Partea 3: Calpastatin previne leziunile podocitelor mediate de angiotensină Il prin întreținerea autofagiei

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2

cistanchepoate tratainsuficiență renală acută

Figura 8| Supraexprimarea calpastatinei previne reglarea scăderii autofagiei indusă de angiotensină Il (Angel) plus dieta bogată în sare (HSD) în podocite. (a, b) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei P62 (verde) și Podocalyxin (PODXL; roșu) în glomeruli de la șoarecii GFP-LC3 de proteină verde fluorescentă (GFP)-LC3 și CST'9 (transgenic cu calpastatină) după 6 săptămâni de Angel plus HSD. Subpărțile figurii cu prim indică o mărire mai mare. Nucleii au fost colorați cu Hoechst (albastru). Bare=50 um. (c,d) Cuantificarea P62 plus aria pe secțiune glomerulară.n=9 șoareci de tip sălbatic (WT) și n=7 șoareci CST'9 în (c) și n=16 Șoarecii GFP-LC3 și șoarecii n=16 CST'9 GFP-LC3 în (d). Valorile sunt prezentate ca diagrame individuale și medie ± SEM. Testul Mann-Whitney:**P=0,0033 in (c),**P{=0,0011 in (d), (e,f) Reprezentant

Imagini de imunofluorescență ale expresiei GFP (verde) și P62 (roșu) în glomeruli de la șoarecii GFP-LC3 și CST'9GFP-LC3 după 6 săptămâni de Angel plus HSD. Subpărțile figurii cu prim indică o mărire mai mare. Capurile săgeților indică GFP plus P62 plus autofagozomi. (g) Cuantificarea numărului de LC3 plus P62 plus puncte per podocit.n =11 șoareci GFP-LC3 și n =16 șoareci CST19 GFP-LC3. Valorile sunt prezentate ca diagrame individuale și media ± SEM. Test t neîmperecheat cu SD egală: P=0.1014. Pentru a optimiza vizualizarea acestei imagini, vă rugăm să vedeți versiunea online a acestui articol la www. kidney-international org.

a confirmat efectul unghiului asupra leziunii podocitelor și țintirea genei specifice podocitelor a AT1 a demonstrat că activarea receptorilor AT1 în glomerulus în nefrita lupică experimentală este suficientă pentru a accelera leziunea renală în absența hipertensiunii. Dereglarea autofagiei mediată de calpaină în modelul nostru ar putea fi legată de semnalizarea directă AnglI-AT1 pe podocite sau să fie o consecință a hipertensiunii. Putem oferi un răspuns din timp la această întrebare. Într-adevăr, în modelul DOCA-sare, am găsit și acumularea P62 în podocite de la șoareci hipertensivi (Figura suplimentară S3). Acest lucru sugerează că blocarea autofagiei apare în podocite în acest model, care se presupune că este independent de unghi. Studiile suplimentare care evaluează leziunile podocitelor legate de activitatea calpainei și fluxul autofagic la șoarecii cu deficit de AT1 în podocite în mod selectiv ar fi necesare pentru a delimita dacă o astfel de reglare a autofagiei podocitelor depinde de efectele directe sau indirecte ale Angi.

Calpaina-1 și calpaina-2 sunt proteaze proinflamatorii omniprezente, a căror activitate este controlată de calpastatină, inhibitorul lor specific. Într-adevăr, calpastatinul inhibă selectiv durerile de cal și nicio altă protează până în prezent. Activarea calpainei a fost legată recent de leziuni renale în mai multe contexte patologice.” S-a descoperit că canalul potențial al receptorului tranzitoriu al transportorului de calciu C6 activează calpaina-1 în podocite prin activarea Ca²f/calcineurină. Rinichii pacienților cu glomeruloscleroză focală și segmentară a avut o expresie crescută a canalului C6 potențial al receptorului tranzitoriu, o activitate crescută a calpainei și calcineurinei și a redus expresia talinei țintă a calpainei-1, care este esențială pentru stabilitatea citoscheletică a podocitelor.' Canalul potențial al receptorului tranzitoriu C6 se leagă, de asemenea, direct de calpaină-1 și calpaină-2. Această interacțiune este crucială pentru reglarea clivajului talinei-1 și controlul motilității podocitelor.2

