pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2

Unele gene de pe acești cromozomi (de exemplu, SH3 și proteina cu domeniul repetat al anchirinei multiple 2, Shank2) au fost asociate în mod independent cu un risc crescut de tulburări de neurodezvoltare la populația umană sau modele experimentale, deoarece au câțiva alți factori de risc genetic (revizuit în [113). ]). S-a descoperit că multe gene identificate prin asocierea lor cu tulburările de neurodezvoltare reglează numărul și funcția sinapselor, deși dovezile recente sugerează că unele dintre acestea pot afecta și arborizarea dendritică în anumite circumstanțe. De exemplu, factorul de transcripție factor de amplificare a miocitelor 2c (MEF2c), care este asociat cu sindromul X fragil, a fost identificat ca un regulator negativ al numărului de sinapse în creierul șoarecelui [160]. Există dovezi recente de la Kamath & Chen (2020) că acest factor de transcripție este activ și în cerebelul de șoarece Purkinjeneuroniiîn timpul dezvoltării postnatale și reglează negativ creșterea dendritică a acestoraneuroniicu doar efecte minore asupra numărului coloanei vertebrale [161]. În mod similar, un studiu elegant al mutațiilor specifice bolii ale lui Shank2 înneuronalcelulele stem pluripotente induse diferențiate (iPSCs) au arătat recent modificări ale morfologiei dendritice în plus față de modificările sinaptice [128]. În acest studiu, mutația Shank2 a dus la o creștere excesivă a arborelor dendritice care părea să se datoreze unei sensibilități autonome de celule la stimuli pro-creștere. Au existat, de asemenea, creșteri ale numărului sinapselor și creșteri substanțiale ale frecvenței potențialului post-sinaptic excitator spontan (EPSP) [128]. Factorii genetici de risc pentru boala de neurodezvoltare interacționează eficient cu toate aspectele reglării moleculare a arborizării dendritice și includ gene pentru proteinele asociate cu microtubuli și proteinele de reticulare, proteinele de adeziune celulară și de schelă, factori de creștere și receptorii tirozin-kinaze ale acestora, regulatori transcripționali, kinaze, fosfataze și ligaze (vezi Tabelul 2). Factorul de risc genetic pentru tulburarea de neurodezvoltare pare să afecteze în special elementele dependente de activitate ale arborizării și formării sinapselor (revizuite în detaliu în [113,162]). Mutațiile specifice asociate cu tulburările de neurodezvoltare includ GluN2B, GABARA3 și GABARB3, printre altele [113,163].

produse de efect cistanche ai efectului neuroprotector

După cum sa menționat mai sus, modificările morfologice produse ca urmare a unei mutații Shank2 au dus la modificări clare în activitatea electrică a celulelor afectate. Prin comparație, scăderea substanțială a complexității arborelui și a lungimii și a formării coloanei vertebrale constatată în urma distrugerii ARDIB la șoareci a dus la modificări foarte limitate ale caracteristicilor electrofiziologice ale celulelor (nicio modificare a amplitudinii, frecvenței și curenților de descompunere ai EPSP-urilor sau IPSP-urilor) [ 55]. Cu toate acestea, modificări semnificative în intervalul dintre evenimente [55] în aceste celule sugerează că aceste modificări morfologice pot duce la modificarea funcției circuitului. Acest lucru ridică întrebări interesante despre legăturile dintre structură și funcție și, în mod clar, este nevoie de mai multă muncă pentru a înțelege pe deplin relația dintre modificările structurale și funcție la nivel de celulă, rețea locală și întreg creierul. În studiul lui Viale et al. (2019) modificările comportamentale pe termen lung la șoareci, inclusiv hiperactivitatea și anomaliile de învățare, au rezultat din reducerile cu 30-50% ale arborizării produse de semnalizarea Wnt canonică alterată, dar nu au fost observate modificări în proprietățile de ardere ale celulelor [56].

