Partea 3: Identificarea neuronilor dopaminergici care pot stabili atât memoria asociativă, cât și acut terminarea expresiei sale comportamentale

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

test, am introdus o perioadă de așteptare. În această perioadă, larvele au fost fie ținute în întuneric, fie expuse la lumină albastră timp de 3 minute pentru activarea 864-DAN (Fig. 7A). Când testul de rechemare a fost efectuat în întuneric, un lucru semnificativmemorieCăutarea bazată pe -a fost observată indiferent de activarea 864-DAN în timpul fazei de așteptare (Fig. 7A, diagramă cu casetă din stânga și din mijloc). Acest lucru sugerează că activarea 864- DAN în timpul perioadei de așteptare nu promovează uitarea.

Activarea indirectă a DAN, prin feedback-ul în două etape încrucișat de la MBON, s-a descoperit recent că promovează extincția la muștele adulte (Felsenberg et al., 2018). Extincția se referă la învățarea care are loc atunci când este prezentat mirosul, dar nicio întărire externă. Pentru a vedea dacă 864-activarea DAN ar promova acest proces, am repetat experimentul, dar de data aceasta am prezentat mirosul antrenat anterior în timpul perioadei de așteptare (fără întărire externă), fie fără sau incluzând activarea 864-DAN. Din nou, am observat robustmemorie-căutare bazată în testul de reamintire în ambele cazuri (Fig. 7B, diagrama casetă din stânga și din mijloc). 864-Activarea DAN a încheiat complet căutarea învățată în ambele experimente (Fig. 7A, B).

Cistanche poate îmbunătăți memoria

Împreună, aceste rezultate sugerează că activarea 864-DAN, care acoperă în mod fiabil doar neuronul DAN-i1, nu promovează uitarea sau dispariția. Mai degrabă, 864-activarea DAN poate conferi atât un semnal de recompensă pentrumemorieformarea în timpul antrenamentului și un semnal acut de terminare a căutării în timpul testului de rechemare.

Având în vedere că neuronii 58E02- și 864-DAN, la fel ca recompensele naturale, pot media atât recompense, cât și semnale de terminare a căutării, am decis să investigăm în continuare relația comportamentală dintre semnalele transportate de acești neuroni și recompensa naturală. .

Relația dintre activarea 58E02- și 864-DAN cu recompensa de zahăr Pentru a testa relația dintre semnalele transmise de 58E02- și 864-DAN și o recompensă naturală de zahăr, am luat avantajul naturii dememoriecomportamentul bazat pe o căutare. În ceea ce privește recompensele naturale, am arătat anterior că amemoriecăutarea bazată pe o recompensă este încheiată de o recompensă numai dacă recompensa căutată se potrivește cu recompensa care este prezentă (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). Astfel, dacă activarea acestor neuroni și recompensa de zahăr ar fi în mod evident să „însemne același lucru” pentru larve, atunci căutarea unuia ar trebui încheiată pe deplin și reciproc de prezența celuilalt. Cu toate acestea, în cazul 58E02-DAN, acest efect este parțial și nu reciproc; iar în cazul 864-DAN, este plin, dar nu este reciproc (Fig. 8):

• MemorieCăutarea bazată pe bază indusă de activarea 58E02-DAN în timpul antrenamentului a fost redusă la aproximativ jumătate în prezența zahărului în timpul testului (Fig. 8A). Folosind o paradigmă de condiționare diferențială cu două mirosuri, același rezultat a fost observat (Fig. 8E). În schimb, zahărul a încetat completmemorieCăutare bazată pe bază de date când activarea 864-DAN mai specifică a fost utilizată pentru antrenament (Fig. 8B; pentru două repetări ale acestui experiment, vezi Fig. 8F, G). Aceste rezultate pot fi explicate printr-o reprezentare a recompensei de zahăr care acoperă parțial 58E02-DAN și acoperă în întregime zilele 864-. Nu se știe dacă aceste DAN sunt necesare pentru efectele observate ale zahărului asupra comportamentului de căutare.

• În al doilea rând, am întrebat dacămemoriecăutarea bazată pe zahăr poate fi terminată, la rândul său, prin activarea 58E02- DAN-uri sau 864-DAN-uri, adică dacă activarea acestor DAN-uri ar fi suficientă pentru a termina căutarea zahărului. Acesta nu a fost cazul în prezentul tip de analiză (Fig. 8C, D). Astfel, în ceea ce privește semnificația sa comportamentală, există aspecte majore ale reprezentării recompensei pentru zahăr care nu sunt acoperite nici de 58E02-DAN-uri și nici de 864-DAN, astfel încât căutarea zahărului continuă în ciuda semnalul de terminare a căutării transmis de aceşti neuroni.

În ceea ce privește relevanța comportamentală în acest tip de analiză, este astfel o ipoteză de lucru plauzibilă că reprezentarea recompensei de zahăr se suprapune parțial cu 58E02-DAN și cuprinde pe deplin 864-DAN (Fig. 8H). ). Pentru a oferi mai multă plauzibilitate acestui scenariu, am investigat dacă activarea 864-DAN ar împărtăși caracteristici comportamentale de bază suplimentare cu o recompensă de zahăr. În primul rând, am întrebat dacă activarea 864-DAN, precum zahărul, poate induce amintiri de valență opusă într-o manieră dependentă de contingență.