Șoarecii transgenici care supraexprimă calpastatină sunt protejați împotriva remodelării vasculare și a inflamației dependente de AngII; împotriva inflamației în modelele de glomerulonefrită, sepsis sau respingere alogrefei; și împotriva inflamației legate de vârstă./„Leziunea podocitelor la acești șoareci nu a fost explorată. Peltier și colab. au arătat că supraexprimarea calpastatinei a prevenit inflamația perivasculară dependentă de Angl la rinichi. Astfel, protecția rinichilor la șoarecii CST ar putea fi mediată, cel puțin parțial, printr-un mecanism antiinflamator.Evaluăm infiltrarea macrofagelor și limfocitelor în modelul nostru și nu am găsit nicio diferență semnificativă în inflamația rinichilor între CST și șoarecii de control atunci când analizăm infiltrarea globală a leucocitelor renale (Figura suplimentară S6).

Cistanchepoate saameliorează bolile de rinichi

Calpaina a fost implicată recent în reglarea autofagiei (revizuită recent în Weber și colab.) cu proprietăți endo-ateroprotectoare interesante ale inhibării calpainei în context diabetic prin restaurarea autofagiei. Aici noi

Figura 9] Stresul reticulului endoplasmatic glomerular (ER) și stresul oxidativ. (a) Analiza cantitativă a reacției în lanț a polimerazei a exprimării ARNm a genelor stresului ER, stresului oxidativ și căii de apoptoză prin utilizarea unei matrice de reacție în lanț a polimerazei cantitative Qiagen în glomeruli de tip sălbatic (WT), Nphs2.cre Atg5 și Șoareci CST'9 după 6 săptămâni de angiotensină Il (Angel) plus dietă bogată în sare (HSD). Datele sunt prezentate ca o hartă termică a modificării orificiului Log2 în expresia genei.n=5 șoareci per genotip. (b) Reprezentarea genelor reglate în mod semnificativ în sus sau în jos în Nphs2.cre Atg5 față de șoarecii WT. (c) Reprezentarea genelor reglate în mod semnificativ în sus sau în jos la șoarecii CSTl9 față de șoarecii WT. (b, c) Test t nepereche cu SD egal: P<>

cistanchepoate satrata insuficiența renală acută

au raportat că inhibarea calpainei prin supraexpresia calpastatinei (i) a prevenit leziunile podocitelor în timpul hipertensiunii și (ii) a restabilit autofagia în podocite, evidențiind astfel un nou rol nociv al activării calpainei în timpul hipertensiunii prin inhibarea autofagiei.

S-a demonstrat că aproape toate ATGproteinele sunt scindate de calpaine in vitro. Aici am postulat că întreținerea autofagiei la șoarecii CST'8 hipertensivi a fost mediată de inhibarea calpainei. Pentru a susține ipoteza noastră, am arătat că podocitele din CSTTg au o activitate scăzută a calpainei atunci când sunt provocate cu AnglI.

in vitro (Figura 3c). Am găsit un nivel crescut de proteină ATG5 în podocite de la microfonul CST'号, ceea ce sugerează că supraexprimarea calpastatinei a prevenit clivajul ATG5 mediat de calpaină în acest context (Figura 5a). În contrast, sa demonstrat că inhibarea calpainei mediată de calpastatină ar putea fi independentă de inhibarea activității lor proteazei; astfel, nu am putea exclude reglarea autofagiei de către calpastatină independent de activitatea enzimatică a calpainei.

În rezumat, aceste descoperiri au dezvăluit un rol nerecunoscut anterior al calpastatinei în reglarea autofagiei podocitelor și au furnizat o direcție pentru investigarea unor noi strategii terapeutice pentru a îmbunătăți supraviețuirea podocitelor în timpul nefropatiilor hipertensive.

DEZVĂLUIRE

Toți autorii au declarat că nu există interese concurente.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) și Université de Paris.IB a fost

susținut de o bursă de absolvent de la Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. OL a fost finanțat printr-un premiu al Fundației Europene pentru Studiul Diabetului (EFSD), susținut de Programul EFSD/Novo Nordisk pentru Cercetarea Diabetului în Europa și un grant de la Société Francophone du Diabetes (SFD). BR și CH au fost finanțate de Starting Grant 107037 de la Consiliul European de Cercetare și Uniunea Europeană (P-LT). YS a fost susținut de o bursă de absolvenți de la Fondation de France.

