Direcționarea mitocondriilor prin metaboliții secundari ai plantelor: o strategie promițătoare în combaterea bolii Parkinson

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Parkinsonboala(PD) este una dintre cele mai răspândite și debilitanteneurodegenerativecondiții și este în prezent în creștere. Mai multe căi dereglate se află în spatele patogenezei PD; cu toate acestea, țintele critice rămân neclare. În consecință, există o nevoie urgentă de a dezvălui căile cheie dereglate în PD. Rapoartele predominante au evidențiat importanța mediatorilor mitocondriali și intercomunicați în tulburările neurologice, modificările genetice și complicațiile asociate PD. Mecanismele fiziopatologice multiple ale PD, precum și eficacitatea scăzută și efectele secundare ale terapiilor neuroprotectoare convenționale, conduc nevoia de a găsi noi agenți alternative. Recent, s-a acordat multă atenție utilizării metaboliților secundari ai plantei (de exemplu, flavonoide/compuși fenolici, alcaloizi și terpenoizi) în modularea manifestărilor asociate PD prin țintirea mitocondriilor. În această linie, metaboliții secundari de plante au arătat un potențial promițător pentru modularea simultană a apoptozei mitocondriale și a speciilor reactive de oxigen. Această revizuire și-a propus să abordeze mitocondriile și căile multiple dereglate în PD de către metaboliții secundari derivați din plante.

Cuvinte cheie:neurodegenerativeboala;Parkinsonboala; metaboliți secundari; fitochimice; mitocondriile; cale de semnalizare

cistanche bienfaits

1. Introducere

Oamenii au fost întotdeauna afectați de diverse complicații neurologice [1,2].Neurodegenerativebolile influențează foarte mult sistemul nervos central și periferic și duc la pierderea atât a funcțiilor fizice, cât și a celor mentale [3,4]. Mai multe mecanisme stau în spatele neurodegenerării, inclusiv inflamația neuronală, stresul oxidativ, apoptoza, autofagia care provoacă moartea celulelor [1,3,5].

Având în vedere implicarea mai multor căi dereglate în patogeneza bolilor neurodegenerative, dezvăluirea căilor de semnalizare critice în astfel de tulburări pare să deschidă drumul pentru dezvoltarea de terapii alternative. În consecință, tulburările asociate mitocondriilor, precum și stresul oxidativ interconectat și speciile reactive de oxigen (ROS) par a fi mediatori comuni implicați în neurodegenerare [1,5]. În această linie, țintirea căilor de semnalizare asociate mitocondriilor ar putea deschide noi drumuri în combatereParkinsonboala(PD), leziuni cerebrale ischemice (IBI), leziuni ale măduvei spinării (SCI), boala Alzheimer (AD), boala Huntington (HD), scleroza multiplă (SM) și boala laterală amiotrofică (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3 ,Mohammad Hosein Farzaei 1,* și Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Centrul de Cercetare în Științe Farmaceutice, Institutul de Sănătate, Universitatea de Științe Medicale Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Student Research Committee, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Departamentul de Farmacognozie, Facultatea de Farmacie, Universitatea Gazi, 06330 Ankara, Turcia;

4 Departamentul de Chimie Organică, Facultatea de Farmacie, Universitatea din Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spania

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

Mitocondriile sunt componente vitale ale celulelor eucariote și sunt responsabile pentru producerea energiei celulare [7,8], în special pentru celulele mai active din organism [9]. Mitocondriile furnizează această energie prin mecanismele de fosforilare oxidativă prin complecși asociați [10]. Pe lângă sarcina de producere a energiei, mitocondriile sunt implicate și în procedurile legate de supraviețuirea/moartea celulelor, precum și menținerea echilibrului ionilor și metalelor celulare [5]. Aceste diverse funcții în mitocondrii sunt îndeplinite de elementele constitutive în condiții normale de echilibru celular [8]. În cazul disfuncționalităților neuronale, echilibrul celular menționat mai sus este pierdut, iar funcția mitocondrială în celulele neuronale este afectată [8,11]. Într-o astfel de situație de afectare neuronală, mitocondriile întâmpină o dereglare în producția de ROS și sensibilitate la stresul oxidativ, ducând la deteriorarea celulelor [12,13]. Modificările funcționale și morfologice ale mitocondriilor și anomaliile enzimelor sale duc la leziuni ale nervilor și boli neurodegenerative ulterioare [8]. În consecință, disfuncția mitocondrială este una dintre cauzele bolilor neurodegenerative [5,8,12].

Cistancheareneuroprotectorefecte

În bolile neurodegenerative, mitocondriile joacă un rol critic în furnizarea de energie și stabilitatea celulelor nervoase pentru a preveni distrugerea neuronilor dopaminergici din PD. În plus, rolul toxinelor mitocondriale este de asemenea incontestabil. De exemplu, 1- metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) a blocat activitatea complexului I în mitocondrii, a crescut producția de ROS și a crescut eliberarea de proteine ​​apoptogene, care provoacă în final moartea celulelor [14,15]. În plus, mitocondriile au o interconexiune strânsă cu mai multe căi dereglate în PD.

Deci, țintirea simultană a mitocondriilor și a mediatorilor apropiați ar putea deschide drumul pentru combaterea PD. Nu există un tratament sigur pentru PD și alte NDD, dar au fost folosite diverse strategii pentru a controla simptomele asociate prin influențarea mecanismelor dereglate [16]. Având în vedere nivelul mai ridicat de efecte secundare și eficacitatea mai scăzută a terapiilor sintetice în combaterea complicațiilor neuronale, produsele naturale au atras atenția către terapii alternative noi [17–19]. În consecință, metaboliții secundari derivați din plante sunt de mare importanță în modularea tulburărilor mitocondriale și a căilor inflamatorii/oxidative interconectate în tulburările neuronale [8,19]. Acești metaboliți secundari atenuează simultan funcția mitocondrială prin mai multe mecanisme, inclusiv inhibarea complexelor mitocondriale și a căilor legate de ROS, suprimarea căilor apoptotice și prevenirea producerii de agregate de -sinucleină pliate greșit [20,21].