864-Activarea DAN induce amintiri cu valență opusă într-o manieră dependentă de contingență

După antrenamentul asociat cu mirosul și zahărul, preferințele de miros în timpul testului sunt crescute față de valoarea inițială, în timp ce după prezentarea mirosului și zahărului într-o manieră neîmperecheată (adică, în timpul încercărilor separate), preferințele de miros sunt scăzute (Fig. 9A) (Saumweber et. al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; pentru revizuire, a se vedea Schleyer et al., 2018). Acest lucru se conformează teoriei învățării aplicate pe scară largă (Rescorla și Wagner, 1972; Sutton și Barto, 1981; Malaka, 1999) și are sens și intuitiv: după antrenamentul pereche miros-zahăr, mirosul prezice unde poate fi găsit zahărul; în timp ce după prezentarea mirosului separat de zahăr, mirosul prezice exact unde zahărul nu poate fi găsit. În ambele cazuri, comportamentul animalelor reflectă amemorie-pe bază de căutare pentru zahăr, dar lormemoriele ghidează în direcții opuse față de miros. Activarea optogenetică a 864- DAN stabilește ambele tipuri dememorie(Fig. 9B),

Figura 8. Relația dintre activarea 58E02- și 864-DAN cu recompensa de zahăr. O larve au fost antrenate cu activarea 58E02-DAN ca în Figura 6.MemorieCăutarea bazată pe bază este exprimată atunci când testul de rechemare este efectuat în absența zahărului, dar este redus în prezența acestuia. Dimensiuni eșantion: 31, 21. B, La fel ca în A, dar cu activare 864-DAN. Căutarea bazată pe memorie este observată atunci când testul de rechemare este efectuat în absența zahărului, dar se încheie în prezența acestuia. Dimensiuni mostre: 24 fiecare. C, Larvele au fost antrenate astfel încât să fie prezentat un miros fie asociat, fie neîmperecheat cu zahăr. AmemorieCăutarea bazată pe zahăr a fost observată indiferent dacă 58E02-DAN a fost sau nu activat de lumină albastră în timpul testului de rechemare. Dimensiuni eșantion: 19, 17. D, La fel ca în C, dar cu activare 864-DAN. A fost observată o căutare bazată pe memorie pentru zahăr, indiferent dacă 864-DAN a fost activat sau nu de lumina albastră în timpul testului de rechemare. Dimensiuni eșantion: 18, 18. E, Experimentul prezentat în A, folosind 58E02-DAN, a fost replicat folosind o versiune diferențială, cu două mirosuri a experimentului cu acetat de n-amil diluat 1:50 și nediluat {{ 16}}octanol. Fiecare încercare de antrenament a durat 5 minute, iar antrenamentul și testarea au fost efectuate pe o placă Petri cu diametrul interior de 9 cm. Larvele au arătat căutări bazate pe memorie în absența recompensei de zahăr. Când zahărul a fost prezentat în timpul testului de rechemare, totuși, o căutare bazată pe memorie a fost redusă. Dimensiuni eșantion: 14, 13. F, Într-o replicare a experimentului prezentat în B, folosind 864-DAN, atât antrenamentul, cât și testul au fost efectuate pe o placă Petri cu diametrul interior de 9 cm. Larvele au arătatmemorie-căutare bazată în absența, dar nu în prezența recompensei de zahăr. Dimensiunile eșantionului: 10, 11. G, Într-o replicare ulterioară a experimentului prezentat în B, s-a observat același rezultat. Dimensiunile eșantionului: 19, 18. H, Rezultatele de la A–G sugerează, ca ipoteză de lucru, că reprezentarea recompensei de zahăr se suprapune parțial cu 58E02-DAN și cuprinde pe deplin 864-DAN. Litere diferite deasupra diagramelor de casete indică semnificația perechilor (testul Mann–Whitney U, p , 0.05, corectat conform Bonferroni-Holm). *Semnificație de la zero (testul semnului unui eșantion, p , 0,05, corectat conform Bonferroni-Holm). Toate testele statistice și rezultatele acestora sunt raportate împreună cu datele sursă în Figura de date extinse 1-1.

sugerând că, în ceea ce privește zahărul, semnalul de recompensă transmis de 864- DAN poate induce amintiri de valență opusă, în funcție de contingența apariției acestuia cu prezentarea mirosului. În mod surprinzător, tendințele comportamentale rezultate,memorieabordarea și aversiunea bazate pe miros, sunt ambele terminate prin activarea 864-DAN în timpul testului (Fig. 9C). Astfel, ca și zahărul, activarea 864-DAN oferă un semnal de recompensă care poate induce amintiri de valență opusă în timpul antrenamentului și un semnal pentru a opri comportamentul de căutare bazat pe oricare dintre tipurile dememorieîn timpul testului. Apoi am întrebat dacă activarea 864-DAN are ca rezultat aceleași modulații „microcomportamentale” ale comportamentului de căutare ca și zahărul.

Figura 9. 864-Activarea DAN induce amintiri cu valență opusă într-o manieră dependentă de contingență. A, După antrenamentul pereche miros-zahăr, larvele s-au apropiat de miros atunci când au fost testate pe agaroză simplă; după antrenament nepereche, au evitat mirosul. Această diferență a fost eliminată în prezența zahărului, ceea ce înseamnă că larvele s-au comportat independent de asociația lor miros-zahăr.memorie. Prin urmare, datele din această condiție pot fi combinate ca o linie de bază față de care efectele asociativememoriepoate fi evaluat (linie punctata). Acest lucru arată că antrenamentul pereche și neîmperecheat cu o recompensă naturală stabilește amintiri de valență opusă, ceea ce duce la creșterea sau scăderea preferinței în comparație cu valoarea de bază, respectiv, în timpul testului de reamintire (pentru revizuire, a se vedea Schleyer și colab., 2018). Dimensiunile eșantionului: 29, 29, 28, 28. Aceste date stau la baza scorurilor PI prezentate în Figura 1A. B, După antrenament asociat cu activarea 864-DAN, de asemenea, preferința de miros este crescută, în timp ce, după antrenament 864-DAN neîmperecheat, aceasta este scăzută, în comparație cu preferința de bază atunci când testul de reamintire este efectuat în prezența zahărului. Acest lucru demonstrează că semnalul de recompensă transmis de 864-DAN poate stabili amintiri de valență opusă, în funcție de contingența cu mirosul. Dimensiuni eșantion: 43, 42, 42, 43. Aceste date sunt reunite din experimentele prezentate în Figura 8B, G. C, La fel ca zahărul, activarea 864-DAN în timpul testului de rechemare termină atât mirosul bazat pe memorie. abordare după antrenament pereche și celmemorie-evitarea mirosurilor pe bază de antrenament neîmperecheat. Dimensiuni mostre: 47 fiecare. Aceste date sunt reunite din datele prezentate în Figura 6B, D. Litere diferite deasupra diagramelor de casete indică semnificația perechilor (testul Mann-Whitney U, p, 0.05, corectat conform Bonferroni-Holm). Toate testele statistice și rezultatele acestora sunt raportate împreună cu datele sursă în Figura de date extinse 1-1.

