. Am folosit aceste hărți pentru a aproxima locația injectării. Zona STP a fost identificată cu regiunea corespunzătoare STPp în atlasul lui Felleman și Van Essen (1991). Zona FEF a fost identificată ca fiind situată pe malul anterior al aspectului medial al șanțului arcuat, așa cum este descris de Elston (2007). Toate locurile de injectare identificate pe suprafața corticală au fost verificate independent de MN, LR și NPG. Datele privind numărul coloanei vertebrale au fost exprimate în funcție de locurile de injectare, mai degrabă decât de zonele corticale întregi. Ca atare, am găsit numărul de vârfuri din fiecare loc de injectare suprapus cu fiecare zonă din atlasul Lyon.

Pentru fiecare zonă Lyon, numărul coloanei vertebrale a fost o medie a numărului coloanei vertebrale pentru toate locurile de injectare suprapuse cu zona, ponderată cu numărul de vârfuri ale fiecărui loc de injectare conținut în zonă. În acest fel, am estimat numărul coloanei vertebrale pe celulele piramidale în 24 din cele 40 de regiuni din atlasul Lyon. Pe baza corelației puternice pozitive dintre numărul coloanei vertebrale și ierarhia corticală (r=0.61, p=0.001) și în urma lucrărilor anterioare (Chaudhuri și colab., 2015; Mejias și Wang 2021), am dedus numărul coloanei vertebrale pentru regiunile rămase pe baza ierarhiei utilizând regresia liniară. Neuroanatomiștii (NPG, LR, MN) au clasificat fiecare dintre cele 109 zone corticale pentru care sunt disponibile date despre receptorii D1 ca fiind fie granulare, fie agranulare și în funcție de raportul dintre dimensiunea corpului celular dintre straturile III și V. Delimitări ale granițelor zonei pentru fiecare atlas, iar datele anatomice din spațiul Yerkes19 sunt disponibile în baza de date BALSA. Privire de ansamblu asupra modelelor dinamice Descriem mai întâi structura de conectivitate a modelului nostru de circuit local și modul în care dopamina modulează eficacitatea acestor conexiuni. Descriem apoi un model dinamic la scară mare, în care circuitul local este folosit ca bloc de construcție și plasat în fiecare dintre cele 40 de zone corticale. Descriem diferiții pași pentru construirea modelului la scară largă, inclusiv modul de conectare a zonelor corticale, aplicarea eterogenității excitației și gradientul de dopamină. În cele din urmă, descriem modul în care am simulat sarcinile de memorie de lucru, leziunile și inhibarea tranzitorie în acest model. Descrierea circuitului cortical local Descriem un circuit cortical local care conține populații de patru tipuri distincte de neuroni. Acest lucru este legat conceptual de modelele computaționale anterioare ale memoriei de lucru care implică mai multe tipuri de interneuroni (Tanaka, 1999; Wang și colab., 2004a) și utilizează o reducere a câmpului mediu a unui model de creștere (Brunel și Wang, 2001; Wong și Wang). , 2006). Celulele PV, CB/SST și CR/VIP diferă în ceea ce privește pragul și panta funcției lor de intrare-ieșire (curba fI) (Bacci și colab., 2003), local (Adesnik și colab., 2012; Jiang et al., 2015; Mun˜ oz et al., 2017; Pfeffer et al., 2013; Tremblay et al., 2016) și conectivitate pe distanță lungă (Lee et al., 2013; Wall et al., 2016), rate de adaptare (Kawaguchi) , 1993; Mendonc¸ an și colab., 2016; Schuman și colab., 2019) și raportul NMDA/AMPA (Lu și colab., 2007). Structura de conectivitate și punctele forte ale circuitului local, se bazează pe o sinteză a studiilor anatomice și fiziologice și sunt surprinse în matricea de conectivitate locală G (Tabelele S1–S3; Jiang et al., 2015; Kalisman et al., 2005; Lee; și colab., 2013; Ma și colab., 2012; Markram și colab., 1997; Pfeffer și colab., 2013; Silberberg și Markram, 2007; Walker și colab., 2016). Rețineți că probabilitatea de conectare și puterea sinaptică între tipurile neuronale sunt în general corelate pozitiv (Jiang și colab., 2015). Acest lucru simplifică procesul de identificare a forțelor relative ale conexiunilor dintre populațiile neuronale din circuit. Am grupat neuronii piramidali în două populații separate. Fiecare dintre aceste populații este selectivă pentru o anumită caracteristică vizuală (cum ar fi o regiune a spațiului vizual). Celulele piramidale excită toate tipurile de celule din circuit, cu puteri diferite. Modelăm două compartimente în celulele piramidale. Un compartiment reprezintă soma și dendritele proximale, iar celălalt dendritele distale. Dendrita este modelată ca o funcție neliniară simplificată, adaptată de la Yang și colab. (2016). Celulele piramidale vizează soma și dendritele proximale ale altor celule piramidale din aceeași zonă corticală (Kalisman și colab., 2005; Markram și colab., 1997; Petreanu și colab., 2009). Fiecare tip de neuron inhibitor are un model unic de conectivitate.