În mod interesant, arborizarea dendritică alterată s-a dovedit a fi unul dintre evenimentele timpurii care duc la producerea de convulsii într-un model de pește-zebră al sindromului Dravet [164], ceea ce sugerează că factorii de risc genetici pot afecta direct arborizarea înainte de dismaturarea sau degenerescența mai largă și de boală. În acest exemplu, o mutație a analogului de pește zebra al canalului de sodiu voltaj SCN1A a dus la o arborizare dendritică redusă în GABAergic.neuroniiîncă de la 3 zile post-fertilizare (dpf), înainte de începerea activității cerebrale epileptice de la 4-5 dpf și pierderea GABAergicneuroniiîn jur de 7 dpf [164].

Spinii dendritici sunt în mod clar esențiali pentru a contribui la formarea sinapselor și la producția funcțională a rețelelor rezultate. Aceste specializări ale dendritei experimentează schimbări frecvente de morfologie ca răspuns la stimuli, mediu și locație, ceea ce este o capacitate esențială pentru plasticitatea sinaptică. În funcție de circumstanțe, acești coloane vertebrale pot deveni relativ stabile și pot crește (adică, ca răspuns la potențarea pe termen lung, LTP) sau pot scădea (adică, ca răspuns la depresia pe termen lung, LTD) numărul, forma și dimensiunea lor [64,165]. ]. Citoscheletul spinilor este alcătuit dintr-o matrice densă de actină, în timp ce dendritele sunt construite din microtubuli [166]. Modificările în structura și funcția actinei (și a microtubulilor), precum și dezvoltarea anormală a tipurilor și numărului de coloane din dendrite, au fost asociate atât cu tulburări de neurodezvoltare, cât și cu tulburări neurodegenerative. În creierul autist, mutația sau lipsa moleculelor de adeziune celulară NRXN și NLGN a fost asociată cu comunicarea sinaptică afectată și cu maturarea coloanei vertebrale. Cu toate acestea, supraexprimarea lor poate duce la producția excesivă de spini imaturi asemănătoare filopodiilor [121,167]. O expresie anormală a genelor Shank3 sau a cortactinei duce la supraexcitarea terminalelor postsinaptice și la disfuncția sinaptică. Proteinele familiei Shank și Homer sunt proteine ​​de schele postsinaptice implicate în transducția semnalelor sinaptice de la receptorii mGluR și NMDA și sunt cruciale pentru maturarea și mărirea coloanelor dendritice. Expresia anormală a acestor gene, așa cum se observă la persoanele cu TSA, duce la supraexcitarea terminalelor postsinaptice și la disfuncția sinaptică [64]. Calcineurina (CaN) este o fosfatază sensibilă la calciu care este activată de o creștere a influxului de calciu la nivelul coloanei vertebrale, cum ar fi după TBI, excitotoxicitate pe glutamat și ischemie/hipoxie. CaN activat poate duce la defosforilarea și activarea cofilinei proteinei care depolimerizează actina. Activitatea excesivă a cofilinei duce la contracția și instabilitatea coloanelor vertebrale [168,169].