cistanche pharma special

864-Activarea DAN afectează aceleași aspecte ale comportamentului de căutare ca și comportamentul larvelor de zahăr într-un gradient de miros care poate fi caracterizat prin curse relativ drepte, întrerupte de HC laterale care sunt urmate de schimbări de direcție (Fig. 10A, B). Găsim că căutarea se bazează pe un 864-DANmemorie, la fel ca amintirile pentru zahăr (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), pot fi caracterizate prin modulații ale acestor două aspecte ale comportamentului, și anume, rata HC-urilor și direcția lor (Fig. 10C, D) (Saumweber și colab., 2018):

• După antrenamentul asociat cu activarea mirosului și {{0}}DAN, larvele au produs mai multe HC în timp ce se îndepărtează de miros decât în ​​timp ce se îndreptau spre acesta (Fig. 10C, diagramă cu casetă din stânga care arată HC modularea ratei 0). O astfel de modulare a ratei lor de HC aduce animalele mai aproape de sursa de miros. După antrenament nepereche cu miros și activare 864-DAN, a fost observat opusul (Fig. 10C, al doilea diagramă cu casetă din stânga care arată modularea ratei HC, 0).

• În plus, după antrenament în pereche, animalele și-au îndreptat HC-urile mai mult către sursa de miros decât după antrenament nepereche (Fig. 10D, diagrame cu casete umplute cu negru).

Ne-am întrebat în continuare dacă activarea 864-DAN în timpul testului poate, de asemenea, să pună capăt acestor două efecte comportamentale, așa cum a fost raportat pentru zahăr (Schleyer și colab., 2015b; Paisios și colab., 2017) și, într-adevăr, am constatat că acest lucru este cazul (Fig. 10C,D, casete umplute cu albastru). Astfel, semnalul de recompensă transmis de 864-DAN provoacă aceleași modulații alememoriecăutarea bazată pe zahăr, iar semnalul de terminare a căutării transportat de 864-DAN, la fel ca zahărul, termină ambele modulații comportamentale.

cistanche pharma special

Discuţie

Studiul actual arată că activarea optogenetică a DAN poate avea două efecte: poate conferi un semnal de recompensă în timpul antrenamentului, astfel încât mirosurile asociate să fie învățate și să poată fi ulterior

folosit de animal pentru a-și direcționa căutarea recompensei. Și în timpul testului de rechemare, activarea acelorași DAN-uri poate conferi un semnal pentru a încheia în mod acut acea căutare. Înainte de a discuta care dintre partenerii sinaptici ai DAN ar putea primi aceste semnale, comparăm efectele activării DAN cu cele ale zahărului ca recompensă naturală.

Relația dintre recompensele naturale și activarea optogenetică a DAN

Activarea optogenetică 864-DAN, la fel ca zahărul ca recompensă naturală (Fig. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; pentru revizuire, vezi Schleyer et al., 2018), pot stabili amintiri de valență comportamentală opusă la larve, în funcție de contingența cu mirosul (Fig. 9B). Astfel, 864-activarea DAN ca atare nu semnalează valența. Mai degrabă, în ceea ce privește recompensele naturale, valența activării 864-DAN apare numai la convergența cu procesarea olfactivă. Extrapolând din ceea ce s-a stabilit la D. melanogaster adult, acest lucru ar putea corespunde la nivel fiziologic cu depresia sinapsei KC!MBON a fost observată după antrenamentul pereche miros-DAN și potențarea acesteia după prezentarea lor nepereche (Cohn et al., 2015; vezi, de asemenea, Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). Important, amintirile din antrenamentul 864-DAN atât pereche, cât și nepereche pot fi prevenite de la exprimarea comportamentală prin activarea optogenetică a 864-DAN în timpul testului de reamintire (Fig. 9C), așa cum este cazul zahărului (Fig. 9A). )(Schleyer și colab., 2018). Acest lucru arată că semnalul de terminare a căutării se referă, de asemenea, la amintirile stabilite de864-DAN, indiferent de comportamentul lor de avalanșă.

Amintirile olfactive de la activarea 864-DAN a oricărei valențe seamănă și mai mult cu amintirile de zahăr în modulațiile specifice alememoriecomportamentul de căutare bazat pe - (Fig. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Mai mult, atât activarea 864-DAN, cât și zahărul pot, de asemenea, să pună capăt modulațiilor opuse ale comportamentului care stau la baza comportamentului de căutare învățat după antrenamentul asociat și neîmperecheat (Fig. 10).