Primul tip de celulă inhibitoare vizează zona perizomatică a celulelor piramidale. Aceste celule exprimă parvalbumină (PV) și au o creștere rapidă (Jiang și colab., 2015; Kawaguchi, 1993, 1995). Sunt celule coș cu axoni care se ramifică pe distanțe mari, ceea ce le permite să inhibe celulele piramidale din populațiile învecinate (Helmstaedter și colab., 2009; Kawaguchi, 1995). De asemenea, inhibă alți neuroni PV (Jiang și colab., 2015; Pfeffer și colab., 2013). În comparație cu alți neuroni inhibitori, neuronii PV primesc o proporție mai mică de intrări excitatorii prin intermediul receptorilor NMDA (Lu și colab., 2007; Wang și Gao, 2009). Al doilea tip de neuron inhibitor vizează dendritele distale ale celulelor excitatoare. La primatele non-umane, celulele care vizează dendrite exprimă calbindină (DeFelipe și colab., 1989). Cel mai bine caracterizat tip de celulă care vizează dendrite la rozătoare este celula Martinotti, care exprimă somatostatina (CB/SST) (Wang et al., 2004b). Aceste celule vizează toate celelalte tipuri de celule evitând în același timp alte celule Martinotti (Jiang și colab., 2015). Ei primesc, de asemenea, o proiecție laterală puternică de la celulele piramidale din coloanele învecinate (Adesnik și colab., 2012) și primesc cea mai mare parte a excitației prin receptorii NMDA (Lu și colab., 2007). Al treilea tip de interneuron exprimă calretinina și peptida intestinală vasoactivă (CR/VIP) (Tremblay și colab., 2016) și vizează neuronii inhibitori CB/SST (Lee și colab., 2013). Deși expresia genică a PV, SST și VIP a fost folosită pentru a distinge cu succes clasele de interneuroni care nu se suprapun la primate (Hodge și colab., 2019; Krienen și colab., 2020), la primate anticorpii SST etichetează adesea relativ puține celule ( Hendry și colab., 1984; Mueller și colab., 2018, 2020). SST este adesea, dar nu întotdeauna, co-exprimat cu CB (Gonza´ lez-Albo et al., 2001; Lake et al., 2016). Celulele care exprimă CB și SST prezintă un model similar de expresie în straturile corticale și zonele din macac (Dienel și colab., 2020). CR este exprimat în majoritatea neuronilor VIP din cortexul primatelor (Gabbott și Bacon, 1997; Lake și colab., 2016), iar atât VIP cât și CR prezintă o expresie similară în straturi și zone corticale la macac (Dienel și colab., 2020). ). Cu toate acestea, investigarea asemănărilor și diferențelor dintre tipurile de interneuroni între specii este în curs de desfășurare și nu este rezolvată (Hodge și colab., 2019; Kooijmans și colab., 2020; Krienen și colab., 2020). În modelul nostru, cele trei tipuri de interneuroni ar trebui interpretate mai adecvat în funcție de țintele lor sinaptice, mai degrabă decât de alți markeri celulari. Consultați Tabelul S6 pentru toate valorile parametrilor. Modularea dopaminei Densitatea receptorilor de dopamină D1 per neuron a fost redimensionată, astfel încât zona cu densitatea minimă brută min a fost setată la zero, iar zona cu densitatea maximă brută max a fost setată la unu, cu toate celelalte zone situate între ele.