5.2. Lecții despre strategiile de tratament din experimentele pe animale

După cum s-a descris mai sus, procesele de formare a dendritice pot fi clasificate în etape suprapuse, care sunt reglementate de un amestec de procese intrinseci, extrinseci și dependente de activitate. Multe studii experimentale au furnizat date care susțin ipoteza că reglarea specifică a căilor moleculare poate modifica arborizarea și, prin urmare, comportamentul (prin modificări ale sinapselor și comunicarea celulă la celulă). Deși multe dintre aceste condiții experimentale implică modificări genetice dependente de timp și celule, care sunt în prezent nerealiste din punct de vedere terapeutic, ele oferă unele lecții importante pentru dezvoltarea viitoarelor regimuri terapeutice. O astfel de lecție este importanța țintirii căilor într-o manieră dependentă de vârstă. Există dovezi că o singură cale de semnalizare poate produce efecte diferite ale arborizării dendritice pe parcursul procesului de dezvoltare. Ca exemplu în acest sens, o pierdere a funcției de semnalizare canonică Wnt, prin expresia unei forme dominant-negative a unui efector Wnt la șoarece (dnTCF4, [56]), arborizarea dendritică redusă (scăderea lungimii ramurilor, numărului , și mai multe ramuri de ordin superior), precum și a rezultat în modificări pe termen lung ale densității coloanei vertebrale [56]. Acest lucru a fost determinat în principal de funcția Wnt de la E21 la P7, demonstrată de experimentele de electroporare specifice vârstei, care a fost suficientă pentru a provoca malformații dendritice într-o manieră independentă de activitate. Prin comparație, pierderea funcției de la P21-30 a cauzat scăderea coloanei vertebrale și a formării sinapselor care a fost dependentă de activitate [56]. În mod similar, Heppt și colab. (2020) [170] au arătat modificări ale semnalizării -cateninei în hipocampul născut la adulți.neuroniila șoarece poate provoca o creștere inițială a arborizării, dar în cele din urmă are ca rezultat arborele mai puțin elaborate decât cele găsite în mod normal. În exemplul de semnalizare EphA7 discutat mai sus, s-a constatat că acțiunile dependente de vârstă sunt determinate de diferite izoforme ale receptorului, una semnalând prin ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) pentru a inhiba creșterea dendritică și cealaltă stimulând formarea coloanei vertebrale [54,171]. Împreună, aceste studii arată că rezultatul pentru un individ va depinde foarte mult de natura specifică a semnalizării modificate care apare, nu doar în ceea ce privește proteinele care sunt afectate, ci și când. Acest lucru are o relevanță deosebită atunci când se ia în considerare efectul influențelor mediului asupra dezvoltării creierului și riscul de tulburări de neurodezvoltare.

Nu este clar cât de multă capacitate are creierul în timpul dezvoltării pentru a compensa schimbările patologice timpurii. Există dovezi ale „normalizării” structurale a arborelor dendritice în timp. De exemplu, knockout-ul neuregulinei 4, una din familia de factori de creștere epitelial implicată înneuronaleDezvoltarea și legată de boli precum schizofrenia și depresia, s-a dovedit că reduce substanțial alungirea și ramificarea dendritice în creierul șoarecelui care a fost detectabil la P10, dar nu și în cortexul adult [172]. Mecanismul acestei normalizări nu a fost încă studiat pe larg, deși având în vedere că se datorează unei mutații genetice, ea implică fie o specificitate de vârstă în acțiunea genei/proteinei în cauză și/sau capacitatea de compensare de către dezvoltarea ulterioară. - procesele tale. Potențialele mecanisme compensatorii ar putea include procese dinamice de reorganizare a arborelui dependent de activitate. Fundamental pentru acestea este capacitatea de a destabiliza citoscheletul și de a permite retracția dendritică, un mecanism care poate contribui la susceptibilitatea tulburărilor de neurodezvoltare. Un studiu elegant de Khatri și colegii (2018) [95] în creierul șoarecilor și primarneuroniia arătat că ligaza E6AP E3 (o genă asociată ASD) poate ubiquitina XAIP, un membru al familiei de proteine ​​inhibitori ai apoptozei (IAP), rezultând degradarea acesteia și, prin urmare, inhibarea redusă a producției de caspază. Creșterea ulterioară a caspazei-3 a destabilizat tubulina, ducând la retracția dendritică (compensată parțial de creșterea continuă a altor dendrite). Funcția modificată a acestei gene la pacienții cu TSA poate contribui la apariția bolii pe cont propriu sau la perturbarea ulterioară în combinație cu alte gene de risc sau provocări de mediu.