Figura 10. 864-Activarea DAN afectează aceleași aspecte ale comportamentului de căutare ca și zahărul. A, Probă de pistă dintr-o înregistrare video a unei larve cu alergări și HC. Un HC este detectat ori de câte ori viteza unghiulară a capului depășește 635 grade/s (pentru detalii, vezi Paisios et al., 2017). B, Când testul de reamintire este efectuat în întuneric, larvele s-au apropiat de obicei de miros după antrenament asociat cu activarea mirosului și 864-DAN și au evitat mirosul după antrenament nepereche (cercuri pline cu negru). Când au fost testate la lumină (adică, în timp ce 864-DAN a fost activat), preferința animalelor după antrenamentul în pereche și nepereche a fost imposibil de distins (cercuri umplute cu albastru). Sunt afișate patru exemple de piese pentru fiecare condiție. Vârfurile de săgeată indică începutul și sfârșitul pistelor. C, După antrenament asociat cu activarea mirosului și 864-DAN, larvele și-au modulat rata de HC astfel încât să producă relativ mai multe HC în timp ce se îndepărteau de sursa mirosului decât în ​​timp ce se îndreptau spre ea. După antrenament nepereche, a fost observată modulația opusă. Când 864-DAN a fost activat în timpul testului de rechemare, larvele s-au comportat independent de antrenamentul anterior. D, După antrenament asociat cu activarea mirosului și 864-DAN, larvele și-au direcționat HC mai mult spre sursa de miros decât după antrenament neîmperecheat. Când 864-DAN a fost activat în timpul testului de rechemare, larvele s-au comportat independent de antrenamentul lor. Pentru această analiză, au fost utilizate date din experimentele afișate în figurile 6B, D. Dimensiunile eșantionului de la stânga la dreapta: 46, 48, 48, 45. Litere diferite deasupra diagramelor de casete indică semnificația perechilor (testul Mann–Whitney U, p, 0,05, corectat conform Bonferroni-Holm). Toate testele statistice și rezultatele acestora sunt raportate împreună cu datele sursă în Figura de date extinse 1-1.

În plus, semnalul de terminare a căutării de la activarea 864-DAN, precum cel conferit de zahăr (Fig. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), afectează numaimemorie-căutare olfactivă, dar nu preferința înnăscută a mirosului (Fig. 6). Acest efect specific al activării 864- DAN numai asupra comportamentului învățat contrastează cu îmbunătățirea mediată de DAN raportată recent a comportamentului înnăscut de exploatare a alimentelor la C. elegans (Oranth și colab., 2018).

În cele din urmă, prezența zahărului înceteazămemorieCăutare bazată pe 864-DAN după antrenament, sugerând că, după un astfel de antrenament, larvele pot căuta o recompensă asemănătoare zahărului (Fig. 8B).

Cu toate acestea, semnalul de terminare a căutării transmis de activarea 864- DAN este suficient pentru a opri căutarea după antrenamentul 864-DAN (Fig. 6, 7), dar nu după antrenamentul cu zahăr (Fig. 8D), în concordanță cu {{ 5}}DAN fiind doar un subset al neuronilor reprezentând recompensa de zahăr (Fig. 8H). În plus, nu se știe dacă într-un experiment activarea 864-DAN este necesară pentru ca zahărul să încheie căutarea. Astfel, rezultatele noastre sugerează că, în ceea ce privește relevanța comportamentală, 864-activarea DAN are o oarecare asemănare cu o recompensă de zahăr, dar cu siguranță nu o egalează.

Cine primește semnalele DAN?

Având în vedere cele două efecte ale activării DAN (adică, pentru a conferi o recompensă și un semnal de terminare a căutării) și având în vedere că DAN-urile au două ținte principale (adică, KC-urile și MBON-urile), se pune întrebarea care sunt efectele primirii unui semnal DAN în KC și, respectiv, MBON.

În ceea ce privește KC, se stabilește că în timpul antrenamentului coincidența activării mirosului și a aportului dopaminergic este detectată de adenilat ciclaza de tip I și transformată în deprimarea presinaptică a sinapsei KC!MBON (pentru larve: pentru revizuire, vezi Widmann et al., 2018; Thum și Gerber, 2019; adulți: Cognigni și colab., 2018; Tumkaya și colab., 2018). Pentru DAN care transportă un semnal de recompensă, acest lucru ar duce la mai puțină motivație către MBON-uri care promovează evitarea și, prin urmare, la atragerea mirosului pe baza impulsului rezidual, intact, de la KC-uri către MBON-uri care promovează abordarea din alte compartimente (adulți: Aso și colab., 2014b; Hige și colab., 2015; Oswald și colab., 2015; Felsenberg și colab., 2018). Prezentarea mirosului neîmperecheat de la activarea DAN poate duce la potențarea sinapsei KC!MBON (Cohn et al., 2015), este un proces care nu este încă înțeles la nivel molecular. Astfel, în timpul antrenamentului, semnalizarea de la DAN poate avea efecte opuse asupra KC în funcție de starea de activitate a KC (vezi și Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). În cazul de față, o astfel de deprimare/potenciare a sinapsei KC!MBON ar putea sprijini abordarea/evitarea mirosului pe care o observăm după prezentarea mirosului asociat/neîmperecheat de la activarea 864-DAN, respectiv (Fig. 9B). În rezumat, semnalul de recompensă generat de activarea optogenetică 864-DAN este foarte probabil furnizat prin sinapsele DAN!KC.