Interacțiuni interareale ale populației Majoritatea conexiunilor interareale conțin un amestec de axoni care se proiectează din straturile profunde și superficiale. Conexiunile la distanță lungă pe celulele excitatoare vizează în primul rând dendritele distale (Petreanu și colab., 2009; Tabelul S4). Prin urmare, în model, presupunem că conexiunile la distanță lungă vizează dendritele celulelor excitatoare. Celulele CR/VIP primesc cele mai puternice intrări la distanță lungă dintre toate celulele inhibitoare, în timp ce CB/SST primesc cele mai slabe (Lee și colab., 2013; Wall et al., 2016; Tabelele S5 și S6). Acest lucru sugerează că conexiunile pe distanță lungă dezinhibează eficient dendrita din zona țintă prin excitarea interneuronilor CR/VIP, în timp ce excită simultan dendrita, pentru a maximiza probabilitatea ca informațiile să treacă din zona sursă în zona țintă. Urmând Mejias și Wang (2021), presupunem că conexiunile de feedback vizează celulele inhibitoare mai puternic decât conexiunile de alimentare. Celulele excitatoare din diferite zone corticale cu aceleași câmpuri receptive sunt mai probabil să fie conectate funcțional (Zandvakili și Kohn 2015). Acest lucru se reflectă în modelul nostru după cum urmează. În zona sursă, există două populații excitatoare, 1 și 2, fiecare sensibilă la o caracteristică particulară a unui stimul vizual (cum ar fi o locație în câmpul vizual). La fel și în zona țintă, există două populații 1 și 2, sensibile la aceleași caracteristici vizuale. Presupunem că 90% din producția populației 1 din zona sursă merge către populația 1 din zona țintă, iar restul de 10% către populația 2. Reversul este adevărat pentru populația 2 din zona sursă (vizează 10% populație). 1, 90 la sută populație 2; Tabelele S4 și S6).

Circuitul dezinhibitor în câmpurile oculare frontale. Câmpurile oculare frontale (zonele 8m și 8l în model) au un procent foarte mare de neuroni calretinină și relativ mai puțini neuroni parvalbumină și calbindină (Pouget et al., 2009). Pentru a ține cont de acest lucru în model, am crescut relativ intrările pe distanță lungă la celulele CR/VIP în zonele 8m și 8l, așa cum este detaliat în Tabelul S6. Aceste modificări sunt critice pentru activitatea persistentă în zonele 8l și 8m, dar altfel nu afectează foarte mult comportamentul modelului. Fără această modificare, suprapunerea dintre modelul de activitate de întârziere simulat și modelul de activitate de întârziere experimental (ca în Figura 3A) este încă extrem de mare (17/19 zone corecte, chi-pătrat=12.31 p {{15} }.0004), iar modelul de activitate depinde atât de conectivitatea pe distanță lungă (p=0.001), cât și de distribuția receptorului D1 (p {= 0}.008), dar nu și de numărul coloanei vertebrale (p=0.19), iar leziunile din zonele 8l și 8m au un efect mai mic asupra activității persistente distribuite. Toate celelalte rezultate sunt neschimbate. De asemenea, am crescut rezistența relativă a conexiunilor locale CR/VIP și am redus rezistența relativă a conexiunilor locale PV în FEF, dar am constatat că acest lucru nu a avut niciun efect asupra comportamentului modelului, astfel încât simulările din lucrare sunt prezentate fără modificările locale în FEF.