Potențialul de reparare compensatorie (de dezvoltare sau farmacologică) este punctul central al modelelor de leziuni ale tulburărilor de neurodezvoltare, cum ar fi cele rezultate din inflamație sau hipoxie-ischemie, care modelează în general o leziune unică precoce a creierului. Într-un astfel de model, a fost produsă o leziune cerebrală de dezvoltare prin livrarea prematură a truselor de iepure care a dus la arborizarea alterată a hipocampului.neuroniiprecum și un număr redus de spini dendritici [173]. Suplimentarea cu estrogen a fost furnizată unui subgrup de truse născuți prematur, care s-a constatat că ameliorează patologia coloanei vertebrale pe dendritele apicale, în conformitate cu ipoteza că expunerea redusă la estrogen matern poate fi cauza acestei neuropatologii. Tratamentul cu agonistul TrkB 7,8- dihidroxiflavonă (DHF) a fost, de asemenea, capabil să amelioreze această patologie a coloanei apicale și ambele tratamente reduc, de asemenea, comportamentul asemănător anxietății la descendenți [173]. Interesant, în timp ce nivelurile reduse de proteine ​​Cdc42 și Rac au fost identificate în plus față de modificările morfologice produse de nașterea prematură, acestea nu au fost ameliorate cu estrogenul tratamentului cu DFH, sugerând că o cale alternativă a fost responsabilă de patologia coloanei vertebrale în acest model de leziune. Acest studiu susține ideea că leziunile neurologice pot fi tratate prin abordări farmacologice care fie vizează cauza leziunii, fie stimulează repararea prin activarea dezvoltării moleculare a structurilor cerebrale afectate. Desigur, în timp ce tulburările de neurodezvoltare induse de leziuni sunt, în general, rezultatul unui singur eveniment, ele pot avea totuși o etiologie complexă a bolii, care trebuie dezlegată dacă urmează să fie selectat tratamentul adecvat. De exemplu, în cazul unui model de leziuni cerebrale induse de inflamație la șoareci, a fost observată o densitate redusă a coloanei vertebrale în creierul adult în urma unei insulte inflamatorii sistemice care a avut loc înainte de formarea coloanei vertebrale [174]. În acest caz, perturbarea pe termen lung a coloanelor vertebrale este probabil rezultatul unei perturbări tranzitorii în maturarea parvalbuminei.interneuroni[174]. Prin urmare, opțiunile terapeutice ar putea include antiinflamatorii pe termen scurt la începutul dezvoltării sau utilizarea întârziată a medicamentelor pentru a stimula dezvoltarea interneuronă a formării coloanei vertebrale. Valabilitatea acestei abordări rămâne de confirmat.

În plus față deneuronalesupra-taierea intrinsecă reglată genetic descrisă mai sus, există și posibilitatea supra-tăierii induse de gliale. Aceasta este o altă zonă de suprapunere potențială între leziunile neurologice reglate genetic și cele induse de leziuni. Interesant este că disfuncția microglială și astrocitelor a fost asociată cu o gamă largă de tulburări de neurodezvoltare (revizuite de [105,106]) și mutația genelor asociate bolii, în special în astrocite, poate recapitula multe aspecte ale bolii [82] (revizuite în [106]) . Mai mult, există dovezi că activitatea fagocitară a microgliei de tip sălbatic (derivată dintr-un transplant de măduvă osoasă) se poate amelioraneuronaletulburări de morfologie a coloanei vertebrale și deficiențe comportamentale într-un model genetic de șoarece al sindromului Rett [175]. Dependența de reglarea derivată din microglia a coloanelor dendritice și a sinapselor pe moleculele clasice de semnalizare imună sugerează un mecanism potențial prin care modificările și leziunile de mediu pot contribui, împreună cu factorii genetici, la tulburările de neurodezvoltare. Sellgren și colab. (2019) au arătat că celula microglială indusă cu varianta de risc C4 (de la iPSC derivată de la pacienți schizofrenici) a crescut înghițirea fagocitară a structurilor sinaptice înneuroniiderivate și din iPSC-uri. Tratamentul cu minociclină, ca exemplu de terapie antiinflamatoare, sa dovedit că reduce această fagocitoză microglială a sinapselor în acest model in vitro [176]. Un studiu retrospectiv realizat de aceiași cercetători asupra indivizilor cărora li s-au prescris antibiotice, inclusiv minociclină și doxiciclină, timp de cel puțin 90 de zile, a arătat o incidență scăzută a psihozei la acești indivizi, comparativ cu populația în ansamblu [176].