Se știe mult mai puțin despre MBON, aproape exclusiv de la muștele adulte. Cu toate acestea, faptul că sunt necesare pentru exprimarea comportamentului învățat (larve: Saumweber și colab., 2018; adulți: Sejourne și colab., 2011; Places și colab., 2013; Bouzaiane și colab., 2015; Oswald și colab., 2015; ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) îi face candidați plauzibili pentru a primi un semnal de terminare a căutării de la DAN în timpul testului de rechemare. Conducerea DAN adulților are un efect monosinaptic, excitator asupra MBON, care este mediat de dopamină (Takemura și colab., 2017), iar MBON adulți exprimă toate cele patru tipuri de receptori de dopamină D. melanogaster (Perisse și colab., 2016; Crocker și colab. , 2016; Takemura și colab., 2017; Aso și colab., 2019). Dacă vreunul dintre acești receptori mediază un semnal de terminare a căutării rămâne totuși necunoscut. Într-adevăr, presinapsele DAN pot adăposti atât vezicule cu miez dens, cât și vezicule clare, ceea ce sugerează că pot folosi un neurotransmițător suplimentar (adulți: Takemura și colab., 2017; larve: Eichler și colab., 2017), iar unele DAN la adulți pot semnala prin oxid nitric (Aso et al., 2019). În orice caz, o ipoteză de lucru plauzibilă este că, după antrenamentul în pereche, activarea 864-DAN în timpul testului ar crește activitatea MBON redusă înapoi la nivelurile de bază (Takemura și colab., 2017), astfel încât echilibrul între evitare - și MBON-urile care promovează abordarea au fost restaurate și comportamentul învățat a fost încetat. După antrenament nepereche, conform unui astfel de scenariu, activitatea MBON îmbunătățită ar fi scăzută prin activarea DAN. Cu alte cuvinte, foarte similar cu ceea ce s-a discutat mai sus pentru efectul activării DAN asupra KC-urilor, activarea DAN ar putea avea și efecte opuse asupra MBON-urilor, în acest caz în funcție de starea de activitate a MBON. Am dori să adăugăm că o alternativă ar fi utilizarea semnalului DAN pentru a scurtcircuita MBON-urile care promovează evitarea și apropierea, astfel încât ieșirea netă a rețelei MBON să fie neutră. Într-adevăr, MBON-urile adulți exprimă gene de innexină (Aso și colab., 2019) și există un precedent pentru cuplarea electrică dependentă de dopamină în neuronii motori cardiaci la crabi, celulele Mauthner la pești și retina mamiferelor (Cachope și Pereda, 2012; Lane și colab., 2018; Roy și Field, 2019). Pe scurt, deși este o ipoteză de lucru plauzibilă că semnalul de terminare a căutării de la DAN-uri operează prin MBON-uri, dovezile directe încă lipsesc.

Un principiu general?

În terminologia pavloviană, mirosul din paradigma noastră corespunde unui stimul condiționat, zahărul unui stimul necondiționat (SUA) și activarea optogenetică a DAN la capacitatea de întărire a SUA. În plus, comportamentul învățat față de miros în paradigma noastră corespunde răspunsului condiționat, în timp ce comportamentul față de zahăr ar corespunde răspunsului necondiționat. Încetarea căutării învățate în prezența SUA în termeni pavloveni ar corespunde astfel unei „dominanțe” a răspunsului necondiționat asupra răspunsului condiționat.

Deși acest lucru pare să fie în general adaptativ, deoarece US-urile au o valoare intrinsecă, în timp ce stimulii condiționati nu sunt, nu se știe cât de general se aplică o astfel de regulă. Într-adevăr, testarea aplicabilității acestei reguli necesită testarea răspunsului condiționat în prezența SUA, sfidând astfel ceea ce s-ar putea numi Clauza Unu a practicii pavloviane. În cazul de față, acest lucru ne-a permis să dezvăluim că în creierul larvelor D. melanogaster aceiași DAN pot medita, pe de o parte, un semnal de recompensă în timpul antrenamentului pentru a stabili asociații.memorieși, pe de altă parte, un semnal care poate pune capăt expresiei sale comportamentale. Având în vedere rolul DAN în medierea semnalelor de întărire la animale și la oameni, ne întrebăm dacă acest lucru reflectă un principiu al funcției DAN.

cistanche pharma special

Referințe

Apostolopoulou AA, Hersperger F, Mazija L, Widmann A, Wust A, Thum AS (2014) Compoziția substratului de agaroză afectează producția comportamentală a larvelor de Drosophila. Front Behav Neurosci 8:11.

Aso Y, Rubin GM (2016) Neuronii dopaminergici scriu și actualizează amintirile cu reguli specifice tipului de celule. Elife 5:e16135.

Aso Y, Rubin GM (2020) Către localizarea la scară nanometrică a engramelor de memorie în Drosophila. J Neurogenet 34:151– 155.

Aso Y, Hattori D, Yu Y, Johnston RM, Iyer NA, Ngo TT, Dionne H, Abbott LF, Axel R, Tanimoto H, Rubin GM (2014a) Arhitectura neuronală a corpului ciupercii oferă o logică pentru învățarea asociativă. Elife 3: e04577.

Aso Y, Sitaraman D, Ichinose T, Kaun KR, Vogt K, Belliard-Guérin G, Plaçais PY, Robie AA, Yamagata N, Schnaitmann C, Rowell WJ, Johnston RM, Ngo TT, Chen N, Korff W, Nitabach MN, Heberlein U, Preat T, Branson KM, Tanimoto H, et al. (2014b) Neuronii de ieșire ai corpului de ciuperci codifică valența și ghidulmemorieselecția acțiunii bazată pe Drosophila. Elife 3: e04580.

Aso Y, Ray RP, Long X, Bushey D, Cichewicz K, Ngo TT, Sharp B, Christoforou C, Hu A, Lemire AL, Tillberg P, Hirsh J, Litwin-Kumar A, Rubin GM (2019) Oxidul nitric acționează ca un transmițător într-un subset de neuroni dopaminergici pentru a diversifica dinamica memoriei. Elife 8:e49257.