Un studiu anterior a revizuit rolul flavonoidelor în direcționarea mitocondriilor către citoprotecție [22]. Implicarea fosfoinozitid 3-kinazelor (PI3K)/protein kinazei B (Akt) și a factorului nuclear eritroid-2-factorului 2 (Nrf2) este de asemenea evidențiată în modularea activității mitocondriale în timpul PD [23,24]. Cu toate acestea, au fost introduse puține terapii alternative potențiale în modularea activităților mitocondriale. Aceasta este prima revizuire privind țintirea căilor mitocondriale de către metaboliții secundari ai plantei și modularea condițiilor patologice în PD.

2. Mitocondriile în PD

PD este una dintre cele mai frecvente boli neurologice cu simptome specifice, inclusiv tremor de repaus, rigiditate și bradikinezie [8,25]. Prin creșterea vârstei medii a oamenilor, este de așteptat să crească numărul pacienților afectați [11,26]. Vârsta medie a pacienților care dezvoltă PD este de peste 50 de ani, dar având în vedere efectul diverșilor factori de mediu și genetici, PD poate apărea la vârste mai tinere cu simptome diferite [26]. Simptomele includ bradikinezie afectată, mișcare involuntară, rigiditate și probleme legate de tulburările mintale [3,26]. Deși numeroase mecanisme moleculare sunt implicate în patogeneza neurodegenerării, distrugerea sinaptică a dopaminei și disfuncția mitocondrială sunt actori majori [8]. Neuropatologia fundamentală a PD este caracterizată prin epuizarea treptată a neuronilor dopaminergici din substanța nigra pars compacta (SNc), precum și existența corpilor Lewy (LB) și a neuriților Lewy (LN) [26]. Aceste proteine ​​provin din -sinucleină, o proteină presinaptică din celulele neuronale, și din distrugerea neuronilor dopaminergici [25], implicați în PD familială și intermitentă. Pentru a-și îndeplini funcția, neuronii trebuie să furnizeze energia furnizată de mitocondrii [8,27]. În plus, mitocondriile joacă, de asemenea, un rol vital în menținerea stabilității celulelor nervoase. Deci, prin perturbarea mecanismelor asociate mitocondriale, celulele nervoase întâmpină leziuni, urmate de apariția bolilor neurodegenerative, în special PD [8,12].

În detaliu, în timpul PD, dereglarea lanțului mitocondrial de transport de electroni (ETC) și a complexelor I, II, III, IV, V duce la modificări ale energiei celulare, crește stresul oxidativ, provoacă mutații în genomul mitocondrial, provoacă deformări ADN și modifică genele implicate în PD [28]. În ceea ce privește rolul complexelor mitocondriale, cinci subseturi enzimatice sunt implicate în producerea de energie a sistemului de fosforilare oxidativă din mitocondrii prin migrarea electronilor. Complexele sunt denumite complex I (ubichinona oxidoreductază sau NADH dehidrogenază), complex II (succinat dehidrogenază), complex III (citocrom c-oxidoreductază sau citocrom bc1), complex IV (citocrom c oxidază) și complex V (ATP sintază) [25] ]. Mitocondriile au trei complexe enzimatice care produc cantități diferite de ROS [12]. Complexul I, sau NADH CoQ reductaza, este unul dintre cei mai importanți producători primari de ROS în mitocondrii. Schimbările în structura acestui complex și mediatorii oxidativi sunt implicați în dezvoltarea PD [29]. Blocanții complexului I mitocondrial ETC provoacă PD la oameni și animale, iar knockout-urile de parkin sau DJ-1, care sunt legate de PD ereditar, demonstrează o activitate mitocondrială afectată [30]. Inhibitorii care interferează cu funcția complexului I, cum ar fi rotenona și MPTP, duc la PD. MPTP a scăzut semnificativ dopamina și metaboliții săi, care includ acidul 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) și acidul homovanilic (HVA) în striat [15]. Crearea MPTP în PD este cauzată de anomalii mitocondriale. Ea implică o secvență de incidente precum depolarizarea membranei mitocondriale interioare (IMM), fosforilarea oxidativă deteriorată, producția crescută de ROS, umflarea matricei mitocondriale, desfășurarea IMM cristae, pierderea Ca2 plus homeostaziei și eliberarea de proteine ​​apoptogene prin membrana exterioară (mitocondrie). OMM), care are ca rezultat moartea celulară [14]. Complexul III, similar complexului I, este sursa ROS în mitocondrii [12,13]. În această linie, toxinele asociate cu PD MPTP, rotenona, piridabenul, tricloretilena și fenpiroximatul interferează cu funcționarea normală a enzimelor/complexelor mitocondriilor pentru a provoca leziuni celulelor neuronale [25]. În timpul procedurii de producere a energiei mitocondriale, sunt produse și ROS, care afectează funcția normală a celulelor neuronale [25].

culturism cistanche

În plus, mutația în genomul celulelor mitocondriale și nervoase este un alt mecanism de perturbare asociat. În consecință, mutațiile 12SrRNA și G11778A în ADN-ul mitocondrial, urmate de modificări ale genelor implicate în PD în celulele neuronale, cum ar fi PINK1 (kinaza 1 indusă de PTEN), PARK2 (parkin), DJ-1 și LRRKS (bogat în leucină). repeta kinazei) conduc la producerea de ROS. Acest proces se datorează dezechilibrului dintre mitocondrii și ROS, precum și pierderii protecției celulare împotriva stresului oxidativ, autofagiei mitocondriilor și creșterii ratei -sinucleinei [8,25].