Ca o parte interesantă, unul dintre semnele patologice timpurii ale bolii Alzheimer este prezența anormale și pierderea coloanelor vertebrale [177]. Există potențialul ca aceasta să fie determinată de neuroinflamație relativ târziu în progresia bolii, dar deoarece neuropatologia subtilă continuă să fie identificată devreme și înainte de semnele clinice, ar trebui luate în considerare și opțiuni alternative. Una dintre proteinele care s-a văzut a fi cel mai afectată de plăcile A este cofilina, proteina de depolimerizare a filamentului de actină, care este activată excesiv de excitotoxicitatea calciului și prin activitatea de utilizare a Rho-GTP și calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR. Acest lucru duce la suprimarea dinamicii actinei, ceea ce duce la o scădere a stabilității coloanei vertebrale și la contracția și, în cele din urmă, la colapsul coloanei vertebrale [8,178]. În mod similar, boala Parkinson se caracterizează printr-o pierdere a coloanelor vertebrale în striataneuronii: de exemplu, spinos medialneuroniiexperimentează o pierdere de 30-40% a coloanelor vertebrale pe măsură ce boala progresează [179,180]. Un candidat pentru pierderea coloanei vertebrale în boala Parkinson este CaN (cunoscut și sub numele de PP2B), a cărui activare excesivă activează căile de semnalizare ale MEF2 și cofilinei, precum și kinaza 2 repetă bogată în leucină (Lrrk2), care are ca rezultat contractarea și pierderea coloanei vertebrale. Prin urmare, pe măsură ce ne îndreptăm către identificarea opțiunilor farmacologice realiste pentru susținerea arborizării dendritice și a formării coloanei vertebrale, ar trebui să ținem cont de faptul că acestea pot avea o utilitate în afara domeniului tulburărilor de neurodezvoltare.