Mulțumim lui Elizabeth Huc, Nicolas Perez, Corina Suldac și echipei ERI U970 (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Franța) pentru asistență în îngrijirea și manipularea animalelor, lui Nicolas Sorhaindo pentru măsurători biochimice (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie). , Hopital Bichat, Paris, Franța), și Alain Schmitt și Jean-Marc Masse pentru microscopie electronică cu transmisie (Institut Cochin, Paris, Franța). Mulțumim lui Morgane Le Gall (Cochin proteomic facility 3P5, Paris, Franța) pentru ajutor în analiza silico. Recunoaștem sprijinul administrativ din partea Véronique Oberweis, Bruno Pillard și Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Franța).

MATERIAL SUPLIMENTAR

Fișier suplimentar (PDF)

Figura S1. Cultura primară de podocite exprimă markeri de podocite. Analiza Western blot a exprimării markerilor de podocite NPHS1 și NPHS2 în cultura primară de podocite de la șoareci WT și CST. Tubulina (TUBA) servește ca control al încărcării. Reprezentant pentru n =4 șoareci pe genotip.

Figura S2. Nivelul bazal ridicat al autofagiei podocitelor. (A, B)

Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei GFP (verde) și NPHS1 (roșu) în glomeruli de la șoareci GFP-LG tratați sau nu cu CQ (80 mg/kg) cu 4 ore înainte de ucidere. Vârfurile de săgeată arată GFP plus autofagozomi. (C, D) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei GFP (verde) și P62 (roșu) în glomeruli de la șoareci GFP-LC3 tratați sau nu cu CQ (80 mg/kg) cu 4 ore înainte de ucidere. Capetele săgeților arată GFP plus P62 plus autofagozomi.(AD)()reprezintă o mărire mai mare. Nucleii au fost colorați cu Hoechst （albastru）.Bar=50 μm. N=4 șoareci per condiție (EH) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei GFP (verde) și P62 (roșu) în podocitul primar de la șoareci GFP-LC3 tratați (F, H) sau nu (E, G) cu Bafilomicina A1 (100 nM) timp de 4 ore. N=5 șoareci per condiție.

Figura S3.P62 se acumulează în podocite în modelul DOCA-sare al hipertensiunii arteriale. (AC) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei P62 (verde) și PODXL (roșu) în glomeruli de la șoareci WT după 2 până la 6 săptămâni de model DOCA-sare. (')reprezintă o mărire mai mare. Nucleii au fost colorați cu Hoechst （albastru）.Bar= 50 μm. (D) Cuantificarea zonei P62 pe suprafața podocitelor (la sută). N=5-6 șoareci per condiție. Analiza unidirecțională a varianței: timp P{= 0.0059, testul de comparație multiplă Sidak: D42 versus D14* P=0.0055, D28 față de D14P{=0.8590.

Figura S4. Autofagia podocitelor este indispensabilă pentru dezvoltarea podocitelor. (A) Tensiunea arterială sistolică, (B) raportul albumină-creatinină din urină și (C) nivelurile de azot din uree din sânge la șoareci Atgsloxlbx și Nphs2.cre Atg5oxlox. N =5-6 șoareci per genotip. Valorile sunt prezentate ca diagrame individuale și medii ± SEM. Testul Mann-Whitney: P=0.7273(A),P=0.4286(B) și P{=0.6623(C). (DE) Imagini reprezentative ale secțiunilor de glomeruli colorate cu tricrom ale lui Masson de la șoareci Atg5oxlox și Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei PODXL (verde) și WT1 (roșu) la șoarecii Atg5bxlox și Nphs2.cre Atgsboxlo. Nucleii au fost colorați cu Hoechst (albastru). (DG)Bar=50 um.N=6 șoareci per genotip. (HI) Fotomicrografii reprezentative ale secțiunilor de microscopie electronică de transmisie ale glomerulilor de la șoareci Atgslox/ox și Nphs2.cre Atgsox/o. Bar=1 um. N=3 șoareci per genotip. Figura S5. Supraexprimarea calpastatinului nu influențează funcția renală la momentul inițial. (A) azot ureic din sânge și (B) niveluri de albumină plasmatică la 12-șoarecii GFP-LC3 și CST'9 GFP-LC3 vechi de o săptămână.N=5 GFP-LC3 și N=6CST9 GFP -LC3.Valorile sunt prezentate ca diagrame individuale și medii ± SEM. Testul Mann-Whitney: P=0.6623 (A) și P{=0.9307(B). (C, D) Imagini reprezentative ale secțiunilor de glomeruli colorate cu tricrom ale lui Masson de la șoareci GFP-LC3 și CST19 GFP-LC3. (EH) Imagini reprezentative de imunofluorescență ale expresiei PODXL (E, F) și NPHS1 (G, H) în Șoareci GFP-LC3 și CSr9 GFP-LC3. (CH)Bar =50 um. (UJ) Cuantificare asociată a zonei PODXL și NPHS1 pe secțiune glomerulară. N=5 GFP-LG3 și N{=6 CST19 GFP-LC3. Valorile sunt prezentate ca diagrame individuale și medii ± SEM. Testul Mann-Whitney: P=0.1898(A) și P= 0.8413 (B).