Printre celelalte mecanisme, anomaliile fisiunii și fuziunii mitocondriale joacă un rol semnificativ în PD. În timp ce disfuncția mitocondrială este binecunoscută în PD, rolurile fisiunii mitocondriale, Drp1 și dezechilibrul de fuziune rămân necunoscute. Interacțiunile mitocondriale neregulate cu o proteină Drp1 (o proteină de fisiune implicată în fragmentarea mitocondrială) sunt responsabile pentru fisiunea mitocondrială și proteinele dereglate asociate implicate în PD [8].

Producția îmbunătățită de Drp1, pe de altă parte, previne disfuncția musculară. În plus, mutațiile PINK1 au fost legate de PD moștenit. Fisiunea mitocondrială a fost stimulată de calea PINK1/parkin, iar mutanții asociați dereglează mitocondrial și stabilitatea țesuturilor prin scăderea fisiunii mitocondriale. Mutațiile proteinelor - sinucleină, Parkin, PINK1 și DJ1 se corelează cu o disfuncție mitocondrială neuronală în PD [8]. În celulele SH-SY5Y, distrugerea echilibrului PINK1 a provocat perturbări în activitatea mitocondrială și autofagie, care au fost toate răsturnate atunci când a fost reintrodusă o plasmidă rezistentă la interferența ARN (ARNi) pentru PINK1. În plus, modificările morfologice mitocondriale sunt cauzate de mutațiile PINK1 și de promotorii fuziunii mitocondriale, mitofusina 2 (Opa1) și fuziunea 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 și PARK7 sunt alți factori legați de genetică care joacă roluri critice în PD. Mutațiile cu sens greșit A30P, E46K și A53T în -synuclein sporesc predispoziția proteinei -synuclein pentru a construi foile, care se combină și formează LB. Mai multe cazuri ale acestei gene mutante au fost găsite în diferite cazuri moștenite de PD [26]. În plus, alți factori care predispun o persoană la PD includ toxinele și deficiența de fier în mese [26].

Nrf2 este un modulator crucial al genelor de detoxifiere care ajută organismul să reziste la stresul oxidativ [15]. În mod surprinzător, noile cercetări sugerează că producția de kinaza 2 asemănătoare polo (PLK2) promovează semnalizarea antioxidantă prin fosforilarea glicogen sintazei kinazei 3 (GSK-3), stimulând transferul nuclear al Nrf2, activând astfel elementele de răspuns antioxidant (ARE) . Acest PLK2 ar putea juca un rol esențial în modularea funcției mitocondriale [15].

Levodopa este unul dintre medicamentele principale utilizate în PD, care funcționează pentru a furniza dopamină ca precursor metabolic [31]. Pe lângă levodopa și alte terapii convenționale, accentul pe produsele naturale și metaboliții secundari a crescut, de asemenea, [19,25,31]. Tratamentele convenționale în PD se bazează pe mecanismul de perturbare, furnizare și stocare a dopaminei în neuroni [31]. În ultimii ani, metaboliții secundari ai plantelor sunt terapii alternative critice în combaterea bolilor neurodegenerative, cu accent pe PD.

3. Metaboliții secundari și mitocondriile vegetale

După cum sa menționat anterior, metaboliții secundari ai plantei au proprietăți diferite în ceea ce privește controlul și tratarea diferitelor boli neurologice [19]. Utilizarea metaboliților secundari ar putea interfera cu mecanismele care modulează disfuncțiile celulelor nervoase [13]. Din punct de vedere mecanic, acești metaboliți au demonstrat diferite efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice interconectate cu evenimentele mitocondriale în controlul și prevenirea bolilor neurodegenerative [26]. Există, de asemenea, o relație semnificativă între consumul acestor metaboliți și îmbunătățirea bolilor neurodegenerative prin țintirea mitocondriilor [21].

Eforturile de a proteja mitocondriile și de a preveni riscul de apoptoză și stres oxidativ sunt afectate de căile fitochimice legate de ROS [18,32] (Figura 1). Metaboliții secundari ai plantei au, de asemenea, efecte antioxidante și modulatoare asupra complexului mitocondrial/enzimelor celulelor nervoase prin stimularea biosintezei mitocondriale prin sirtuina1 (SIRT1), receptorul activat de proliferator de peroxizomi, coactivator gamma 1-alfa (PGC-1) , factorul de transcripție A, căile mitocondriale (TFAM) și Nrf1 blocând fisiunea mitocondrială [33] și menținând stabilitatea membranei acesteia [32].

4. Modularea PD de către fitochimice prin direcționarea mitocondriilor

Metaboliții secundari au arătat efecte promițătoare asupra bolilor neurodegenerative, în special asupra PD, prin țintirea mitocondriilor [19,25,34]. PD este o boală neurodegenerativă complexă caracterizată prin disfuncție mitocondrială, stres oxidativ și neuroinflamație. În această linie, efectele polifenolilor, terpenelor/terpenoizilor și alcaloizilor sunt evidențiate asupra mitocondriilor din PD prin diferite mecanisme.

4.1. Efectele polifenolilor asupra mitocondriilor în PD

Polifenolii sunt metaboliți secundari cheie în modularea mitocondriilor în timpul PD. Acești metaboliți secundari au o structură bazată pe inele fenil, incluzând patru categorii principale de flavonoide, lignani, stilbene și acizi fenolici [6,13,25]. Flavonoidele, la rândul lor, au șapte subunități care includ flavonol, flavone, flavanone, flavanonol, flavanol, antocianin și izoflavone [13,35]. Polifenolii previn producerea de agregare greșită a -sinucleinei, precum și atenuează stresul oxidativ, procesele apoptotice și inflamatorii cauzate de disfuncția mitocondrială [21].

Baicaleina este un element de flavone activ principal al rădăcinii Scutellaria baicalensis și scade disfuncția mitocondrială într-un experiment in vivo și in vitro indus de 6-hidroxidopamină (6-OHDA) [36,37]. Într-un mitocondriu cerebral izolat, tratamentul cu baicaleină a redus generarea de ROS indusă de rotenonă, deficitul de ATP și umflarea mitocondrială. În mod remarcabil, baicaleina a crescut acțiunea respiratorie mitocondrială în mitocondriile izolate. Aceste descoperiri implică faptul că baicaleina este un antioxidant adecvat cu țintire mitocondrială cu proprietăți preventive împotriva neurotoxicității induse de rotenonă [38].