5.3. Selecția tratamentului pentru viitoare intervenții farmacologice

Atunci când se analizează potențialele opțiuni terapeutice pentru tulburările de neurodezvoltare, există o nevoie comună de a sprijini creșterea și stabilizarea arborelor dendritice. Răspunsul coloanelor vertebrale în aceste condiții este mai complex și este probabil ca o a doua opțiune terapeutică, mai specifică bolii, să fie necesară la un moment ulterioară de dezvoltare pentru a sprijini dezvoltarea adecvată a structurilor specializate. În cazul arborizării dendritice, în cele mai multe situații, pare să existe o creștere suficientă a dendritelor primare, așa că este probabil ca tratamentul în timpul stadiilor intermediare de dezvoltare pentru a susține ramificarea și alungirea secundară și terțiară să fie cel mai benefic. Pentru a produce aceste efecte, ar putea fi luate în considerare numeroase opțiuni terapeutice. În prezent, cel mai realist din punct de vedere terapeutic dintre aceștia este probabil utilizarea factorilor de creștere. Acestea au efectele dorite asupra arborizării și pot fi produse și livrate în mod stabil. După cum s-a descris mai sus, s-a demonstrat că agonistul TrkB DHF susține creșterea dendritică într-un model de iepure in vivo de naștere prematură. Adăugarea de factori de creștere recombinanți a fost utilizată cu succes in vitro (de exemplu, [84]). Într-o situație clinică, ar putea fi posibilă administrarea acestor factori prin mini-pompă în lichidul cefalorahidian, deși poate fi utilizată o abordare mai avansată din punct de vedere tehnologic. O abordare multidisciplinară a condus la dezvoltarea unei microcapsule biodegradabile care conține NGF care poate fi livrată celulelor vizate. Ei au arătat cu succes că microcapsulele încărcate cu NGF cresc creșterea neuriților, complexitatea ramificării și formarea sinapselor în co-culturi de hipocamp și astrocite primare de șobolan [181]. Această lucrare are potențialul de a permite reconstrucția morfologică și funcțională a neuritei și posibila regenerare a circuitului prin livrarea de capsule direct în zona afectată. Deși sunt necesare studii suplimentare in vivo pentru a confirma acest lucru, acestea au demonstrat cu succes, într-o publicație anterioară, că livrarea țintită și in situ este posibilă și eficientă; Microinjecția directă in vivo de blocant al canalelor de sodiu QX-314 (pentru a inhiba cel mai probabil activarea receptorului de durere TRPV1) microcapsulele umplute au redus semnificativ durerea într-un model de durere inflamatorie persistentă la șobolani [182]. Această tehnologie ar putea deschide noi căi în dezvoltarea medicinei personalizate pentru a aborda anomaliile individuale și unice, dar și comune și comune. Race, CDC42, Rho și CREB contribuie la căile de semnalizare de bază în arborizarea dendritică, așa cum este descris mai sus și, prin urmare, pot face ținte terapeutice atrăgătoare cu aplicabilitate largă. Bobina spiralată asociată Rho care conține inhibitorul protein kinazei (ROCK) fasudil a fost utilizată într-un model de șoarece de perturbare cronică indusă de stres a arborizării dendritice hipocampale [183]. Acest studiu special nu are aplicabilitate substanțială la întrebarea clinică actuală, fiind utilizat la șoarecele adult ca pre-tratament. Cu toate acestea, oferă o dovadă a principiului că administrarea sistemică a unui inhibitor pe această cale poate ameliora o scădere substanțială a numărului coloanei vertebrale și poate preveni perturbarea comportamentului [183]. O preocupare potențială pentru țintirea acestora din punct de vedere terapeutic este că ele pot fi prea omniprezente pentru tipul de corecție selectivă a perturbării arborelui care ar putea fi necesar. Cu toate acestea, acesta ar putea fi, de asemenea, un avantaj, deoarece ar putea funcționa pe boli cu un genotip diferit, dar cu fenotipuri echivalente. Studiul lui Hayashi-Takagi et al. (2015) a arătat că inhibarea Rac1 poate fi utilizată eficient pentru a îmbunătăți învățarea și memoria [184]. Acest studiu este unul dintre numeroasele care utilizează tehnici genetice pentru a oferi terapie țintită, o abordare folosită cu succes și de Shields (2017) pentru a reduce în mod specific activarea receptorilor AMPA pe dopaminergici.neuroniipentru tratament și pentru a reduce comportamentele asemănătoare bolii Parkinson [185]. În prezent, nu este clar dacă o astfel de administrare a medicamentelor „facilitată de modificarea genei” este realistă într-o populație clinică, dar fie cu îmbunătățirea metodelor de direcționare a genelor, fie cu stratificarea specifică a pacienților, fie cu dezvoltarea altor sisteme de administrare țintită, aceasta un fel de terapie specifică celulelor poate fi o realitate în viitor.

Există o fază lungă de reorganizare dependentă de activitate a rețelelor corticale care sunt în general considerate a fi o perioadă naturală de plasticitate care permite creșterea de recuperare sau destabilizarea crescută și tăierea conexiunilor nedorite, după cum este necesar. Cu toate acestea, astfel de procese normale pot fi afectate dacă există o pierdere celulară sau o maturare întârziată a celulelor (inclusiv arborizarea) în perioadele critice pentru a facilita reorganizarea adecvată dependentă de activitate. În timp ce unele dintre scopurile noastre terapeutice pot fi prevenirea acestor evenimente anterioare, susținerea proceselor dependente de activitate în stadiile ulterioare de dezvoltare poate fi o opțiune alternativă. Modularea alosterică a receptorilor neurotransmițătorilor poate fi o opțiune pentru aceasta. Cu siguranță, s-a descoperit că modularea alosterică negativă a mGluR5 ameliorează comportamentele repetitive și a perturbat interacțiunea socială într-un model genetic de ASD [186]. De asemenea, a fost făcut un caz pentru modularea mGluR2 și 3, ca urmare a datelor de la un model de șoarece de boală asemănătoare schizofreniei în urma stresului prenatal [187]. Există, de asemenea, dovezi că modularea alosterică pozitivă sau negativă a familiei mGluR poate altera funcția celulelor gliale [188], ceea ce poate ajuta la ameliorarea dezvoltării perturbate cauzate de activarea acestor celule. Foarte important, munca lui LaCrosse et al. (2015) demonstrează că modularea alosterică a mGluR5 este, de asemenea, capabilă să modifice arborizarea dendritică și formarea coloanei vertebrale în creierul șobolanului [189]. Ar fi nevoie de mai multă muncă pentru a se asigura că un astfel de tratament a fost administrat la momentul corect și s-ar putea ca în anumite stadii de dezvoltare sau în contextul unor medii genetice specifice, semnalizarea inhibitorie îmbunătățită ar fi mai adecvată.