Figura S6. Supraexprimarea calpastatinului nu influențează inflamația globală a rinichilor. Imunohistochimia reprezentativă a expresiei F4/80(A, B) și CD3 (DE) la șoarecii GFP-LG3 și CS79 GFP-LC3 după 6 săptămâni de angiotensină I plus HSD.Bar=200 um. (C, F) Cuantificare asociată a ariei F4/80 și CD3 pe secțiune de rinichi. N=7 șoareci CST19 GFP-LG3 și N{=8 GFP-LC3. Valorile sunt prezentate sub formă de diagrame individuale și medii± SEM.Testul Mann-Whitney: P=0.3969 (C) P{=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tabelul S1. Prevederea in silico a locurilor de clivaj calpainei. Locurile de clivaj Calpain au fost prezise în proteinele legate de podocite și autofagie cu GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) și DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio). . info/help.php).

Fișier suplimentar (Excel)

Tabelul suplimentar S2. Fișierul complet al previziunii in silico a locurilor de clivaj calpaine. Locurile de clivaj Calpain au fost prezise în proteinele legate de podocite și autofagie cu GPS-CCD(http://ccd.biocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) și DeepCalpain Predict (http://deepcalpain. .cancerbio.info/help.php).Siturile de clivaj de predicție sunt reluate pentru fiecare proteină pentru GPS-CCD și DeepCalpain Predict.

Cistanchepoate ușuraboală de rinichi

REFERINȚE

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al.Prevalence of chronic kidney disease in the United States.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. Cine ar trebui să fie vizat pentru CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C și colab., Forța de întindere ciclică selectiv up-screening? Impactul diabetului, hipertensiunii arteriale și bolilor cardiovasculare. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.reglează izoformele transformatoare ale factorului de creștere-beta în celulele mezangiale de șobolan cultivate. Sunt J Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC și colab. Factori de risc pentru ESRD la persoanele cu 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Leziunile podocitelor sunt o RFG estimată conservată critică cu și fără albuminurie: rezultate din evaluarea timpurie a rinichilor Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Tensiune arterială crescută și risc de boală renală în stadiu terminal la subiecții fără boală renală inițială. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. Leziunea podocitelor stă la baza glomerulopatiei la șobolanii hipertensivi cu sare Dahl și este inversată de blocantul aldosteronului, Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST și colab., Excreția podocitelor urinare ca marker pentru preeclampsie.Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Podocituria precede proteinuria

și caracteristicile clinice ale preeclampsiei: un studiu prospectiv longitudinal. Hipertensiune. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Pierderea podocitelor în nefroscleroza hipertensivă umană. Sunt J hipertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et alExpresia intrarenală a pacienților miRNAsin cu nefroscleroză hipertensivă. Sunt JHypertens. 2010;23:78-84. 10.Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Proteinuric cronic