Puerarin, o izoflavonă obținută din Pueraria thomsonii, a arătat efecte terapeutice asupra mitocondriilor prin reducerea toxicității modelului in vitro de PD indus de 1-metil-4-fenilpiridiniu (MPP plus ) [36]. În celulele PC12 și neuronii primari ai creierului mediu de șobolan, puerarina a redus neurotoxicitatea mediată de oxid nitric (NO) în PD prin reglarea enzimei mitocondriale arginază-2 pentru reglarea selectivă a disfuncției mitocondriale [39]. În plus, funcționarea defectuoasă a sistemului ubiquitină-proteazom din neuron a fost pe scară largă stabilită ca exacerbând PD. Puerarin a prevenit, de asemenea, apoptoza în celulele SH-SY5Y induse de MPP plus prin creșterea supraviețuirii celulare, îmbunătățirea modificărilor morfologice și scăderea ratei apoptotice prin modularea sistemului ubiquitin-proteazom [40]. Într-un alt studiu, flavonoidele au indicat potențiale terapeutice asupra complexului I enzimatic mitocondrial (de exemplu, luteolină, fisetin, robinet, miricetină, ramnetină și baicaleină) și III (de exemplu, hispidulină și eupafolină) [13]. În plus, flavonoidele s-au apărat împotriva epuizării dopaminei și a inițierii ROS în PD [25].

Substanțele polifenolilor precum quercetina și resveratrolul din vinul roșu au arătat, de asemenea, potențial terapeutic asupra mitocondriilor prin inhibarea apoptozei [13,20]. Tratamentul cu resveratrol a restaurat, de asemenea, potențialul membranei mitocondriale indus de rotenonă, dinamica mitocondrială alterată și mitocondriile fragmentate alungite în celulele SH-SY5Y [41]. Quercetina a jucat, de asemenea, un rol esențial în promovarea biogenezei mitocondriale [42]. În celulele SH-SY5Y expuse la MPP plus sau la lipopolizaharide (LPS), pretratamentul cu quercetină a redus substanțial daunele mitocondriale. Tirozinhidroxilaza și proteinele de control mitocondrial au fost ambele suprareglate de quercetină [43]. După cum s-a descris anterior, PD este cauzată de funcționarea defectuoasă mitocondrială și mitofagie slabă. În celulele PC12 tratate cu 6-OHDA, administrarea de quercetină a îmbunătățit controlul calității mitocondriale, a scăzut stresul oxidativ și a crescut nivelul markerilor de mitofagie. În plus, la șobolanii cu PD, quercetina a atenuat progresia 6-indusă de OHDA a anomaliilor motorii asemănătoare PD, a scăzut moartea neuronală și a redus disfuncția mitocondrială [44]. Cercetările ulterioare au sugerat că analiza quercetinei a fost presupusă pentru a repara anomaliile ETC mitocondriale și a reglată în sus. Această activitate este fundamentul neuroprotecției prezentate în parkinsonismul cauzat de neurotoxina mitocondrială [45]. Hyperoside, o quercetină 3-o-galactozidă, este o glicozidă de flavonol care a redus semnalizarea apoptotică mitocondrială în celulele PC12 într-un experiment in vitro [46].

Silibinina, flavonolignani extrași din Silybum marianum, a demonstrat roluri modulatoare asupra potențialelor membranei mitocondriale (MMP) într-un experiment in vivo pe un model de PD indus de MPTP la șoareci [47]. Mecanismul neuroprotector al silibininei include o scădere a leziunilor mitocondriale și întărirea sistemului de apărare oxidativă. Protecția nervilor dopaminergici se realizează prin stimularea mitofagiei, care înlătură consecințele dăunătoare ale mitocondriilor deteriorate. Aceste date au implicat că silibinina are potențialul de a fi explorată în continuare ca opțiune de tratament pentru PD [48]. Într-un alt studiu, silibinina a redus semnificativ afectarea motorie și degenerarea neuronală dopaminergică indusă de MPTP. Descoperirile sugerează că silibinina are astfel de beneficii în modelele de PD induse de MPTP, obținute prin creșterea stabilității potențialului membranei mitocondriale [49]. Un alt membru al familiei lignanilor, schisandrina, a scăzut nivelul ROS, a scăzut impactul Ca2 plus și și-a recuperat capacitățile de permeabilitate a membranei mitocondriale [25].

Naringenina, o flavanonă, a arătat un efect de reglare în neuroni și a atenuat funcția mitocondriilor. Acest efect a fost exercitat prin creșterea MMP și reducerea ROS prin afectarea căii Nrf2/ARE într-un experiment in vitro pe neuronii creierului șobolanilor Sprague Dawley [50]. În plus, naringenina a inhibat bioenergetica mitocondriilor și disfuncțiile redox cauzate de metilglioxal în celulele neuroblastomului uman SH-SY5Y prin căile Nrf2/GSH [51]. Sa demonstrat că naringina, o naringenină glicozilată, se apără împotriva PD la modelele animale. În striatul și substanța nigra pars compacta (SNpc) la șobolani, naringina a scăzut toxicitatea dopaminergică indusă de rotenonă. Subcelular, naringina a redus reducerea indusă de rotenonă a funcției, stabilității și bioenergeticii mitocondriale în SNpc la animale, printr-o cale mediată de Nrf2-[52].

Izoliciritigenina este un flflavonoid calconic obținut din Glycyrrhizae uralensis. Pretratamentul cu izoliquiritigenină a inhibat complet producția de ROS, precum și disiparea MMP și prezența citocromului c în citoplasmă [53]. Inductorii căii Nrf2/ARE, cum ar fi izoliquiritigenina din lemn dulce, au arătat potențiala conservare a funcției mitocondriale în modelele de stres oxidativ și boli neurodegenerative și au oferit, de asemenea, o strategie unică pentru prevenirea și tratarea tulburărilor neurodegenerative legate de îmbătrânire, în special PD [23] .