O ultimă clasă de terapii potențiale care sunt deja realiste clinic sunt agenții antiinflamatori. Lucrarea lui Sellgren et al. (2019) [176], descris mai sus, evidențiază potențialul terapiei antiinflamatorii de a reduce supraactivitatea glială și fagocitoza excesivă a coloanei dendritice în curs de dezvoltare. Inflamația acută este asociată în mod obișnuit cu activarea MMP-9, care poate degrada proteolitic -distroglicanul, ducând la o extensie redusă a neuritei [70]. Acesta este un mecanism potențial pentru întreruperea arborizării în situații precum nașterea prematură și encefalopatia hipoxic-ischemică, în care există o povară proinflamatorie mare [190,191]. Există, de asemenea, dovezi că, în cazul dezechilibrului excitator-inhibitor, o situație despre care se crede că există în majoritatea tulburărilor de neurodezvoltare, excitația excesivă poate fi în sine pro-inflamatoare [192] și, prin urmare, poate exista un rol potențial pentru anti- terapie inflamatorie pentru a ameliora acest lucru și pentru a preveni procese precum suprataierea indusă de gliale în tulburările de neurodezvoltare. Există îngrijorarea că utilizarea agenților antiinflamatori în timpul dezvoltării timpurii poate afecta în detriment procesele normale de dezvoltare [190], dar acest lucru este mai puțin relevant în stadiile de dezvoltare relativ târzii, care ar fi adecvate pentru tratamentele propuse aici. Trebuie remarcat faptul că antiinflamatoarele steroidiene nu sunt probabil opțiuni terapeutice ideale. Cu siguranță, creșterea pe termen lung a corticosteronului la șoarecele adult a fost asociată cu o scădere a numărului și a lungimii dendritelor bazale care persistă dincolo de perioada de tratament [193].

6. Concluzii

În neurobiologia complexă a tulburărilor de neurodezvoltare, arborizarea dendritică alterată și formarea coloanei vertebrale joacă un rol cheie. Reglarea moleculară atent orchestrată a creșterii arborelui prezintă căi potențiale multiple pentru intervenția terapeutică în aceste condiții pentru a normaliza traiectoria de dezvoltare. Unele dintre aceste căi țintite pot fi suficient de omniprezente pentru a fi utile într-o gamă largă de tulburări, deși există o probabilitate ca direcționarea specifică a bolii (și celulelor) să ofere în cele din urmă cel mai bun câștig terapeutic. Există dovezi clare din corpul cercetărilor științifice analizate aici că momentul intervenției este important, dar și că tratamentul precoce nu este neapărat singura opțiune terapeutică și că câștigurile pot fi obținute printr-o modificare țintită tranzitorie a procesului cheie. în arborizarea dendritică și formarea coloanei vertebrale. Pentru ca acest obiectiv să fie atins, avem nevoie de o concentrare coordonată și direcționată terapeutic pentru a cerceta acest domeniu în următorii ani.

Contribuții autorilor: ambii autori au contribuit în mod egal la această lucrare. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: AGV este susținut de un doctorat Bloomsbury. Studentship.

Conflicte de interese: Autorii declară că nu există conflicte de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.