CUANTIFICARE ȘI ANALIZA STATISTICĂ

Corelația dintre densitatea receptorului D1 și alte caracteristici anatomice Multe aspecte ale anatomiei creierului sunt autocorelate spațial, zonele cerebrale din apropiere prezentând o anatomie similară. Această auto-corelație spațială nu este luată în considerare în testele statistice convenționale, care presupun adesea independența punctelor de date. Nerespectarea autocorelației spațiale poate duce la corelații false între hărțile creierului. Pentru a depăși această problemă, am generat hărți ale creierului surogat aleatoriu, cu o autocorelație spațială care se potrivea îndeaproape cu harta ierarhiei (Burt et al., 2020). Acest lucru se face mai întâi prin permutarea aleatorie a valorilor din harta ierarhică, apoi netezirea și redimensionarea hărții permutate pentru a recupera autocorelația spațială pierdută. Netezirea este efectuată printr-o sumă locală de valori ponderată în funcție de nucleu a celor mai apropiate k regiuni vecine, unde k este ales pentru a se potrivi cel mai bine cu autocorelația hărții ierarhice originale (Burt et al., 2020). Fiecare dintre hărțile surogat generate aleatoriu este apoi corelată cu harta receptorului D1. Valoarea p corectată spațial este atunci fracțiunea hărților surrogate care arată o corelație Pearson mai puternică (negativă sau pozitivă) cu harta receptorului D1 decât harta ierarhiei.

Pentru a compara densitatea D1R între zonele corticale granulare și agranulare, am folosit un test Wilcoxon de sumă de rang neparametric. Pentru a compara densitatea D1R între zonele cu internopiramidizare, externopiramidizare și dimensiuni egale ale piramidei stratului III și stratului V, am folosit un test Kruskall-Wallis neparametric. Compararea modelelor simulate și experimentale ale activității de întârziere În figurile 3A și 3B comparăm modelul de activitate al modelului cu modelul experimental și investigăm dependența acestuia de caracteristicile anatomice. Datele experimentale de electrofiziologie au fost preluate dintr-o mega-analiză realizată de Leavitt et al. (2017) din peste 90 de studii de electrofiziologie ale activității perioadei de întârziere în timpul sarcinilor de memorie de lucru. Mai întâi am împărțit cortexul în zone de activitate persistentă și activități nepersistente atât pentru datele experimentale, cât și pentru simulare (Tabelul S7). Zonele au fost clasificate în grupul de activitate persistentă dacă cel puțin încă 3 studii au observat activitate persistentă în perioada de întârziere decât o lipsă a unei astfel de activități. Am exclus zonele care au fost evaluate în mai puțin de trei studii. Dintre zonele care au fost studiate în cel puțin trei studii, clasificăm o zonă ca având activitate persistentă, dacă mai mult de 50 la sută din studii au găsit activitate persistentă. Cu toate acestea, concluziile nu depind de acest prag sau de numărul minim de studii (Tabelul S8). Zonele din simulare au fost clasificate ca având activitate persistentă dacă, în ultimele 500 ms ale testului, au avut rate medii de tragere cu cel puțin 5 Hz mai mari decât ratele de tragere de bază înainte de stimul. Pentru a amesteca conexiunile anatomice, am amestecat conexiunile în rândurile matricei FLN, astfel încât distribuția conexiunilor și a forțelor conexiunilor la fiecare zonă a rămas constantă, identitatea conexiunilor schimbându-se. Aceeași reordonare a fost aplicată matricei SLN. Densitățile receptorilor D1 și numărul coloanei vertebrale au fost amestecate separat. Rezultatele au fost vizualizate folosind o versiune personalizată a unui Raincloud Plot (Allen et al., 2019) pentru a permite vizualizarea concomitentă a distribuției și a rezultatelor simulării individuale. Valoarea p este calculată ca fracțiune de simulări bazate pe date anatomice amestecate care produce un model de activitate de întârziere care se suprapune cu datele experimentale, precum și (sau mai bine decât) simularea originală.

Leziunea zonelor corticale În figurile 3C–3H, simulăm efectele unei leziuni asupra zonelor corticale individuale. Facem acest lucru prin eliminarea tuturor conexiunilor de intrare și de ieșire ale zonei lezate din matricele de conectivitate WE; E și WI; E. Pentru analiza statistică a relației dintre caracteristicile anatomice și efectele leziunilor, am eliminat zonele V1 și V2 din analiză. Acest lucru sa datorat faptului că aceste zone au fost cruciale pentru propagarea stimulului vizual, dar nu memoria de lucru în sine (Figura 3; Figura S5). Am efectuat o abordare de regresie liniară în pas.