Berck ME, Khandelwal A, Claus L, Hernandez-Nunez L, Si G, Tabone CJ, Li F, Truman JW, Fetter RD, Louis M, Samuel AD, Cardona A (2016) The wiring diagram of a glomerular olfactory system. Elife 5:e14859.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Nicholas EP, Davis RL (2012) Dopamina este necesară pentru învățare și uitare la Drosophila. Neuron 74:530–542.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Chakraborty M, Davis RL (2015) Somnul facilitează memoria prin blocarea uitării mediate de neuronii dopaminei. Celula 161:1656–1667.

Bilz F, Geurten BR, Hancock CE, Widmann A, Fiala A (2020) Vizualizarea unei sinaptice distribuitememoriecod în creierul Drosophila. Neuron 106:963–976.e4.

Bouzaiane E, Trannoy S, Scheunemann L, Placais PY, Preat T (2015) Două circuite independente de ieșire a corpului ciupercii recuperează cele șase componente discrete ale aversivei Drosophilamemorie. Cell Rep 11:1280–1292.

Cachope R, Pereda AE (2012) Două forme independente de potențare dependentă de activitate reglează transmisia electrică la sinapsele mixte de pe celula Mauthner. Brain Res 1487:173– 182.

Claridge-Chang A, Roorda RD, Vrontou E, Sjulson L, Li H, Hirsh J, Miesenböck G (2009) Writing memories with light-dressable reinforcement circuits. Celula 139:405–415.

Cognigni P, Felsenberg J, Waddell S (2018) Face the right thing: neuronal network mechanisms ofmemorieformarea, exprimarea și actualizarea la Drosophila. Curr Opin Neurobiol 49:51–58.

Cohn R, Morantte I, Ruta V (2015) Neuromodularea coordonată și compartimentată modelează procesarea senzorială la Drosophila. Celula 163:1742–1755.

Crocker A, Guan XJ, Murphy CT, Murthy M (2016) Analiza transcriptomului specific tipului celular în corpul ciupercii Drosophila dezvăluie modificări legate de memorie în expresia genelor. Cell Rep 15:1580–1596.

Dawydow A, Gueta R, Ljaschenko D, Ullrich S, Hermann M, Ehmann N, Gao S, Fiala A, Langenhan T, Nagel G, Kittel RJ (2014) Channelrhodopsin-2-XXL, a potent optogenetic tool for low- aplicatii usoare. Proc Natl Acad Sci USA 111:13972– 13977.

Eichler K, Li F, Litwin-Kumar A, Park Y, Andrade I, Schneider-Mizell CM, Saumweber T, Huser A, Eschbach C, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Priebe CE, Abbott LF, Thum AS, Zlatic M, Cardona A (2017) Conectomul complet al unei învățări șimemoriecentru într-un creier de insectă. Natura 548:175– 182.

Eschbach C, Fushiki A, Winding M, Schneider-Mizell CM, Shao M, Arruda R, Eichler K, Valdes-Aleman J, Ohyama T, Thum AS, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Litwin-Kumar A, Cardona A , Zlatic M (2020) Arhitectură recurentă pentru reglarea adaptivă a învățării în creierul insectelor. Nat Neurosci 23:544–555.

Felsenberg J, Jacob PF, Walker T, Barnstedt O, Edmondson-Stait AJ, Pleijzier MW, Otto N, Schlegel P, Sharifi N, Perisse E, Smith CS, Lauritzen JS, Costa M, Jefferis G, Bock DD, Waddell S ( 2018) Integrarea amintirilor opuse paralele stă la bazamemorieextincţie. Celula 175:709–722. e715.

Gerber B, Hendel T (2006) Așteptările rezultatelor conduc comportamentul învățat la larva Drosophila. Proc Biol Sci 273:2965–2968.

Groessl F, Munsch T, Meis S, Griessner J, Kaczanowska J, Pliota P, Kargl D, Badurek S, Kraitsy K, Rassoulpour A, Zuber J, Lessmann V, Haubensak W (2018) Dorsal tegmental dopamine neurons gate associative learning of fear . Nat Neurosci 21:952–962.

Handler A, Graham TG, Cohn R, Morantte I, Siliciano AF, Zeng J, Li Y, Ruta V (2019) Căi distincte ale receptorilor de dopamină stau la baza sensibilității temporale a învățării asociative. Celula 178:60–75.e19.

Hige T, Aso Y, Modi MN, Rubin GM, Turner GC (2015) Plasticitatea heterosinaptică stă la baza învățării olfactive aversive la Drosophila. Neuron 88:985–998.

Holm S (1979) O procedură simplă de test multiplu respinsă secvenţial. Scand JStat6:65–70.

Kaufman RP (2005) Găsirea grupurilor în date: o introducere în analiza clusterelor. New York: Wiley.

Kaun KR, Rothenfluh A (2017) Reguli dopaminergice de angajament pentru memorie la Drosophila. Curr Opin Neurobiol 43:56–62.

Kudow N, Miura D, Schleyer M, Toshima N, Gerber B, Tanimura T (2017) Preferință pentru și învățarea aminoacizilor în larva Drosophila. Biol Open 6:365–369.

Kudow N, Kamikouchi A, Tanimura T (2019) Sensarea și învățarea moliciunii la larvele de Drosophila. J Exp Biol 222:jeb196329.

Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC (2012) Controlul specific al recompensei și aversiunii în zona ventrală tegmentală. Natura 491:212–217.

Lane BJ, Kick DR, Wilson DK, Nair SS, Schulz DJ (2018) Dopamina menține sincronia rețelei prin modularea directă a joncțiunilor gap din ganglionul cardiac al crustaceelor. Elife 7:e39368.

Li HH, Kroll JR, Lennox SM, Ogundeyi O, Jeter J, Depasquale G, Truman JW (2014) A GAL4 driver resource for development and behavioral studies on the larve CNS of drosophila. Cell Rep 8:897–908.