Acizii fenolici, un subset de fenoli, inclusiv acidul elagic și acidul ferulic, au afectat mitocondriile și, prin urmare, le-au protejat de căile legate de ROS [32]. Aldehida protocatecuică este un alt acid fenolic obținut din rădăcina de Salvia miltiorrhiza, care are un efect protector asupra mitocondriilor prin blocarea producției de ROS și menținerea activității complexului I în celulele SH-SY5Y incubate MPP plus evaluate într-un experiment in vitro [15] . În această linie, un alt acid fenolic, acidul cafeic, obținut din ceai, vin, cafea etc., a blocat producția de ROS și a normalizat activitatea mitocondriilor în 6-modelul celular SH-SY5Y indus de OHDA al PD. [54]. În modelul animal MPTP al PD, esterul fenetilic al acidului cafeic a redus neurodegenerarea dopaminergică și pierderea de dopamină. Mai mult, a redus neurotoxicitatea indusă de MPP plus in vitro și a prevenit eficient citocromul c mitocondrial indus de MPP plus și apoptoza. Ca rezultat, acidul cafeic ar putea fi util în întârzierea sau oprirea progresiei PD [55].

Antioxidanții majori conținuti în uleiul de măsline virgin sunt produsele fenolice, iar din punct de vedere cantității, clasa secoiridoidelor este cea mai abundentă în uleiul de măsline [6]. Oleuropeina și ligstrozida sunt două secoiridoide majore care se găsesc în uleiul de măsline și pot fi produse împotriva hidroxitirozolului și tirozolului. Oleuropeina a scăzut rata anionului superoxid în mitocondrii [56]. În celulele dizolvate ale creierului de la șoareci, hidroxitirosolul a prevenit depolarizarea potențialului membranei mitocondriale și a redus funcțiile complexelor mitocondriale I, II și IV. Tirosolul a arătat o funcție defensivă împotriva MPP plus în neuronii dopaminergici [6]. În conformitate cu aceasta, polifenolii de ceai verde și negru au efecte incredibil de puternice de captare a radicalilor antioxidanti asupra fragmentelor de membrană ale mitocondriilor din creier [18]. Polifenolii din ceai ar putea conserva neuronii dopaminergici prin suprimarea dramatică a daunelor legate de DA, inhibarea oxidării DA, conjugarea cu DA chinone, eliminând ROS și modulând căile de semnalizare anti-oxidative Nrf2-Keap1 și PGC{-1 [57 ]. În conformitate cu modularea Nrf2, pinocembrina, un flavonoid din propolis, a oferit siguranță mitocondrială și celulară prin suprimarea ERK1/2 și atenuarea Nrf2 [58].

Curcumina, un polifenol obținut din Curcuma longa, a protejat funcția mitocondrială în PD prin blocarea activității producției de MPP plus și ROS într-un experiment in vivo și in vitro [36,42,59] și prevenind deteriorarea membranei mitocondriale în PD [18,19] ,34]. Vizând mecanismul exact, vanilina, o aldehidă fenolică, producția redusă de ROS indusă de rotenonă și funcționarea defectuoasă mitocondrială în celulele SH-SY5Y [54]. Ca un alt compus fenolic, luteolina, obținută din sămânța coaptă de Perilla frutescens, a jucat, de asemenea, un rol preventiv în producția de ROS și a menținut activitatea mitocondriilor la un nivel normal [46,60]. Un alt compus fenolic, epigalocatechin galat (EGCG), un tip de catechină obținut din ceaiul verde, a inhibat funcționarea defectuoasă mitocondrială prin stimularea căii proteine ​​kinazei activate de AMP (AMPK) [61].

Hesperidina, un glicozid flavonoid observat adesea în fructele citrice, a arătat un efect protector asupra mitocondriilor prin modularea complexului mitocondrial I, IV și V într-un experiment in vivo pe șoareci [62]. Structurile chimice ale flavonoidelor/compușilor fenolici sunt prezentate în Figura 2.

Prin urmare, mai multe studii au afirmat că flavonoidele și compușii fenolici ar putea fi utili în prevenirea/tratamentul PD prin țintirea mitocondriilor și a mediatorilor apoptotici/oxidativi înrudiți, inclusiv MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} Raportul }/Bax, PI3K/Akt, factorul nuclear Kappa-B (NF-κB), PGC-1 și activitatea complecșilor I, II și IV.