nefropatii: rezultate și răspuns la tratament într-o cohortă prospectivă de 352 de pacienți cu diferite modele de leziune renală.Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Pierderea persistentă a podocitelor dependentă de angiotensină din glomeruli destabilizați determină progresia bolii renale în stadiu terminal. Rinichi Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Efectele blocanților receptorilor de angiotensină-ll asupra leziunii podocitelor și apoptozei glomerulare într-un model de șobolan de nefropatie diabetică indusă de streptozotocină experimentală. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Angiotensina Ⅱl contribuie la lezarea podocitelor prin creșterea expresiei TRPC6 printr-o cale de semnalizare cu feedback pozitiv mediată de NFAT. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. Grupul de studiu EUCLID. Studiu randomizat controlat cu placebo al lisinoprilului la pacienții normotensivi cu diabet zaharat insulino-dependent și normoalbuminurie sau microalbuminurie. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinuria,o țintă pentru renoprotecție la pacienții cu nefropatie diabetică de tip 2: lecții de la ÎNCHIRIAT. Kidney Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Modificări ale permselectivității glomerulare induse de angiotensină vor implica disfuncția podocitelor și rearanjarea proteinei diafragmei cu fantă. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Caracterizarea subtipurilor de receptori de angiotensină Il în podocite.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Proteinuria și expresia proteinei diafragmei podocitelor, nefrina, în nefropatia diabetică: efectele inhibiției enzimei de conversie a angiotensinei. Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Efectele inhibitorului enzimei de conversie a angiotensinei, antagonistului receptorului angiotensinei Ⅱ și antagonistului de calciu asupra podocitelor urinare la pacienții cu nefropatie IgA.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al.Angiotensin ll crește activitatea citosolică a calciului în podocitele de șobolan în cultură. Rinichi Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. Efectele benefice pe termen lung ale inhibării enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții cu proteinurie nefrotică. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, și colab. Angiotensin Ⅱl crește activitatea calciului intracelular în podocitele glomerulului intact. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, și colab. Angiotensin ll modulează funcțiile celulare ale podocitelor. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. Stretch reduce expresia nefrinei printr-un mecanism dependent de angiotensină Il-AT(1) în podocitele umane: efectul rosiglitazonei. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Întindere, tensiune și aderență — mecanisme adaptative ale citoscheletului de actină în podocite. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

pas în dezvoltarea glomerulosclerozei la șobolanul hipertensiv nefrectomizat-dezoxicorticosteron. Virchows Arhiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Pierderea autofagiei diminuează masa și funcția celulelor beta pancreatice cu hiperglicemie rezultată. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Autofagia este importantă în homeostazia insulelor și creșterea compensatorie a masei celulelor beta ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Celulele endoteliale și autofagia podocitelor protejează sinergic de glomeruloscleroza indusă de diabet. Autofagie. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, și colab. Autofagia influențează susceptibilitatea bolii glomerulare și menține homeostazia podocitelor la șoarecii în vârstă. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. Două tipuri de autofagie în podocite în probele de biopsie renală: un studiu ultrastructural.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. MAP-LC3, un marker autofagosomal promițător, este procesat în timpul diferențierii și recuperării podocitelor din nefroza PAN. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Autophagy combate boala prin autodigestia celulară. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Autofagia hepatică defectuoasă în obezitate promovează stresul ER și provoacă rezistență la insulină. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Formarea autofagozomilor: mașini de bază și adaptări. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Sensarea nutrienților, autofagie și nefropatie diabetică. Diabet. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al.Autophagy: o nouă țintă terapeutică pentru bolile de rinichi. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. TBC Huber. Edelstein CL, Hartleben B, et al.Rolul emergent al autofagiei în funcția rinichilor, boli și îmbătrânire, Autofagie. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB.Implicații ale autofagiei pentru îmbătrânirea glomerulară și boli. Țesut celular Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. Podocitele mențin niveluri bazale ridicate de autofagie independentă de semnalizarea mTOR.Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et al. Activarea calpainei și secreția promovează leziunea glomerulară în glomerulonefrita experimentală: dovezi de la șoareci transgenici cu calpastatină.JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A și colab. Expresia specifică Podocyte a Cre-recombinazei la șoarecii transgenici. Geneza.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. Suprimarea autofagiei bazale în celulele neuronale provoacă boli neurodegenerative la șoareci. Natura.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Tetraspanina CD9 controlează migrarea și proliferarea celulelor epiteliale parietale și progresia bolii glomerulare. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et al. Receptorul factorului de creștere epidermic promovează leziunea glomerulară și insuficiența renală în glomerulonefrita semilună rapid progresivă. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. Acțiunea directă a endotelinei-1 asupra podocitelor promovează glomeruloscleroza diabetică. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Factorul nuclear 2-factorul 2 înrudit determină expresia specifică podocitelor a receptorului Y activat de proliferatorul peroxizomului, esențial pentru rezistența la GN.J Am Soc Nephrol, în semiluna. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R.et al Calpainele eliberate de limfocitele T scindează TLR2 pentru a controla expresia IL-17. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Calpaina/calpastatină

sistemul are roluri opuse în creșterea și diseminarea metastatică a melanomului. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Calpainele contribuie la repararea vasculară în forma rapid progresivă a glomerulonefritei: rol potențial al externalizării lor. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Activarea unui local

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et al. Uciderea a două păsări furioase cu un sistem de angiotensină tisulară în podocite printr-o tensiune mecanică. Rinichi Int. 2004;65:30-39.piatră: activarea autofagiei prin inhibarea calpainelor în bolile neurodegenerative și nu numai.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.