Liu C, Placais PY, Yamagata N, Pfeiffer BD, Aso Y, Friedrich AB, Siwanowicz I, Rubin GM, Preat T, Tanimoto H (2012) Un subset de neuroni dopaminergici semnalează recompensa pentru mirosmemorieîn Drosophila. Natura 488:512–516.

Malaka R (1999) Modele de condiționare clasică. Bull Math Biol 61:33–83. Menegas W, Akiti K, Amo R, Uchida N, Watabe-Uchida M (2018)

Neuronii dopaminergici proiectați spre striatul posterior întăresc evitarea stimulilor amenințători. Nat Neurosci 21:1421– 1430.

Michels B, Saumweber T, Biernacki R, Thum J, Glasgow RD, Schleyer M, Chen YC, Eschbach C, Stocker RF, Toshima N, Tanimura T, Louis M, Arias-Gil G, Marescotti M, Benfenati F, Gerber B ( 2017) Condiționarea pavloviană a larvelor Drosophila: un manual ilustrat, multilingv, practic pentru învățarea asociativă a mirosului-gust la larve. Front Behav Neurosci 11:45.

Oranth A, Schultheis C, Tolstenkov O, Erbguth K, Nagpal J, Hain D, Brauner M, Wabnig S, Steuer Costa W, McWhirter RD, Zels S, Palumbos S, Miller DM III, Beets I, Gottschalk A (2018) Food senzația modulează locomoția prin semnalizarea dopaminei și neuropeptidelor într-o rețea neuronală distribuită. Neuron 100:1414– 1428.e1410.

Owald D, Waddell S (2015) Învățarea olfactivă deformează căile de producție ale corpului ciupercilor pentru a ghida alegerea comportamentală la Drosophila. Curr Opin Neurobiol 35:178– 184.

Owald D, Felsenberg J, Talbot CB, Das G, Perisse E, Huetteroth W, Waddell S (2015) Activitatea neuronilor de producție definiți ai corpului ciupercii stă la baza comportamentului olfactiv învățat la Drosophila. Neuron 86:417–427.

Paisios E, Rjosk A, Pamir E, Schleyer M (2017) „Amprenta” microcomportamentală comună a două clase distincte de aversiune condiționată. Învață Mem 24:191–198.

Pauls D, Selcho M, Gendre N, Stocker RF, Thum AS (2010) Larvele de Drosophila stabilesc amintiri olfactive apetitive prin intermediul neuronilor corpului ciupercilor de origine embrionară. J Neurosci 30:10655– 10666.

Perisse E, Owald D, Barnstedt O, Talbot CB, Huetteroth W, Waddell S (2016) Învățarea aversivă și motivația apetitivă comută inhibarea feed-forward în corpul ciupercii Drosophila. Neuron 90:1086–1099.

Pfeiffer BD, Jentt A, Hammonds AS, Ngo TT, Misra S, Murphy C, Scully A, Carlson JW, Wan KH, Laverty TR, Mungall C, Svirskas S, Kadonaga JT, Doe CQ, Eisen MB, Celniker SE, Rubin GM (2008) Instrumente pentru neuroanatomie și neurogenetică în Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 105:9715–9720.

Pfeiffer BD, Ngo TT, Hibbard KL, Murphy C, Jenett A, Truman JW, Rubin GM (2010) Rafinarea instrumentelor pentru expresia genelor țintite în Drosophila. Genetica 186:735–755.

Placais PY, Trannoy S, Friedrich AB, Tanimoto H, Preat T (2013) Două perechi de neuroni eferenți ai corpului ciupercii sunt necesare pentru recuperarea apetitivă a memoriei pe termen lung la Drosophila. Cell Rep 5:769–780.

Rescorla RA, Wagner AR (1972) A theory of Pavlovian conditioning: Variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. În: Condiţionarea clasică: II. Cercetare și teorie curentă (Black AH, Prokasy WF, eds), pp. 64–99. New York: Appleton-Century-Crofts.

Rohwedder A, Pfitzenmaier JE, Ramsperger N, Apostolopoulou AA, Widmann A, Thum AS (2012) Efecte dependente de valoarea nutrițională și independente de valoarea nutrițională asupra comportamentului larvelor Drosophila melanogaster. Chem Senses 37:711–721.

Rohwedder A, Wenz NL, Stehle B, Huser A, Yamagata N, Zlatic M, Truman JW, Tanimoto H, Saumweber T, Gerber B, Thum AS (2016) Patru neuroni dopaminergici perechi identificați individual semnalează recompensă în larva Drosophila.Curr Biol 26 :661–669.

Roy S, Field GD (2019) Modularea dopaminergică a procesării retinei de la lumina stelelor la lumina soarelui. J Pharmacol Sci 140:86–93.

Saumweber T, Husse J, Gerber B (2011) Atractivitatea înnăscută și capacitatea de învățare asociativă a mirosurilor pot fi disociate în larva Drosophila. Chem Senses 36:223–235.

Saumweber T, Rohwedder A, Schleyer M, Eichler K, Chen YC, Aso Y, Cardona A, Eschbach C, Kobler O, Voigt A, Durairaja A, Mancini N, Zlatic M, Truman JW, Thum AS, Gerber B (2018) Arhitectura funcțională a învățării recompensei în neuronii extrinseci ai corpului ciupercii ai larvelor Drosophila. Nat Commun 9:1104.

Scherer S, Stocker RF, Gerber B (2003) Învățarea olfactivă în larvele de Drosophila testate individual. Învață Mem 10:217–225.

Schipanski A, Yarali A, Niewalda T, Gerber B (2008) Analize comportamentale ale procesării zahărului în alegere, hrănire și învățare în larva Drosophila. Chem Senses 33:563–573.