4.2. Alcaloizi și mitocondrii în PD

Alcaloizii sunt substanțe fitochimice primare cu atomi de azot, de obicei ca parte a unui sistem ciclic sau în combinație. Această clasă de fitochimice afectează viața socială, statutul economic și aspectele de sănătate ale vieții umane în diferite boli, în special PD [63,64]. Nicotina este un alcaloid care se găsește în mod natural în rădăcinile și frunzele de Nicotiana tabacum. De asemenea, este prezent predominant în cantități mai mici din diferite tipuri din familia Solanaceae, cum ar fi cartofi, roșii, vinete și ardei ardei iute. Nicotina inhibă ETC de la NADH la complexul I, blochează acțiunea NADH-ubichinona reductazei, rezultând o reducere măsurabilă a aportului de oxigen de către mitocondrii. Prin suprimarea complexului I, nicotina a dus la o epuizare mai mică a electronilor și, ca urmare, la o generare mai mică de ROS [65]. Într-un alt studiu, nicotina a interferat cu calea apoptotică mitocondrială și a protejat neuronii împotriva apoptozei cauzate de stresul oxidativ [32]. După cum furnizează Xie și colab., nicotina a fost legată de o șansă mai mică de a dobândi PD. Nicotina a suprimat MPP plus și umflarea mitocondrială de mare amplitudine indusă de calciu și, de asemenea, eliberarea de citocrom c din mitocondriile intacte în celulele SH-SY5Y. Rezultatele lor indică faptul că nicotina a arătat un impact neuroprotector independent de receptor în timpul PD prin atenuarea MPP plus, mitocondrială indusă de calciu și citocromul c [66]. Un alt raport a demonstrat că nicotina a mediat dinamica mitocondrială și a afectat afilierea mitocondrială de la microtubuli, a crescut foarte mult gruparea receptorilor IP3 și a modulat comunicarea mitocondrie-reticulul endoplasmatic, precum și a crescut biogeneza mitocondrială în neuronii hipocampali cultivați [67]. Nicotina a demonstrat, de asemenea, efecte mitocondriale la doze mici in vivo și in vitro, menținând funcția mitocondrială în SNC de șobolan [68]. Conform acestor descoperiri, nicotina a inhibat apoptoza astrocitelor indusă de H2O2-, pe calea mitocondrială, prin stimularea a 7 receptori nicotinici de acetilcolină (7-nAChR), iar astrocitele care au fost legate de răspunsurile imunologice sunt asociate cu PD. În plus, având în vedere capacitatea 7-nAChR-urilor exprimate în astrocite, ar putea fi o potențială abordare terapeutică pentru bolile neurodegenerative [69].

Cofeina (1,3,7-trimetil xantină) este un alcaloid care se găsește în mod natural în plantele de cafea, ceai și cacao [70]. Cofeina poate bloca producția de ROS și poate îmbunătăți activitatea mitocondriilor. De asemenea, crește formarea mitocondrială prin stimularea Nrf2-keap1 și PGC{-1 implicate în biogeneza mitocondrială, precum și prin mecanismele antioxidante și antiinflamatorii interconectate. În plus, cofeina reinstaurează genele de transcripție implicate în diferite activități, cum ar fi moartea celulară, controlul ciclului celular, stresul oxidativ și expresia genelor legate de funcția mitocondrială [70].

Berberina este un alcaloid izochinolin găsit în diferite plante medicinale, în special în cele aparținând genului Berberis [71]. În modelele animale de PD, s-a demonstrat că berberina are proprietăți neuroprotectoare. În acest scop, cercetătorii au investigat localizarea subcelulară și permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​a berberinei într-un model celular de PD și un model de PD zebrafish folosind un derivat de berberină marcat fluorescent [72,73]. În studiul lor, derivatul berberinei și-a arătat acțiunea anti-PD prin trecerea cu ușurință prin BBB. De asemenea, s-a acumulat rapid și precis în mitocondriile celulelor PC12, conform unei analize de localizare subcelulară. În plus, a protejat împotriva morții celulare indusă de 6-OHDA, ameliorează comportamentul asemănător PD indus de MPTP și crește pierderea neuronilor dopaminergici în creierul peștilor zebra afectați de PD [72].

Embelinul este un produs vegetal natural descoperit în fructele Lysimachia punctata (Primulaceae) și Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Descoperirile demonstrează că încep celulele dopaminergice N27 conservate din MPP plus stresul oxidativ indus de apoptoză. Celulele tratate cu embelin au avut niveluri mai mari de pAMPK, SIRT1 și PGC1, indicând o biogeneză mitocondrială îmbunătățită. În plus, embelin a oferit protecție in vivo împotriva scăderilor induse de MPTP ale dopaminei striatale și ale căii de biogeneză mitocondrială [75].

Izorinofilina este un alcaloid oxindol tetraciclic semnificativ identificat din remediul chinezesc pe bază de plante Uncaria rhynchophylla, folosit de generații în Asia de Est pentru a ameliora tulburările neurologice [76]. Cercetarea a constatat că izorincofilina a scăzut substanțial moartea celulelor apoptotice indusă de MPP plus în celulele PC12 și a diminuat masiv răspunsurile la stres ale reticulului endoplasmatic induse de MPP plus, ambele fiind implicate în moartea neuronală dopaminergică în PD [77]. Într-un alt studiu, s-a demonstrat că un alcaloid leonin unic, obținut din Herba Leonuri (un medicament tradițional chinezesc) are un efect protector asupra mitocondriilor în PD și blochează stresul oxidativ [78].

Studiile menționate mai sus au implicat posibila aplicare a alcaloizilor în direcționarea mitocondriilor spre prevenirea și tratarea PD. În consecință, alcaloizii modulează mai mulți mediatori de semnalizare, inclusiv ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChR și SIRT1.

4.3. Terpenele și mitocondriile în PD

Terpenele sunt o clasă de metaboliți secundari ai plantelor care posedă efecte neuroprotectoare prin reglarea căilor asociate mitocondriale. Terpenele/terpenoizii sunt formați din unități de izopren sau structuri modificate. Pe baza numerelor de unități izoprene din structura lor moleculă, terpenele/terpenoidele sunt clasificate în monoterpene, sesquiterpene, diterpene, triterpene și tetraterpene [79].

Carotenoizii sunt abundenți în pigmenții fotosintetici ai plantelor, iar compoziția lor moleculară este tetraterpenele (un 8-polimer izopren). Licopenul, un carotenoid natural, a îmbunătățit capacitatea membranei structurale mitocondriale și raporturile ATP în timp ce inhiba Bax, iar scăderea afiliată a nivelurilor de Bcl-2 a oferit protecție împotriva inflamației și a stresului oxidativ în celulele neuronale [32]. Într-un alt studiu, tratamentul cu licopen a redus depolarizarea mitocondrială și eliberarea de citocrom c în neuroni, sugerând că integritatea membranei mitocondriale a fost păstrată [80]. În plus, licopenul a redus generarea de ROS mitocondrială indusă de MPP plus, precum și modificările morfologice mitocondriale. În studiul lor, licopenul a suprimat MPP plus deschiderea indusă a porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (MPT). Beneficiile preventive ale licopenului față de citotoxicitatea indusă de MPP plus s-ar putea datora implicării sale în creșterea activității mitocondriale. Aceste constatări implică faptul că licopenul ar putea fi o abordare terapeutică utilă pentru PD [81].

Kaur şi colab. a raportat de asemenea că licopenul a inhibat eliberarea citocromului c din mitocondrii. Descoperirile susțin potențialul terapeutic al suplimentelor de licopen în PD indusă de rotenonă, care a arătat efecte benefice în bolile neurodegenerative prin modularea stresului oxidativ [82]. Astaxantina, un carotenoid cu structură ceto în microalgele Haematococcus Pluvialis, a prevenit funcționarea defectuoasă mitocondrială și a modulat producția de ROS într-un experiment in vivo și in vitro [83]. Esterul de astaxantină acilat cu acid docosahexaenoic a inhibat substanțial progresia PD într-un model de șoareci indus de MPTP. A arătat un rol potențial în reglarea morții neuronilor dopaminergici în creier prin calea mediată de mitocondrii, precum și căile JNK și p38MAPK [84].

În celulele SH-SY5Y, un triterpenoid pentaciclic numit acid asiatic se apără împotriva deteriorării celulare și a disfuncționalității mitocondriale cauzate de H2O2 sau rotenonă. Creșterea indusă de rotenonă a canalului anionic dependent de tensiune și a dispersiei potențialului membranei mitocondriale a fost blocată de acidul asiatic. În plus, pentru stabilitatea membranei mitocondriale, acidul asiatic a scăzut producția de Bax și a crescut nivelul Bcl-xL [85]. Într-un model celular indus de rotenonă, acidul asiatic a salvat mitocondriile împotriva daunelor oxidative și a apoptozei. Acidul asiatic a crescut, de asemenea, MMP într-un model de mitocondrii izolate, păstrând integritatea membranei și generarea de ATP. Descoperirile arată că mitocondriile sunt esențiale în PD, iar un acid asiatic este o opțiune promițătoare pentru prevenirea și tratamentul PD [86].

Andrographolida, o lactonă diterpenoidă, a arătat un efect protector asupra mitocondriilor prin blocarea producției de ROS și modularea defecțiunii mitocondriale prin echilibrarea nivelului de ATP atât în ​​modelele in vivo, cât și în cele in vitro. Andrographolide a îmbunătățit, de asemenea, ștergerea mitocondriilor depolarizate printr-o cale dependentă de parkin [87]. La șoarecii expuși la MPTP, tratamentul cu andrografolidă a atenuat tulburările de comportament și a scăzut pierderea neuronilor dopaminergici, precum și moartea celulară indusă de rotenonă in vitro. În timpul PD, andrographolida a prevenit fisiunea mitocondrială excesivă și leziunile neuronale [88].

Acidul carnosic, o diterpenă din rozmarin, a stimulat proteina de fuziune a mitocondriilor, mitofusina 1 și 2 (MFN1 și MFN2) și atrofia optică 1 (OPA1). De asemenea, a blocat proteina de fisiune legată de dinamina proteină 1 (DRP1). În plus, parkin a activat calea IKK/NF-κB și a crescut producția de proteine ​​​​OPA1 de către acidul carnosic [89]. În această linie, acidul carnosic a redus impactul negativ al modelului paraquat al PD asupra activității mitocondriale, reducând în același timp generarea de ROS/specii reactive de azot (RNS). În consecință, acidul carnosic a stimulat Nrf2 în celulele SH-SY5Y prin modularea căii PI3K/Akt, rezultând enzime antioxidante mai mari [90]. MMP a fost perturbat, proteina canalului anionic dependent de voltaj 1 (VDAC1) a fost blocată, iar citocromul c citosolic a fost crescut în celulele SH-SY5Y după tratamentul cu 6-OHDA; cu toate acestea, acidul carnosic a prevenit astfel de efecte. Prin stimularea mitofagiei mediate de PINK1/parkină, acidul carnosic pare să atenueze neurotoxicitatea 6-OHDA [91]. Ca rezultat, acidul carnosic ar putea fi considerat un medicament neuroprotector pentru tratarea PD prin căi asociate mitocondriilor.

S-a demonstrat că acizii boswellici, un grup de triterpene pentaciclice, din genul Boswellia, reduc disfuncționalitatea mitocondrială indusă de rotenonă prin inhibarea traductorului de semnal interleukină (IL)-6/activator al transcripției-3 (STAT3) Căile de semnalizare )/NF-κB [92]. Acidul de chin este o triterpenă găsită în plantele medicinale, inclusiv în Rosa rugosa și Potentilla Chinensis, care a suprimat în mod semnificativ agregarea intracelulară a ROS și raportul Bax/Bcl-2 indus de MPP plus în celulele SH-SY5Y. Acest efect a fost exercitat în principal prin stimularea căii de semnalizare PI3K/Akt/GSK-3. Rezultatele lor arată că acidul chinurilor ar putea fi un posibil candidat pentru mai multe cercetări preclinice privind prevenirea și tratamentul PD [93].

Catalpol, un glucozid iridoid extras din rădăcina Rehmannia glutinosa Libosch, a redus funcționarea defectuoasă mitocondrială prin scăderea producției de ATP și creșterea nivelului MPP plus. De asemenea, a redus aportul de calciu al celulelor neuronale, acumularea de ROS și porii MPT [94,95].