Schleyer M, Saumweber T, Nahrendorf W, Fischer B, von Alpen D, Pauls D, Thum A, Gerber B (2011) Un model de circuit bazat pe comportament al modului în care așteptările de rezultat organizează comportamentul învățat în larva Drosophila. Învață Mem 18:639–653.

Schleyer M, Diegelmann S, Michels B, Saumweber T, Gerber B (2013) „Luarea deciziilor” în larva Drosophila. În: Învățarea și memoria nevertebratelor (Menzel R, Benjamin P, eds), pp 41–55. Amsterdam: Elsevier.

Schleyer M, Miura D, Tanimura T, Gerber B (2015a) Learning the specific quality of taste reinforcement in larval Drosophila. Elife 4:e04711.

Schleyer M, Reid SF, Pamir E, Saumweber T, Paisios E, Davies A, Gerber B, Louis M (2015b) Impactul memoriei recompensei mirosului asupra chemotaxiei larvelor Drosophila. Învață Mem 22:267–277.

Schleyer M, Fendt M, Schuller S, Gerber B (2018) Învățare asociativă a stimulilor împerecheați și neîmperecheți cu întărire: evaluarea dovezilor de la larve, muște, albine și șobolani. Front Psychol 9:1494.

Schroll C, Riemensperger T, Bucher D, Ehmer J, Voller T, Erbguth K, Gerber B, Hendel T, Nagel G, Buchner E, Fiala A (2006) Activarea indusă de lumină a neuronilor modulatori distincti declanșează învățarea apetitivă sau aversivă la Drosophila larvele. Curr Biol 16:1741– 1747.

Schultz W (2015) Recompensa neuronală și semnale de decizie: de la teorii la date. Physiol Rev 95:853–951.

Schwaerzel M, Monastirioti M, Scholz H, Friggi-Grelin F, Birman S, Heisenberg M (2003) Dopamina și octopamina diferențiază între amintirile olfactive aversive și apetitive la Drosophila. J Neurosci 23:10495– 10502.

Sejourne J, Placais PY, Aso Y, Siwanowicz I, Trannoy S, Thoma V, Tedjakumala SR, Rubin GM, Tchenio P, Ito K, Isabel G, Tanimoto H, Preat T (2011) Neuroni eferenți ai corpului ciupercilor responsabili pentru memoria olfactivă aversivă recuperare în Drosophila. Nat Neurosci 14:903–910.

Selcho M, Pauls D, Han KA, Stocker RF, Thum AS (2009) Rolul dopaminei în condiționarea olfactivă clasică a larvelor Drosophila. PLoS One 4: e5897.

Shuai Y, Hirokawa A, Ai Y, Zhang M, Li W, Zhong Y (2015) Disecția căilor neuronale pentru uitare în memoria aversivă olfactivă a Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 112:E6663–E6672.

Shyu WH, Chiu TH, Chiang MH, Cheng YC, Tsai YL, Fu TF, Wu T, Wu CL (2017) Circuite neuronale pentru recompensă pe termen lung a apeimemorieprelucrare la Drosophila însetată. Nat Commun 8:15230.

Strauch M, Hartenstein V, Andrade IV, Cardona A, Merhof D (2018) Dendrograme adnotate pentru neuronii din creierul muștei larvelor de fructe. În: Eurographics Workshop on Visual Computing for Biology and Medicine (Puig Puig A, Schultz T, Vilanova A, eds). Goslar: Asociația Eurographics

Sutton RS, Barto AG (1981) Către o teorie modernă a rețelelor adaptive: așteptare și predicție. Psychol Rev 88:135–170.

Takemura SY, Aso Y, Hige T, Wong A, Lu Z, Xu CS, Rivlin PK, Hess H, Zhao T, Parag T, Berg S, Huang G, Katz W, Olbris DJ, Plaza S, Umayam L, Aniceto R , Chang LA, Lauchie S, Ogundeyi O, et al. (2017) A

conectomul unui centru de învățare și memorie din creierul adult de Drosophila. Elife 6:e26975.

Thane M, Viswanathan V, Meyer TC, Paisios E, Schleyer M (2019) Modulații ale comportamentului micro prin puterea memoriei asociative la larvele de Drosophila. PLoS One 4:e0224154.

Thum AS, Gerber B (2019) Connectomics and function of amemorierețea: corpul de ciuperci al larvelor Drosophila. Curr Opin Neurobiol 54:146– 154. Tumkaya T, Ott S, Claridge-Chang A (2018) O revizuire sistematică a geneticii memoriei pe termen scurt a Drosophila: meta-analiză dezvăluie robustă

reproductibilitatea. Neurosci Biobehav Rev 95:361–382.

Waddell S (2013) Semnalizarea de întărire în Drosophila: dopamina face totul până la urmă. Curr Opin Neurobiol 23:324–329.

Widmann A, Artinger M, Biesinger L, Boepple K, Peters C, Schlechter J, Selcho M, Thum AS (2016) Disecția genetică a învățării și memoriei olfactive asociative aversive la larvele Drosophila. PLoS Genet 12:e1006378.

Widmann A, Eichler K, Selcho M, Thum AS, Pauls D (2018) Odor-taste learning in Drosophila larvae. J Insect Physiol 106:47–54.

Wu JK, Tai CY, Feng KL, Chen SL, Chen CC, Chiang AS (2017) Memoria pe termen lung necesită sinteza secvențială a proteinelor în trei subseturi de neuroni de ieșire ai corpului de ciuperci în Drosophila.Sci Rep 7:7112.

Yarali A, Nehrkorn J, Tanimoto H, Herz AV (2012) Temporizarea evenimentelor în învățarea asociativă: de la dinamica reacției biochimice la observațiile comportamentale. PLoS One 7:e32885.