Printre celelalte terpenoide, ginsenozidele-Rg1, un triterpenoid cu rol principal în eficacitatea ginsengului, poate avea un efect preventiv asupra stresului oxidativ împotriva disfuncționalității mitocondriale într-un experiment in vivo [96,97]. Ginseng, rădăcina speciei Panax (Araliaceae), este un medicament tradițional chinezesc pe bază de plante și un medicament natural comun și foarte utilizat în vremurile contemporane. Ginsenozidele sunt principalele componente farmacologic active din ginseng și sunt asociate cu majoritatea acțiunilor ginsengului [98]. S-a demonstrat că ginsenozide-Rg1 (G-Rg1) posedă beneficii terapeutice cu o toxicitate mai mică in vitro și in vivo. De asemenea, ajută la diferite tulburări neurologice, în special boli neurodegenerative progresive, cum ar fi PD [99]. Astfel de efecte ale ginsenozidelor-Rg1 includ îmbunătățirea rolurilor antiinflamatorii, antioxidare și anti-apoptotice. De asemenea, a arătat potențialul de a suprima excitotoxicitatea și Ca2 plus suprainfluxul în neuroni, menține concentrațiile celulare de ATP și protejează integritatea structurală neuronală. Excesul de peroxid de hidrogen și alte ROS produse de concentrațiile de fier foarte reactive pot duce la funcționarea defectuoasă a mitocondriilor și la îmbunătățirea metabolismului dopaminei. Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) a redus numărul de celule colorate cu fier în SN al șoarecilor tratați cu MPTP [96]. S-a descoperit, de asemenea, că ginsenozidul Rb1 (la 10 M) a îmbunătățit considerabil supraviețuirea celulară în comparație cu controalele prin recuperarea MMP și scăderea Ca2 plus suprainfluxul în mitocondrii, ducând la o creștere a energiei produse de mitocondrii în neuronii de șoarece dopaminergici cultivați primari. În plus, s-a descoperit că ginsenozidul Re repară și compensează deficiențele particulare ale complexului IV mitocondrial în liniile celulare dopaminergice nule PINK1-prin creșterea nivelurilor de expresie ale însoțitorilor LRPPRC, Hsp90 și Hsp60 prin restabilirea semnalizării optime de NO. Notoginsenoside R2 (NGR2), o notoginsenozidă izolată din P. notoginseng, a redus moartea mitocondrială în celulele SH-SY5Y prin căile MEK1/2–ERK1/2 și a suprimat 6-stresul oxidativ indus de OHDA. Extractul apos al rădăcinii de P. ginseng a inhibat, de asemenea, moartea celulelor în celulele SH-SY5Y tratate cu MPP plus prin reducerea sintezei excesive de ROS și inhibarea căii apoptotice dependente de mitocondrii, așa cum este indicat de un raport Bax/Bcl-2 redus, citocromul eliberarea c și activitatea caspazei-3 [100]. Structurile chimice ale alcaloizilor/terpenoizilor sunt prezentate în Figura 3.

În total, terpenele/terpenoidele au prezentat efecte anti-PD de bun augur prin țintirea mitocondriilor, suprimând astfel activitatea complexului I–III, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{{{ 6}} și IL-6/STAT3/NF-κB. Tabelul 1 arată efectele modulatoare ale metaboliților secundari ai plantei asupra mitocondriilor și mediatorilor interconectați pentru prevenirea/tratamentul PD.

5. Concluzii

Mitocondriile sunt ținte promițătoare în combaterea mai multor boli neurodegenerative, în special PD. Deoarece complexele/enzimele mitocondriilor și mediatorii oxidativi/apoptotici interconectați joacă roluri critice în PD, furnizarea de terapii multi-țintă împotriva acestei boli ar putea deschide noi drumuri spre găsirea de tratamente promițătoare. Metaboliții secundari ai plantelor sunt agenți multi-țintă în combaterea neurodegenerării, folosind efecte antiinflamatorii, anti-apoptotice și antioxidante. Potențialul substanțelor fitochimice într-o direcționare simultană a mitocondriilor și a mediatorilor interconectați ar putea deschide drumul în tratarea PD. În această linie, activitatea complexelor IV, MIMP. ROZ1/parkin, ROS. NU Bc-2/Raport Bax, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs și SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl și STAT3/NF-kB sunt modulate de fitochimicile care trec prin mitocondrii spre tratamentul/prevenirea PD (Figura 4).

În ciuda eficacității lor, substanțele fitochimice suferă de biodisponibilitate slabă, instabilitate/solubilitate/selectivitate, metabolism rapid și clearance care limitează concentrația lor plasmatică și aplicațiile terapeutice în PD. Deci, investigarea sistemelor de livrare adecvate (de exemplu, nanoparticule, micele, lipozomi și nanoparticule solide-lipidice) pentru fitochimice ar putea contracara limitările aplicațiilor lor în combaterea PD prin creșterea absorbției celulare, biodisponibilității, eficacității și specificității plantelor neuroprotective. metaboliți secundari derivați [79].

Figura 4. Fitochimicele folosesc mai multe mecanisme în tratamentul PD care trece prin mitocondrii. În ciuda eficacității lor, substanțele fitochimice suferă de biodisponibilitate slabă, instabilitate/solubilitate/selectivitate, metabolism rapid și clearance care limitează concentrația lor plasmatică și aplicațiile terapeutice în PD. Deci, investigarea sistemelor de livrare adecvate (de exemplu, nanoparticule, micele, lipozomi și nanoparticule solide-lipidice) pentru fitochimice ar putea contracara limitările aplicațiilor acestora în combaterea PD prin creșterea absorbției celulare, biodisponibilității, eficacității și specificității neuroprotectoarelor derivate din plante. metaboliți secundari [79]. Prezentul studiu evidențiază potențialul compușilor fenolici, alcaloizilor, terpenoizilor și fitochimicelor diverse în combaterea PD care trece prin căile asociate mitocondriilor. Rapoartele viitoare ar trebui să includă studii preclinice suplimentare pentru a dezvălui direcționarea critică a mitocondriilor în PD, urmate de studii clinice bine controlate pentru a evalua substanțele fitochimice ca tratamente eficiente. În plus, dezvăluirea rolului direct al mitocondriilor și a efectelor benefice aferente metaboliților secundari ai plantelor în semnele preclinice și clinice ale PD ar fi de mare importanță. Astfel de rapoarte vor evidenția și mai mult potențialul fitochimicelor în prevenirea, gestionarea și tratamentul PD.